组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤的研究进展

核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACI)通过有效上调抑癌基因的表达、阻断肿瘤生长和诱导肿瘤细胞选择性凋亡来治疗肿瘤.近年来,HDACIs成为肿瘤靶向治疗的研究新热点,其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实.     

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤

妇科肿瘤严重威胁着妇女的身心健康，非手术药物治疗亦存在许多问题。近年来，研究表明，组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤存在密切的联系，其作用及机制也是目前研究的热点，并是今后有望在妇科肿瘤治疗方面取得重大突破的方向。因此组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤的关系将作为本文的重点做一讨论。     

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤

妇科肿瘤严重威胁着妇女的身心健康,非手术药物治疗亦存在许多问题.近年来,研究表明,组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤存在密切的联系,其作用及机制也是目前研究的热点,并是今后有望在妇科肿瘤治疗方面取得重大突破的方向.因此组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与妇科肿瘤的关系将作为本文的重点做一讨论.     

组蛋白去乙酰化酶9在肿瘤中的作用

组蛋白去乙酰化酶9（histone deacetylase 9,HDAC9）属于组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）Ⅱa亚型,在体内通过催化组蛋白3（H3）、组蛋白4（H4）和非组蛋白的去乙酰化,改变染色体的结构,调节基因的转录。研究表明HDAC9表达异常与肿瘤关系密切,但不同肿瘤中HDAC9的表达和功能不同,最终造成促癌或抑癌的相反结果,具体机制尚不明确。当前利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylases inhibitors,HDACIs）的表观遗传治疗已成为热点,研制特异性HDACIs并与化疗、放疗以及免疫治疗相结合已成为未来的方向,但靶向针对HDAC9的治疗研究非常有限。本文就HDAC9在肿瘤中的作用进行综述。      

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在卵巢癌中的研究进展

摘 要：研究发现在基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达发生的可遗传变化即表观遗传改变与卵巢癌的发生,发展密切相关。近年来,组蛋白去乙酰化酶抑制剂因主要抑制组蛋白去乙酰化酶功能,影响表观遗传改变,在卵巢癌细胞中具有抑制肿瘤生长、分化、促进癌细胞凋亡等作用备受关注。全文就组蛋白去乙酰化酶抑制剂在卵巢癌中的研究进展作一综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在非霍奇金淋巴瘤中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一种可以调控基因表达、修饰染色体结构的蛋白酶。在维持细胞的正常功能和调控基因表达的过程中,组蛋白乙酰化和去乙酰化水平的平衡起着重要作用。 HDAC过度表达并被转录因子募集,抑制某些基因的表达,导致肿瘤和其他疾病的发生和发展。近年来,随着对肿瘤表观遗传学研究的深入,HDAC 抑制剂在肿瘤发生、发展中的作用越来越引起研究者的重视。 HDAC抑制剂具有广泛的抗肿瘤活性,尤其在恶性血液病的治疗中,临床应用日益广泛。目前已有几种 HDAC抑制剂被用于非霍奇金淋巴瘤的治疗和临床研究,如伏立诺他、贝利司他、西达本胺、CUDC-907等。文章就以上 HDAC 抑制剂针对 NHL 的临床研究进展进行阐述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗T细胞淋巴瘤的作用机制及临床研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACI）可以调节组蛋白氮端的乙酰化状态，从而发挥其在疾病治疗方面的作用，组蛋白的氮端尾部修饰属于表观遗传学的范畴。表观遗传学主要研究在不改变DNA序列的情况下发生的可遗传性的变异，HDACI作为一类非细胞毒性新型抗肿瘤的靶向治疗药物备受关注，临床应用日益广泛。美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准两种HDACI用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）后，HDACI在其他T细胞淋巴瘤亚型中的临床应用越来越受到重视，人们对其作用机制的深入研究为HDACI在T细胞淋巴瘤各亚型中的广泛应用提供了分子生物学的理论基础，本文就HDACI在T细胞淋巴瘤治疗中的作用机制及临床研究进展进行综述。      

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗乳腺癌的临床研究

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACIs）作为第一个成功用于癌症治疗的表观遗传学相关药物,能够有效解除对抑癌基因转录的阻滞,已成为极具潜力的抗癌药物。近年来,HDACIs在乳腺癌治疗领域中的临床研究逐渐开展,已有个别HDACIs在大型临床研究中表现出较强的抗癌活性。本文针对HDACIs在乳腺癌治疗领域开展的临床研究作一综述,有利于临床医师更好的了解HDACIs在乳腺癌治疗中的现状与进展。     

组蛋白乙酰化/去乙酰化与白血病的研究进展

组蛋白乙酰化/去乙酰化与基因调控密切相关.组蛋白乙酰化水平的异常在白血病的发展、增殖和分化中起着很重要的作用.随着对组蛋白乙酰化的深入研究,组蛋白去乙酰化酶抑制剂在白血病中的作用机制越来越受到人们的关注.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对神经胶质瘤的作用研究

正常细胞的分化以及代谢行为的调节依赖组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白去乙酰化酶之间的平衡。一旦这种平衡关系被打破,细胞或组织就容易发生癌变,神经胶质瘤也不例外。神经胶质瘤是一种恶性度高且预后极差的颅内肿瘤,其作用机制尚不明确且呈浸润性生长。因此在治疗手段方面尚无行之有效的方法。组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为一种新型的化疗药物为胶质瘤的治疗提供了新的方向。它通过阻碍细胞周期、诱导细胞分化和凋亡以及抑制肿瘤血管生成来抑制神经胶质瘤的生长和增殖。本文旨在从化学结构特点和对神经胶质瘤作用机制两方面阐述组蛋白去乙酰化酶抑制剂．并对新的一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸及其衍生物的研究作一综述．     

Therapeutic applications of histone deacetylase inhibitors in sarcoma

Sarcomas are a rare group of malignant tumors originating from mesenchymal stem cells. Surgery, radiation and chemotherapy are currently the only standard treatments for sarcoma. However, their response rates to chemotherapy are quite low. Toxic side effects and multi-drug chemoresistance make treatment even more challenging. Therefore, better drugs to treat sarcomas are needed. Histone deacetylase inhibitors (HDAC inhibitors, HDACi, HDIs) are epigenetic modifying agents that can inhibit sarcoma growth in vitro and in vivo through a variety of pathways, including inducing tumor cell apoptosis, causing cell cycle arrest, impairing tumor invasion and preventing metastasis. Importantly, preclinical studies have revealed that HDIs can not only sensitize sarcomas to chemotherapy and radiotherapy, but also increase treatment responses when combined with other chemotherapeutic drugs. Several phase I and II clinical trials have been conducted to assess the efficacy of HDIs either as monotherapy or in combination with standard chemotherapeutic agents or targeted therapeutic drugs for sarcomas. Combination regimen for sarcomas appear to be more promising than monotherapy when using HDIs. This review summarizes our current understanding and therapeutic applications of HDIs in sarcomas.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对骨肉瘤MNNG/HOS细胞凋亡的影响

目的:探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACI)曲古抑霉素A(trichostatin A,TSA)对体外培养的骨肉瘤MNNG/HOS细胞凋亡的影响.方法:用50、100、200、300和500 nmol/L TSA分别作用体外培养的骨肉瘤MNNG/HOS细胞12、24和48 h,在透射电子显微镜下观察细胞形态学变化,应用MTT、FCM和TUNEL法检测TSA对骨肉瘤细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响.结果:TSA具有抑制骨肉瘤MNNG/HOS细胞增殖的作用,并且随着TSA浓度的增加和作用时间的延长而增强(P＜0.01).FCM检测结果显示,与对照组比较,300 nmol/LTSA作用组G1期细胞减少,G2/M期细胞增加,细胞凋亡率增加,差异有统计学意义(P＜0.05).TUNEL法检测结果显示,细胞凋亡指数随着TSA浓度的增加和作用时间的延长而上升,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05).透射电子显微镜下观察发现,TSA作用后,凋亡的骨肉瘤细胞细胞质浓缩,并可见凋亡小体.结论:TSA可抑制体外培养的骨肉瘤MNNG/HOS细胞增殖并诱导其凋亡,可能与G2/M期细胞周期阻滞有关.HDACI可能成为一种新的骨肉瘤治疗策略及抗肿瘤药物.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂放疗增敏机制研究进展

利用放疗增敏剂提高肿瘤细胞对放射线的敏感性,改善放疗疗效,是现代肿瘤放疗学研究的方向之一。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类表观遗传学修饰剂,可通过诱导细胞凋亡、抑制DNA双链断裂修复、阻滞细胞周期、改善乏氧状态和促进氧自由基产生等多种途径发挥放疗增敏作用。进一步研究基于分子机制的放疗增敏疗效预测标志物,将更利于临床个体化治疗。     

Thioredoxin in cancer—Role of histone deacetylase inhibitors

Increased levels of thioredoxin (Trx) occur in a number of human cancers, which may contribute to the resistance of cancers to therapy by scavenging reactive oxygen species (ROS) which are generated by various anti-cancer agents. Many human cancers have low levels of thioredoxin-binding protein (TBP-2). TBP-2 binds to Trx and blocks its reducing activity. Histone deacetylase inhibitors (HDACi) up-regulate TBP-2 in various transformed cells, associated with a decrease in Trx levels. Up-regulation of TBP-2 and decrease of Trx may contribute to the sensitivity of many hematologic and solid tumors to anti-cancer activity of HDACi.     

Histone deacetylase inhibitors enhance phosphorylation of histone H2AX after ionizing radiation

PURPOSE: Histone deacetylase (HDAC) inhibitors are believed to be promising radiosensitizers. To explore their effects on ionizing radiation (IR), we examined whether the HDAC inhibitors m-carboxycinnamic acid bis-hydroxamide (CBHA) and depsipeptide FK228 affect H2AX phosphorylation (gamma-H2AX), a landmark of DNA double-strand breaks after IR exposure. METHODS AND MATERIALS: We evaluated the effects of the HDAC inhibitors on clonogenic assay in human lung carcinoma A549 cells and progression of A549 xenograft tumors. IR-induced DNA damage was evaluated by histone gamma-H2AX. Histone hyperacetylation was induced by overexpression of histone acetyltransferase p300 and evaluated by Western blots. RESULTS: M-carboxycinnamic acid bishydroxyamide pretreatment radiosensitized A549 cells and strongly inhibited A549 xenograft tumor progression. CBHA and FK228, but not 5-fluorouracil, enhanced IR-induced gamma-H2AX in A549 and other cancer cell lines. Overexpression of p300 similarly augmented IR-induced gamma-H2AX. CONCLUSION: The results of this study suggest that HDAC inhibitors enhance IR-induced gamma-H2AX, most likely through histone hyperacetylation, and radiosensitize various cancers.     

Therapeutic potential of histone deacetylase inhibitors in pancreatic cancer

Pancreatic cancer is a devastating disease with a dismal prognosis. Surgical resection is the only curative option but is heavily hampered by delayed diagnosis. Due to few therapeutic treatments available, novel and efficacious therapy is urgently needed. Histone deacetylase inhibitors (HDACIs) are emerging as a prominent class of therapeutic agents for pancreatic cancer and have exhibited significant anticancer potential with negligible toxicity in preclinical studies. Clinical evaluations of HDACIs are currently underway. HDACIs as monotherapy in solid tumors have proven less effective than hematological malignancies, the combination of HDACIs with other anticancer agents have been assessed for advanced pancreatic cancer. In this review, we describe the molecular mechanism underpin the anticancer effect of HDACIs in pancreatic cancer and summarize the recent advances in the rationale for the combination strategies incorporating HDACIs. In addition, we discuss the importance of identifying predictors of response to HDACI-based therapy.     

MKP-1增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂对脑胶质瘤干细胞敏感性及其作用机制

目的 探讨MKP-1对组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACi）作用脑胶质瘤干细胞（glioma stem cells,GSC）敏感性的影响及可能的作用机制。方法 收集武汉市第三医院神经外科2016年1月至2018年12月收治的53例脑胶质瘤患者肿瘤及健康脑组织。RT-PCR检测MKP-1表达,分离并培养脑胶质瘤干细胞,采用MTT实验检测HDACi MS-275作用脑胶质瘤干细胞的IC₅₀。以MKP-1过表达质粒转染干细胞构建差异表达MKP-1的脑胶质瘤干细胞模型,MTT实验分析HDACi MS-275的敏感性,CCK-8实验检测细胞增殖情况,RT-PCR及Western blot实验检测肿瘤干细胞相关因子SOX2、SOX9的表达,Western blot实验检测p38、JNK、ERK1/2的表达。结果 MKP-1在脑胶质瘤组织中的表达较健康脑组织明显降低（P<0.001）。HDACi MS-275作用GSC的IC₅₀为（55.12±7.31） nmol/mL,作用后细胞增殖能力较对照组明显降低（P<0.001）,MKP-1表达明显升高（P<0.001）。HDACi MS-275作用过表达MKP-1脑胶质瘤干细胞的IC50较对照组和空白组明显降低（P<0.001）。MKP-1组GSC增殖能力,SOX2、SOX9 mRNA和蛋白表达量均较对照组和空白组明显降低（P<0.001）。MKP-1组JNK和p38表达较均对照组和空白组降低（P<0.001）,但ERK1/2表达差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 脑胶质瘤干细胞对HDACi的敏感性与MKP-1表达有关,MKP-1可能通过调控SOX2、SOX9、p38、JNK而影响脑胶质瘤干细胞对HDACi的应答。