不同类型程序性细胞死亡途径在肾癌中的研究进展

程序性细胞死亡（PCD）是机体内由遗传基因决定的细胞主动、有序的死亡方式，它在机体进化、维持机体稳态以及多个组织器官的发育中发挥重要作用，而这一过程的调控异常还与包括癌症在内的多种人类疾病密切相关。目前发现的PCD途径有细胞凋亡、自噬、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡，这些途径可在细胞受到各种内外部环境因素的刺激时被激活。研究表明，这些途径可以在多种信号分子的调控下诱导肾癌细胞死亡或维持细胞存活，从而影响肿瘤的进展或治疗效果。本文结合近年来的研究进展，针对以上多种PCD途径在肾癌发生发展中的作用进行综述，以期为深入研究肾癌的发病机制以及研发抗肿瘤靶向药物提供新方向。     

NLRP3炎性小体诱导的焦亡及其在肿瘤中的作用

摘 要：程序性细胞死亡（PCD）是指细胞通过基因编码方式发生了自发性细胞死亡,包括凋亡、焦亡、自噬、坏死性凋亡（又称程序性坏死） 4种方式,其中焦亡是近期发现的一种全新的程序性细胞死亡模式。与凋亡不同,焦亡通过诱导细胞膜上膜孔的形成,引起细胞外炎症反应。目前已经发现了4种焦亡诱导途径。诱导焦亡发生需要多个细胞因子的介导,而炎性小体是大多数焦亡激活途径所必需的。炎性小体是一种多聚体蛋白质复合物,其中NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体是目前研究较为深入的一种炎性小体,它在不同类型的肿瘤中介导焦亡的发生。NLRP3炎性小体诱导的焦亡对不同肿瘤的影响具有特异性。在某些肿瘤,如胃癌、结直肠癌和肺癌中,焦亡诱导的细胞炎性反应促进了肿瘤的发展;而在另一些肿瘤中,如肝细胞癌和部分直肠癌中,焦亡诱导的细胞炎性反应则抑制了肿瘤的发展。由于在肿瘤中表现出了“双刃剑”的作用,NLRP3炎性小体诱导的焦亡受到了广泛关注。全文就焦亡的机制和途径,以及NLRP3炎性小体介导的焦亡在肿瘤中的作用作一综述。     

桧木醇诱导人肾透明细胞癌786-O细胞凋亡及其机制研究*

目的:探讨桧木醇（hinokitiol ）对人肾透明细胞癌786-O细胞株的增殖抑制作用及诱导凋亡效应,初步阐明其机制。方法:采用CCK-8 法检测桧木醇对肾癌786-O细胞增殖的抑制作用;流式细胞术检测细胞凋亡情况;转染EGFP-LC3 后镜下观察细胞自噬状态;采用Western blot对细胞Caspase- 3 剪切体、LC3 和P62蛋白表达量进行检测。结果:桧木醇可以显著抑制肾癌786-O细胞增殖,通过激活Caspase途径诱导细胞凋亡。桧木醇诱导肾癌786-O细胞发生自噬,LC3 蛋白表达显著上调,而P62蛋白表达下调。结论:桧木醇可显著抑制肾癌786-O细胞的增殖并通过过度激活细胞自噬促进肾癌细胞凋亡。      

p53 基因相关的细胞非经典死亡

[摘要] 程序性细胞死亡是多细胞生物死亡的重要生物学过程,其调控方式复杂,对维持细胞内环境稳定十分重要。在过去的几年中,除了凋亡之外,对程序性细胞死亡的非凋亡形式的研究也取得了进展。p53 作为经典的肿瘤抑制因子,除了控制细胞增殖和凋亡外,也参与非典型细胞死亡调控。p53 通过对其下游靶点的转录调控以及与关键蛋白的直接作用,直接或间接调节细胞的非典型死亡。本文对p53 在凋亡、铁中毒、细胞程序性坏死、自噬性细胞死亡、有丝分裂灾难、副凋亡等几种非典型细胞死亡模式中的作用作一综述,为肿瘤抑制机制的阐明及癌症药物研制提供相应参考。     

细胞焦亡在胃癌中的生物学作用研究进展

细胞焦亡是依赖于Gasdermin家族蛋白诱导细胞质膜形成膜孔的可调控的细胞死亡,以质膜孔隙形成和促IL-18、IL-1炎症因子生成释放为表现。随着研究的深入,细胞焦亡在癌症中的生物学作用日益凸显。细胞焦亡各关键组分尤其是Gasdermin家族在癌症的发生发展中显示出关键作用。细胞焦亡与胃癌的关系复杂,一方面细胞焦亡可以抑制肿瘤的发生和发展;另一方面细胞焦亡作为促炎性死亡的一种,可以为肿瘤细胞的生长形成适宜的肿瘤微环境,从而促进胃癌的发生发展。因此,本文就细胞焦亡的分子机制、胃癌与细胞焦亡的相关研究探讨该生物学过程在胃癌中的作用,以期为胃癌的诊疗提供新的思路。      

自噬在细胞铁死亡发生中作用机制的研究进展

铁死亡（ferroptosis）是近年来新发现的一种非凋亡性细胞程序性死亡方式,以铁依赖性和脂质活性氧(lipid reactive oxygen species,L-ROS)累积为特征。自噬是真核生物中的高度保守的生物代谢过程,广泛参与机体生物调节。研究发现细胞铁死亡与自噬在肿瘤发生发展中关系密切,自噬调控基因及相关信号通路与铁死亡过程发生交互调节,影响细胞死亡进程。本文将概述铁死亡与自噬的发生及调节机制,综述自噬在铁死亡发生过程中的作用,展望利用自噬与铁死亡的相互作用对肿瘤治疗的意义。     

自噬在长春瑞滨诱导的肺癌细胞A549死亡中的作用

背景与目的已有的研究表明,很多药物可以诱导肿瘤细胞发生自噬。本研究旨在明确自噬在肺癌A549细胞长春瑞滨处理过程中的存在,研究自噬在长春瑞滨诱导的A549细胞死亡中的作用。方法MTT法检测细胞生存率;激光共聚焦显微镜和流式细胞仪分别定性及定量检测自噬特异性蛋白LC3的表达;AnnexinV-FITC流式细胞术检测细胞凋亡;自噬特异性阻断剂3-甲基腺嘌呤和长春瑞滨共同作用细胞后用MTT法和流式细胞术检测细胞死亡率和凋亡率的变化。结果长春瑞滨处理肺腺癌细胞早期(24h内)可出现明显的自噬性变化,自噬高峰期出现在长春瑞滨诱导(6-12)h,在长春瑞滨给药前阻断自噬,长春瑞滨对A549细胞的毒性作用增强,而在其给药后阻断自噬则长春瑞滨对A549细胞的细胞毒性作用有所减弱。结论长春瑞滨可以诱导肺癌A549细胞自噬,在长春瑞滨给药前期,自噬对细胞有保护作用,可以延迟凋亡的发生;而在长春瑞滨给药后期,自噬则作为一种细胞的的死亡程序,与凋亡一起促进细胞死亡。     

细胞焦亡的分子调控机制及其在肺癌中的研究进展

细胞焦亡是不同于坏死与凋亡的一种新的程序性细胞死亡方式,炎性小体、Caspase和GASDERMIN家族在焦亡过程中发挥重要作用。细胞焦亡参与肿瘤的发生发展,影响肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移,诱导细胞焦亡成为一种潜在的抗肿瘤治疗策略。全文将从GSDMD和Caspase家族探讨焦亡的分子调节机制以及焦亡在肺癌发生发展、治疗中的作用,探索潜在的诊断标志物和治疗靶点,以期为肺癌的诊疗提供新方向与新思路。     

铜死亡在肿瘤中的研究进展

铜离子作为人体正常生长发育必需的微量元素，广泛参与机体各种生理过程。铜代谢异常导致细胞毒性应激而死亡。铜死亡（cuproptosis）是一种新近提出的调节性细胞死亡方式，与细胞凋亡、铁死亡及自噬等其他细胞死亡途径不同，cuproptosis与细胞内铜离子的累积和线粒体代谢相关。cuproptosis在肿瘤的发生、发展和治疗具有一定的作用。同时，铜离子载体对肿瘤细胞的毒性作用也越来越受到关注。本文对cuproptosis的发生机制及其在不同肿瘤中的最新进展进行综述，并介绍铜离子载体在肿瘤治疗方面的研究现状。     

靶向肝癌细胞自噬提高大黄素的毒性杀伤作用

背景与目的:大黄素处理肝癌细胞后能够诱导内质网应激和凋亡.鉴于内质网应激与自噬之间的关联及后者作为细胞对抗应激环境的一种自我防御机制,该研究拟探讨通过抑制肝癌细胞自噬信号通路的策略提高大黄素对肿瘤细胞的毒性杀伤作用.方法:大黄素处理肝癌细胞后,应用CYTO-ID自噬检测试剂盒和蛋白[质]印迹法(Western blot)分别检测大黄素诱发细胞自噬情况;利用细胞自噬抑制剂(氯喹)预先抑制肝癌细胞自噬的产生,然后用大黄素处理肝癌细胞,最后通过ATPlite试验和细胞克隆形成实验检测肿瘤细胞存活;通过流式细胞术检测氯喹和大黄素联合处理诱导肝癌细胞发生凋亡的凋亡率,采用Western blot检测凋亡效应蛋白caspase-3活化断裂后产生活性片段的水平.结果:大黄素处理肝癌细胞后能够诱导肝癌细胞自噬;利用氯喹抑制肝癌细胞自噬能够显著能够提高大黄素对肝癌细胞克隆存活的抑制作用;氯喹和大黄素联合处理肝癌细胞能够显著提高细胞周期sub-G1期和活化caspase-3蛋白的表达水平.结论:靶向肝癌细胞自噬能够提高大黄素的毒性杀伤作用.     

In desmoid-type fibromatosis cells sorafenib induces ferroptosis and apoptosis,which are enhanced by autophagy inhibition

IntroductionDesmoid-type fibromatosis (DTF) is a rare, soft tissue tumour. Sorafenib, a multikinase inhibitor, has demonstrated antitumour efficacy in DTF patients. Little is known about the underlying molecular mechanisms, which are crucial to know to further optimize systemic treatments. Here we investigated the molecular effects of sorafenib exposure on DTF and stromal cells, with an emphasis on cell death mechanisms.Material and methodsDTF primary cell cultures, with known CTNNB1 status, and primary stromal cell cultures, derived from DTF tissue, were exposed to clinically relevant concentrations of sorafenib in the presence or absence of inhibitors of ferroptosis, apoptosis and autophagy. Cell viability was determined after 24 and 48 h using MTT assays. Annexin V/PI staining, lipid peroxidation analysis and immunoblotting were performed to assess apoptosis, ferroptosis and autophagy.ResultsExposure to sorafenib caused a significant, concentration- and time-dependent decrease in cell viability in all primary DTF and stromal cell cultures. Inhibitors of ferroptosis and apoptosis protected against sorafenib-mediated cytotoxicity implicating that both cell death mechanisms are activated. Annexin V/PI stainings and lipid peroxidation analyses confirmed induction of apoptosis and ferroptosis, respectively. Autophagy inhibition enhanced the cytotoxic effect of sorafenib and led to a stronger induction of apoptosis and ferroptosis.ConclusionThis study identified ferroptosis and apoptosis as mechanisms for the sorafenib induced cell death in DTF cells as well as stromal cells. Furthermore, autophagy inhibition enhanced the cytotoxic effects of sorafenib. Knowledge of the mechanisms by which sorafenib affects DTF at a cellular level may help to optimize its clinical efficacy and mitigate toxic effects.     

AKT 信号通路在胃癌中的调控作用

细胞内信号转导异常是肿瘤发生发展的重要机制。AKT 信号通路在胃癌发生发展过程中发挥着重要的调控作用。通过调控 AKT 信号通路可调控胃癌细胞生长与侵袭转移,凋亡与自噬等生物学行为,且可影响肿瘤血管新生,耐药、胃黏膜细胞癌变与胃癌的发展等。近年来,相关研究日益增多,总结其在胃癌发生发展中的调控作用对指导胃癌治疗方法探索与进一步理论研究的开展具有重要意义。     

铁死亡在泌尿系统肿瘤中的作用及其机制研究进展

铁死亡是近年来新发现的一种不同于凋亡、坏死和自噬的程序性细胞死亡。细胞内谷胱甘肽及谷胱甘肽过氧化物酶抗氧化防御系统调控异常及铁离子依赖性膜结构脂质过氧化的蓄积是铁死亡发生的主要病理生理改变。铁死亡参与包括肿瘤、缺血再灌注损伤及神经系统疾病等多种疾病的发生发展过程。近年来研究发现铁死亡与泌尿系统肿瘤密切相关,本文概述了铁死亡在泌尿系统肿瘤发生及进展中作用的相关调控分子机制,旨在为泌尿系统肿瘤的临床治疗提供新的方向。     

铁死亡在泌尿系肿瘤治疗中的研究进展

铁死亡是一种不同于凋亡、自噬、坏死的程序性细胞死亡方式,已有研究表明铁死亡与退行性疾病、缺血-再灌注损伤、肾损伤、肿瘤等疾病相关。泌尿系肿瘤发病率逐年递增,而治疗效果不佳。因此,探究铁死亡在泌尿系肿瘤中的潜在治疗效果可能作为一种新的治疗方式。本文主要总结了铁死亡发展历程、核心机制以及在泌尿系肿瘤中的研究现状。将铁死亡和现有的肿瘤治疗方式结合有助于增加其抗肿瘤治疗和克服肿瘤的耐药性。但铁死亡在泌尿系肿瘤中的研究相对较少,深入探究其作用机制有助于将其应用于临床抗肿瘤治疗。     

细胞自噬在胃癌中的相关研究进展*

细胞自噬指细胞利用溶酶体降解细胞质中错误折叠的蛋白质及受损细胞器等以重新利用胞内的降解物质、降解胞内有害物质的过程,以维持细胞内环境稳定。正常状态下细胞的自噬维持在低水平,当细胞处在不利因素条件下时,自身自噬也会被激活应对不利因素。自噬在肿瘤发生、发展、转移、复发、药物抵抗等方面有着重要作用,但自噬在这些方面的详细机制仍不清楚。本文对胃癌细胞中自噬相关基因的表达情况及利用自噬促进胃癌细胞死亡等方面进行阐述,自噬治疗在胃癌中具有重要的应用前景。      

E2-Induced Activation of the NLRP3 Inflammasome Triggers Pyroptosis and Inhibits Autophagy in HCC Cells

Emerging evidence suggests that 17β-estradiol (E2) and estrogen receptor (ER) signaling are protective against hepatocellular carcinoma (HCC). In our previous study, we showed that E2 suppressed the carcinogenesis and progression of HCC by targeting NLRP3 inflammasome activation, whereas the molecular mechanism by which the NLRP3 inflammasome initiated cancer cell death was not elucidated. The present study aimed to investigate the effect of NLRP3 inflammasome activation on cell death pathways and autophagy of HCC cells. First, we observed an increasing mortality in E2-treated HCC cells, and then apoptotic and pyroptotic cell death were both detected. The mortality of HCC cells was largely reversed by the caspase 1 antagonist, YVAD-cmk, suggesting that E2-induced cell death was associated with caspase 1-dependent pyroptosis. Second, the key role of the NLRP3 inflammasome in autophagy of HCC cells was assessed by E2-induced activation of the NLRP3 inflammasome, and we demonstrated that autophagy was inhibited by the NLRP3 inflammasome via the E2/ ERβ/AMPK/mTOR pathway. Last, the interaction of pyroptosis and autophagy was confirmed by flow cytometry methods. We observed that E2-induced pyroptosis was dramatically increased by 3-methyladenine (3-MA) treatment, which was abolished by YVAD-cmk treatment, suggesting that caspase 1-dependent pyroptosis was negatively regulated by autophagy. In conclusion, E2-induced activation of the NLRP3 inflammasome may serve as a suppressor in HCC progression, as it triggers pyroptotic cell death and inhibits protective autophagy.     

Necroptosis: A new way of dying?

This review embarks upon a cell death journey from the discovery of apoptosis and necrosis through to the coalescence of these: necroptosis. The mechanisms of 2 emerging necrotic cell death pathways, pyroptosis and ferroptosis, will be explored before delving into apoptotic and necroptotic signaling cascades, highlighting the complex interplay between molecular players. The involvement of the ripoptosome, interferon signaling and DNA damage in necroptosis will be discussed briefly. The major focus is on necroptosis initiation by tumor necrosis factor-α (TNFα) and its cognate receptor TNFR1, caspase-independent RIP1/RIP3/MLKL necrosome activation and cell death propagation by damage-associated molecular pattern (DAMP) release. Finally, the implications of a complex cell death signaling network will be revealed in the context of cancer biology and therapy. The clinical contribution of the discovery of necroptosis as an unequivocally new way of dying is monumental and could drastically alter cancer therapy strategies in the future.     

Merkel cell polyomavirus oncoproteins induce microRNAs that suppress multiple autophagy genes

Viruses can inhibit host autophagy through multiple mechanisms, and evasion of autophagy plays an important role in immune suppression and viral oncogenesis. Merkel cell polyomavirus (MCPyV) T-antigens are expressed and involved in the pathogenesis of a large proportion of Merkel cell carcinoma (MCC). Yet, how MCPyV induces tumorigenesis is not fully understood. Herein, we show that MCPyV T-antigens induce miR-375, miR-30a-3p and miR-30a-5p expressions, which target multiple key genes involved in autophagy, including ATG7, SQSTM1 (p62) and BECN1. In MCC tumors, low expression of ATG7 and p62 are associated with MCPyV-positive tumors. Ectopic expression of MCPyV small T-antigen and truncated large T-antigen (LT), but not the wild-type LT, resulted in autophagy suppression, suggesting the importance of autophagy evasion in MCPyV-mediated tumorigenesis. Torin-1 treatment induced cell death, which was attenuated by autophagy inhibitor, but not pan-caspase inhibitor, suggesting a potential role of autophagy in promoting cell death in MCC. Conceptually, our study shows that MCPyV oncoproteins suppress autophagy to protect cancer cells from cell death, which contribute to a better understanding of MCPyV-mediated tumorigenesis and potential MCC treatment.     

天然草药—癌症治疗中的潜在自噬诱导剂

自噬是一种维持细胞内稳态的重要代谢过程。近年来研究发现,自噬与肿瘤的发生发展密切相关,参与调控肿瘤的形成、增殖、转移以及能量代谢等过程。并且自噬在肿瘤的发生发展中发挥着不同的作用,它能抑制早期肿瘤的生成,促进晚期肿瘤的发展。目前,自噬已成为肿瘤药物靶向研究中的一个新热点。许多草药,包括中草药,已作为现行药物的补充和替代药物、保健品和营养品,以减轻癌症治疗中化疗药物的毒副反应。此外,许多草药及天然产物均可通过诱导自噬,进而导致细胞衰老、凋亡非依赖性细胞死亡途径或补体介导的细胞凋亡途径的激活,最终发挥着抗肿瘤作用。据此,本文将回顾分析天然自噬诱导剂在癌症治疗中的潜在作用机制。同时,我们着重探讨白藜芦醇、姜黄素和16-羟基克罗烷-3,13-二烯-15,16-内酯这三种天然化合物作为候选自噬诱导剂在癌症治疗中的研究进展,旨在为研发靶向自噬的新型抗肿瘤药物提供方向。     

Harnessing the cell death pathway for targeted cancer treatment

Genotoxic agents have long targeted apoptotic cell death as a primary means of treating cancer. However, the presence of cellular defects in many cancers has contributed to an acquired resistance to apoptotic cell death, lowering the effectiveness of chemo- and radiotherapies. The mechanisms by which cells achieve this resistance to treatment are still being investigated, but an alternative approach is the study of cell death pathways that are mechanistically distinct from apoptosis. These pathways, including autophagy and necrosis, have arisen as attractive targets for cancer therapy. This review will discuss apoptosis, autophagy, and necrosis in the context of tumorigenesis and drug resistance, as well as provide an up-to-date preclinical and clinical review of inhibitors targeting these cell death pathways for multiple cancer types. The goal of these studies is to identify molecular targets that will enhance the efficacy and specificity of current cancer therapies.