UGT1A1基因多态性在FOLFIRI方案二线治疗转移性结直肠癌中的临床意义

目的 探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1基因多态性在FOLFIRI方案二线治疗转移性结直肠癌（mCRC）中的安全性和作为疗效预测指标的价值。方法在FOLFIRI方案化疗前分离mCRC患者外周血中单核细胞,采用荧光定量PCR-HRM法测定UGT1A1基因型。根据NCI CTC 3.0和RECIST 10标准分别评价化疗的不良反应和疗效,并分析UGT1A1基因多态性与不良反应和近期有效率（RR）的关系。用Kaplan-Meier法进行生存分析,Log-rank 检验分析UGT1A1基因型对无进展生存期（PFS）的影响。结果38例患者中,UGT1A1*28位点的野生型（TA6／6）有31例（81.6％）,杂合突变型（TA6／7）2例（5.3％）,纯合突变型（TA7／7）5例（13.2％）;UGT1A1*6位点的野生型（G／G）有28例（73.7％）,杂合突变型（G／A）8例（21.1％）,纯合突变型（A／A）2例（5.3％）。在3～4级延迟性腹泻和中性粒细胞减少的发生率方面,UGT1A1*28的野生型（TA6／6）显著低于TA6／7和TA7／7基因型（P＜0.05）,UGT1A1*6的野生型（G／G）也显著低于G／A和A／A基因型（P＜0.05）。RR和PFS在UGT1A1各种基因型之间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 在FOLFIRI方案二线治疗mCRC中,UGT1A1*28位点和UGT1A1*6位点突变可以作为严重的延迟性腹泻和中性粒细胞减少的预测指标,但UGT1A1基因多态性与疗效无关。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康为主方案治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的相关性分析

目的 探讨中国汉族人结直肠癌患者尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1（UGT1A1）基因多态性分布,评价UGT1A1基因多态性与伊立替康（CPT-11）为主方案治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的关系。方法 以CPT-11为主的FOLFIRI方案（CPT-11 180mg／m²）和IFL方案（CPT-11 125mg／m²）治疗晚期结直肠癌,检测患者的UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型,分析UGT1A1基因多态性及其与化疗毒性、疗效和预后的相关性。结果 共纳入192例患者,189例行UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型检测,野生型占37.6％,1个位点变异型占43.9％,2个位点突变异型占18.5％。183例可评价毒副反应,3～4级中性粒细胞减少的发生率为26.6％（51／183）;3～4级迟发性腹泻的发生率为15.1％（29／183）。2个位点变异的患者3～4级迟发性腹泻发生率显著高于野生型患者（26.5％vs.9.0％,P=0.021）。UGT1A1*28野生型、杂合突变型、纯合突变型的2～4级迟发性腹泻的发生率分别为29.6％、37.5％和88.9％,差异具有统计学意义（P=0.02）。UGT1A1*28纯合突变者4级中性粒细胞减少的发生率为33.3％,高于UGT1A1*28野生型的9.6％,但差异无统计学意义（P=0.07）。Logistic多因素分析显示UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型是2～4级迟发性腹泻的影响因素。CPT-11剂量高者的3～4级中性粒细胞减少（OR=5.666,95%CI：2.088～15.377,P=0.001）和2～4级迟发性腹泻（OR=4.481,95%CI：1.568～12.807,P=0.005）发生率也显著升高。158例可评价疗效,获CR 3例、PR 30例、SD 91例、PD 34例,总有效率为20.9％。2个位点变异患者的有效率为33.3％,高于野生型的15.3％,但差异无统计学意义（P=0.063）。治疗时间在6周以下者疾病进展的风险显著增加（OR=6.106,95％CI：1.680～22.197,P=0.006）。Cox多因素分析显示,ECOG评分、治疗时间及治疗方案是影响患者预后的独立因素,而UGT1A1基因多态性与预后无关。结论 UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型2个位点变异的患者应用CPT.11为主方案化疗的不良反应发生率较高,但疗效较好,由不良反应导致的治疗时间缩短可能会影响其获得更好的疗效。     

UGT1A1基因型多态性对伊立替康治疗晚期结直肠癌患者疗效和不良反应的影响

目的探讨尿苷二磷酸葡萄醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因多态性对伊立替康治疗晚期结直肠癌患者疗效及不良反应的影响。方法选取2015年2月至2016年12月间新疆维吾尔自治区人民医院收治的62例晚期结直肠癌患者,所有患者均采用伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶(FOLFIRI方案)进行治疗。采用聚合酶链反应(PCR)技术扩增UGT1A1*28、UGT1A1*6基因片段,分析基因型与不良反应及化疗疗效的关系。结果不同年龄、性别、转移数目、癌症类型和分化程度患者不良反应的比较,差异无统计学意义(P>0.05)。UGT1A1*28基因非野生型患者3~4度腹泻比例为38.1%,明显高于野生型患者,差异有统计学意义(P<0.05)。UGT1A1*6基因非野生型患者3~4度中性粒细胞减少比例为77.8%,明显高于野生型患者,差异有统计学意义(P<0.05);双野生型(DW)、单个位点变异型(SV)和双个位点变异型(DV)不良反应的比较,差异无统计学意义(P>0.05);62例患者客观缓解率为40.3%,UGT1A1基因多态性与化疗疗效无明显相关性,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 UGT1A1基因型多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌患者不良反应有一定关系,而与化疗疗效无关。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的研究现状

药物遗传基因组学是结直肠癌个体化治疗领域的研究热点。伊立替康在体内转化为活性成分SN38后主要经UGT1A1解毒成SN38G排出体外。UGT1A1发生＊28或＊6突变后功能下降,需减少伊立替康剂量以避免毒副反应。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关系

背景与目的：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(uridine diphosphoglucu-ronosyltransferase 1A1,UGTlA1)是伊立替康代谢关键酶,其活性受基因多态性影响显著。本研究探讨结直肠癌患者中,UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与伊立替康治疗相关不良反应之间的关系。方法：入组2013年4月—2013年12月于复旦大学附属中山医院肿瘤内科接受治疗的消化道恶性肿瘤患者160例。抽提外周血中基因组DNA,分别采用STR方法和Sanger测序法,检测UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型,分析UGT1A1基因多态性分布情况。对其中82例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者进行随访,记录不良反应发生情况和严重程度,比较不同基因型患者之间的差异。结果：160例消化道肿瘤患者中,UTG1A1*28(启动子TATA盒区域TA重复次数)野生型TA6/6124例(77.5%);杂合子TA6/7 33例(20.5%);纯合子TA7/7 3例(2.0%)。UGT1A1*6位点(211G>A)野生型GG 105例(65.6%),杂合子GA 48例(30.0%);纯合子AA 7例(4.4%)。82例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者中,*28基因型(TA6/7和TA7/7)显著增加发生3级以上中性粒细胞减少的风险(58.3% vs 0.0%,P<0.001),并增加整体不良反应发生率(76.0% vs 45.6%,P<0.001);*6基因型(GA和AA)、年龄、性别、化疗方案和伊立替康相关不良反应发生无显著相关性。结论：接受伊立替康化疗的结直肠癌患者,UGT1A1*28位点多态性显著增加中性粒细胞减少发生的风险,可预测伊立替康引起的骨髓抑制性不良反应,辅助临床选择合适的化疗方案。     

UGT1A1*28基因多态性与晚期结直肠癌伊立替康化疗疗效及不良反应的关系

目的:尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(uridine-diphosphoglucuronosyl transferase 1A1, UGT1A1)作为伊立替康重要的药物代谢酶,其基因多态性可显著影响该酶的活性.本研究旨在观察UGT1A1*28基因多态性与晚期结直肠癌伊立替康化疗疗效和不良反应之间的关系.方法:回顾性研究64例接受伊立替康/氟尿嘧啶一线化疗的晚期结直肠癌患者.从患者外周血白细胞中提取DNA,应用直接测序法检测UGT1A1*28 TATA盒基因序列,并分析基因多态性与化疗不良反应和近期疗效的关系.结果: 51例(79.7%)患者的UGT1A1*28基因启动子区TA序列重复6次,为纯合野生型(TA)6/(TA)6;10例(15.6%)患者的基因型为TA序列重复6次和7次的杂合型(TA)6/(TA)7;3例(4.7%)患者的TA序列重复7次,为纯合突变型(TA)7/(TA)7.UGT1A1*28非野生型的基因多态性可增加患者发生Ⅲ度以上腹泻的风险(38.5% vs 9.8%,P=0.035);UGT1A1*28非野生型基因患者接受伊利替康化疗时,需要下调剂量的比率明显高于野生型基因者(46.2% vs 15.7%,P=0.046).64例患者中28例(43.8%)化疗有效,其中UGT1A1*28野生型基因者22例,非野生型基因者6例,2组的反应率差异无统计学意义(46.2% vs 43.1%,P=0.845).结论:在应用伊立替康化疗的患者中,UGT1A1*28基因启动子区TATA盒基因多态性(TA)6/(TA)7或(TA)7/(TA)7基因型可增加晚期结直肠癌患者接受伊立替康化疗后,发生Ⅲ度以上腹泻的风险,但不影响化疗的近期疗效.     

UGT1A1*28基因多态性与伊立替康相关毒性及化疗疗效的关系

伊立替康严重的骨髓抑制和迟发性腹泻限制其广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗中。伊立替康代谢受到多种基因调控的影响,其中尿苷二磷酸葡苷酸转移酶1A1（uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1,UGT1A1）更是起到了关键性作用。本文从伊立替康所致毒性反应的机制、UGT1A1*28基因多态性与之关系及化疗疗效3个方面进行综述,为肿瘤个体化治疗提供新视角。     

伊立替康联合国产替吉奥胶囊治疗转移性结直肠癌的临床研究

目的:观察伊立替康联合国产替吉奥胶囊作为一线方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效和安全性。方法:24例既往未化疗的转移性结直肠癌患者,应用伊立替康联合国产替吉奥胶囊化疗,伊立替康(180mg/m2)第1天,国产替吉奥胶囊口服剂量(60mg/m2,2次/日),连续14天,21天为1周期,连用2周期以上评价疗效。结果:24例疗效均可评价,其中CR 0例,PR 15例,SD 3例,PD 6例,RR 62.5%,DCR 75.0%,15例缓解的病例,中位缓解时间为1.8个月,中位疾病进展时间为5.6个月,中位无进展生存期为13个月。不良反应主要为Ⅰ-Ⅱ级,表现为白细胞减少、血小板减少、疲乏、恶心、呕吐等。结论:伊立替康联合国产替吉奥胶囊治疗转移性结直肠癌疗效确切、耐受性好、易于实施,值得临床进一步推行。     

伊立替康联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙二线治疗转移性结直肠癌

背景与目的：晚期和（或）转移性结直肠癌是癌症死亡的第二位主要原因。以前治疗晚期大肠癌的标准方案是氟尿嘧啶（5-FU）联合亚叶酸钙（LV），其有效率可达23％左右。20世纪90年代，几个三期临床研究证实了拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康（开普拓，CPT-11）联合FU-LV（FOLFIRI）方案治疗结直肠癌疗效显著。本研究的目的是观察伊立替康联合5-FU和LV组成的二线化疗方案，治疗一线化疗失败后的中国人群中转移性结直肠癌的远期生存情况、临床疗效及安全性。方法：入组患者为转移性结直肠癌经5-FU，LV以及奥沙利铂等药物一线化疗失败后的患者24例，行CPT-11联合5-FU／LV的持续静脉滴注的两周治疗方案，患者至少接受6个疗程以上。按照WHO实体瘤近期客观疗效评定标准进行评价。结果：全组24例均可评价疗效及毒副反应。完全缓解（CR）为0（0／24），部分缓解（PR）5例（5／24），有效率达20％；稳定（SD）17例（17／24），进展（PD）2例（2／24）。中位疾病进展时间6．6个月（6—24个月），中位生存期10．7个月。不良反应主要是恶心呕吐，厌食，白细胞减少，脱发，延迟性腹泻，多为Ⅰ／Ⅱ度。Ⅲ／Ⅳ度不良反应10例，其中腹泻合并白细胞伴发热5例。结论：伊立替康联合5-FU和LV为治疗晚期转移性结直肠癌有效的二线方案，不良反应能控制，可供临床安全使用。     

中国人尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A基因多态性与伊立替康毒性的相关性

目的评价伊立替康(CVT-11)联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)和亚叶酸钙(LV)治疗晚期大肠癌的毒性与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A(UGT1A)基因多态性的相关性。方法收集70例晚期大肠癌患者及健康志愿者的外周血,提取基因组DNA,PCR法扩增目的基因片段,直接测序法分析UGT1A基因多态性,并与毒性进行相关性分析。结果70例晚期大肠癌患者的3～4度中性粒细胞减少发生率为20.O%(14/70);2～4度迟发性腹泻发生率为22.9%(16/70),其中3-4度迟发性腹泻率仅为5.7%(4/70)。UGT1A1*28的野生基因型TA6/6患者的2-4度迟发性腹泻发生率为15.7%,低于TA6/7和TA7/7基因型的患者(P=0.027)。健康人群和大肠癌患者UGT1A基因家族中各个基因多态性的分布无差别。结论UGT1A1*28的野生基因型TA6/6在中国人中分布频率较高,这也是CPT-11为主方案治疗晚期大肠癌发生严重迟发性腹泻较少的原因。     

The combination of capecitabine and irinotecan in treating 5-Fluorouracil- and Oxaliplatin-pretreated metastatic colorectal cancer

Purpose Since the combination of capecitabine and irinotecan has successfully been used as a first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCRC), we expected promising results when given as a second-line treatment to metastatic colorectal patients who had been pretreated with 5-Fluorouracil and Oxaliplatin. Methods Thirty-three MCRC patients participated in this study and received an oral dose of 1,000 mg/m² capecitabine twice daily on days 1–14 and a dose of 100 mg/m² irinotecan infused over 90 min on days 1 and 8, every 3 weeks. Results The overall response rate in intent-to-treat was 33.3% (95% CI, 21.5–58.3%), including one complete response (3.0%) and ten partial responses (30.3%); 12 patients (36.4%) had disease stabilization and only 9 (27.3%) progressed. The median time to progression was 6.7 months (95% CI, 4.8–8.6 months). After a median follow-up time of 12 months, nine patients (27.3%) were still alive with metastatic disease. The median response duration for all patients was 6.7 months (95% CI, 3.9–9.5 months) and the median overall survival was 13.4 months (95% CI, 11.0–15.8 months) with a 1-year survival rate of 55.4%. Myelosuppression was commonly observed; NCI-CTC (v 2.0) grade 3/4 neutropenia, however, occurred in eight (24%) patients and grade 3 anemia was seen in one patient (3%). The most common (grade 3/4) non-hematological toxicity was diarrhea (15%) and the other severe grade 3/4 toxicities included nausea/vomiting in one patient (3%), stomatitis in one patient (3%), hand-foot syndrome in one patient (3%). Conclusions The combination of capecitabine and irinotecan is an effective and well-tolerated regimen for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. However, further phase III trials are required to clarify its use in the treatment of metastastic colorectal cancer patients who have been pretreated with 5-fluorouracil and oxaliplatin.     

UGT1A and TYMS genetic variants predict toxicity and response of colorectal cancer patients treated with first-line irinotecan and fluorouracil combination therapy

Background:

The impact of thymidylate synthase (TYMS) and UDP-glucoronosyltransferase 1A (UGT1A) germline polymorphisms on the outcome of colorectal cancer (CRC) patients treated with irinotecan plus 5-fluorouracil (irinotecan/5FU) is still controversial. Our objective was to define a genetic-based algorithm to select patients to be treated with irinotecan/5FU.

Methods:

Genotyping of TYMS (5′TRP and 3′UTR), UGT1A1^*28, UGT1A9^*22 and UGT1A7^*3 was performed in 149 metastatic CRC patients treated with irinotecan/5FU as first-line chemotherapy enrolled in a randomised phase 3 study. Their association with response, toxicity and survival was investigated by univariate and multivariate statistical analysis.

Results:

TYMS 3TRP/3TRP genotype was the only independent predictor of tumour response (OR=5.87, 95% confidence interval (CI)=1.68–20.45; P=0.005). UGT1A1^*28/^*28 was predictive for haematologic toxicity (OR=6.27, 95% CI=1.09–36.12; P=0.04), specifically for neutropenia alone (OR=6.40, 95% CI=1.11–37.03; P=0.038) or together with diarrhoea (OR=18.87, 95% CI=2.14–166.67; P=0.008). UGT1A9^*1/^*1 was associated with non-haematologic toxicity (OR=2.70, 95% CI=1.07–6.82; P=0.035). Haplotype VII (all non-favourable alleles) was associated with non-haematologic toxicity (OR=2.11, 95% CI=1.12–3.98; P=0.02).

Conclusion:

TYMS and UGT1A polymorphisms influence on tumour response and toxicities derived from irinotecan/5FU treatment in CRC patients. A genetic-based algorithm to optimise treatment individualisation is proposed.     

川东北地区人群结直肠癌患者UGT1A1*28基因多态性与伊立替康所致毒副反应的相关性

目的:观察结直肠癌患者UGT1A1*28基因多态性的分布频率,了解UGT1A1*28基因多态性与结直肠癌患者应用伊立替康联合5-氟尿嘧啶化疗毒副反应的相关性。方法:从384例接受伊立替康联合氟尿嘧啶一线化疗的晚期结直肠癌病例中采外周血提取DNA。采用PCR 法扩增目的基因片段,直接测序法分析UGT1A1*28基因多态性。临床观察并评价患者化疗毒副反应分级,统计分析UGT1A1*28基因表型与化疗毒副反应相关性。结果:全部 384例患者 UGT1A1*28基因多态性分布情况:TA6/6野生基因型287例(74.7％),TA6/7杂合基因型73例（19.0％）,TA7/7纯合基因型24例（6.3％）。化疗毒副反应和UGT1A1*28基因多态性进行临床单因素分析显示UGT1A1*28基因纯合型TA7/7、杂合型TA6/7与3-4度白细胞减少、中性粒细胞减少、腹泻、胆红素升高具有明显相关性（P<0.01）,UGT1A1*28基因纯合型TA7/7及杂合型TA6/7患者发生中性粒细胞减少的风险较UGT1A1*28基因野生型TA6/6患者高5.625倍（OR=5.625）。UGT1A1*28基因纯合型TA7/7和UGT1A1*28基因杂合型TA6/7患者发生腹泻的风险较UGT1A1*28基因野生型TA6/6患者高6.778倍（OR=6.778）。结论:UGT1A1*28基因纯合型TA7/7及杂合型TA6/7患者应用伊立替康化疗后发生重度中性粒细胞减少、重度腹泻的风险高于UGT1A1*28基因野生型TA6/6,为临床伊立替康用药选择、剂量调整、毒副反应的提前干预提供理论依据。     

ＵＧＴ１Ａ１基因多态性与伊立替康临床疗效及安全性的关系

探索特殊化疗药物的疗效预测标志物以及毒性相关标志物有利于指导临床选择高效、低毒的化疗药物及其组合,以达到个体化治疗的目标是目前研究的热点。本文拟就ＵＧＴ１Ａ１基因多态性与伊立替康临床疗效及安全的相关性作一综述。     

UGT1A1*6 polymorphism is most predictive of severe neutropenia induced by irinotecan in Japanese cancer patients

Background  Gene polymorphisms of the UDP-glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1 (UGT1A1) contribute to individual variations in adverse events among patients administered irinotecan, and the distribution of the polymorphisms shows large interethnic differences. Variation in the solute carrier organic anion-transporter family, member 1B1 (SLCO1B1) gene also has a significant effect on the disposition of irinotecan in Asian cancer patients. In the present study, we evaluated the association of genetic polymorphisms of UGT1A1 and SLCO1B1 with irinotecanrelated neutropenia in Japanese cancer patients. Methods  One hundred and thirty-five consecutive patients treated with irinotecan were enrolled. Genotypes of UGT1A1 (*60, *28, *6, and *27) and SLCO1B1 (*1b, *5, and haplotype *15) were determined by direct sequencing. Severe neutropenia refers to events observed during the first cycle of irinotecan treatment. Results  Severe neutropenia was observed in 29 patients (22%). Six patients were homozygous and 48 heterozygous for UGT1A1*6. Only 1 patient was homozygous for UGT1A1*28. Homozygosity for UGT1A1*6 was associated with a high risk of severe neutropenia (odds ratio [OR], 7.78; 95% confidence interval [CI], 1.36 to 44.51). No significant association was found between severe neutropenia and other UGT1A1 polymorphisms or SLCO1B1 polymorphisms. Conclusion  These findings suggest that the UGT1A1*6 polymorphism is a potential predictor of severe neutropenia caused by irinotecan in Japanese cancer patients.     

TOPO-1在转移性结直肠癌组织中的表达及与伊立替康化疗的相关性研究

目的　探讨拓扑异构酶1（topoisomerase1,TOPO-1）在转移性结直肠癌组织中的表达,并分析其与伊立替康（CPT-11）化疗疗效的相关性。方法 经病理活检证实为转移性结直肠癌初诊者98例,均接受FOLFIRI方案一线化疗,化疗前检测肿瘤组织TOPO-1的表达水平,分析TOPO-1表达水平与近期疗效的关系,并观察远期疗效。结果 TOPO-1 表达水平与转移性结直肠癌的临床特征无明显相关性（P＞0.05）。高表达组患者RR为52.2%（24/46）,低表达组RR为28.8%（15/52）,差异有统计学意义（P<0.05）。TOPO-1高表达组中位PFS为9.5个月（8~12个月）,低表达组为8.0个月（7~9个月）,差异有统计学意义（P=0.002）。结论 TOPO-1高表达转移性结直肠癌患者可从伊立替康化疗中获得更高的近期疗效和更长的无疾病进展生存时间,可能对伊立替康化疗更敏感。