FGF/FGFR信号通路在肺鳞癌靶向治疗中的研究进展

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺鳞癌是仅次于肺腺癌的非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的组织学类型,与肺腺癌相比,肺鳞癌的靶向治疗进展明显滞后。FGF/FGFR信号通路的异常改变与很多肿瘤有关,特别是肺鳞癌。FGFR基因扩增、体错义突变、染色体异位是诱导该通路改变的常见机制,故该通路可能是靶向治疗的新方向。本文将对在NSCLC中,特别是肺鳞癌,FGFR的改变以及相关的抑制剂作一综述。     

FGF19在恶性肿瘤中的潜在临床价值及相关药物进展

成纤维细胞生长因子(FGF)19是一种重要的激素样成纤维细胞生长因子,发挥调节细胞生理功能及代谢等作用。研究显示,在恶性肿瘤的发生和发展中FGF19扮演着重要角色。FGF19/成纤维细胞生长因子受体(FGFR)4信号激活与癌症的发生和进展密切相关,是具潜力的抗肿瘤治疗靶点。靶向药物是抗肿瘤治疗的重要手段,靶向FGF19/FGFR4已成为近期的研究热点。靶向FGF19/FGFR4的策略大致分为两大类:靶向FGF19的治疗策略和靶向FGFR4的治疗策略。针对FGFR4的药物涵盖泛FGFR抑制剂、FGFR4特异性小分子抑制剂以及FGFR4特异性单克隆抗体等。FGFR4抑制剂的开发和设计等研究已取得重大进展,但仍面临诸多挑战。本文对FGF19的生理学功能、FGF19与肿瘤发生发展的关系、国内外相关研究进展以及FGF19相关药物进行详细综述,以期为基础科研及临床诊疗提供一定参考。     

抗成纤维细胞生长因子及其受体信号通路药物在肿瘤治疗中应用的研究进展

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），与其配体成纤维细胞生长因子（FGF）相结合，激活下游的信号转导通路，参与调控细胞的正常生理活动。当FGFR基因发生扩增、突变或者融合等异常改变时，就会导致下游细胞信号通路的异常激活，促进细胞的增殖、迁移、侵袭及上皮-间质转化，进而促进肿瘤的发展。同时，FGFR在多种肿瘤中均呈高表达，因此FGF/FGFR可作为肿瘤治疗的重要靶点。根据药物作用机制，可以将抗FGFR信号通路药物分为两大类，分别为FGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和阻断FGF/FGFR的单克隆抗体。目前，已有多种针对FGF/FGFR的靶向药物进入临床试验阶段，在肿瘤治疗中取得较好的临床效果，有的靶向药物获批用于临床肿瘤的治疗，为肿瘤的精准治疗带来了新的曙光。     

分子靶向治疗在肺鳞癌中的研究进展

肺鳞癌(squamous-cell lung cancer,SQCLC)是一种常见的肺癌病理类型,全世界每年约40余万人死于肺鳞癌,发病与吸烟密切相关。然而,研究表明,在肺腺癌中有明显疗效的靶向药物却无法让肺鳞癌患者获益,如人表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)抑制剂等。通过大量基因组学研究表明,纤维母细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)基因扩增和盘状结构域受体2(the discoidin domain receptor 2,DDR2)基因突变等都可能成为新的用于治疗肺鳞癌的潜在药物分子靶点。此外,肺鳞癌患者基因组中也存在特异性的基因变异位点,这些改变在肺鳞癌细胞周期调控、氧化应激反应、细胞凋亡和鳞状上皮分化过程中发挥了重要作用,也可能为寻找候选分子靶点提供依据。本综述通过回顾近年来肺鳞癌分子靶向治疗的相关研究,分析靶向治疗在肺鳞癌中的研究进展,使肺鳞癌的个体化靶向治疗成为可能。     

成纤维细胞生长因子受体1和血管内皮生长因子在肺鳞癌中的表达及与预后的关系

目的 观察成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)和血管内皮生长因子(VEGF)在肺鳞癌中的表达,并分析其与预后的相关性.方法 收集肺鳞癌组织标本135例和癌旁组织标本125例.采用免疫组织化学染色法检测不同肺组织中FGFR1和VEGF的表达水平,分析两者表达与临床病理参数的关系.肺鳞癌患者预后的影响因素采用Cox多因素分析.结果 肺鳞癌组织标本中FGFR1和VEGF的阳性表达率和表达水平均高于癌旁组织(P﹤0.05);在肺鳞癌组织中,FGFR1阳性表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移、远处器官转移及TNM分期有关(P﹤0.05),VEGF阳性表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移及TNM分期有关(P﹤0.05);Cox多因素分析结果显示,肿瘤分化程度、淋巴结转移、TNM分期、FGFR1及VEGF均为肺鳞癌预后的独立因素(P﹤0.05).结论 肺鳞癌患者的FGFR1和VEGF表达水平升高,并在肿瘤分化、淋巴结转移、TNM分期及预后中发挥重要作用.     

FGFR1在乳腺癌内分泌治疗中的研究进展

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,我国乳腺癌发病率呈上升趋势。目前乳腺癌的综合治疗使患者获得了较高的生存率。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要措施之一,但其原、继发耐药是目前治疗中面临的主要问题。因此探讨内分泌治疗的耐药机制和寻找新的内分泌治疗靶点对于改善乳腺癌内分泌治疗失败患者的预后显得尤为重要。近年来许多研究表明,FGFR1在肿瘤发生、发展中起着重要作用。虽然目前研究显示,在部分乳腺癌中bFGR及受体FGFR1过度表达,但对乳腺癌组织中FGFR1表达情况的临床研究目前仍较少。本文就bFGF及FGFR1与乳腺癌内分泌治疗的意义作一综述。     

FGFR1和IGF1R在肺鳞癌中的表达及其临床意义

目的 探讨成纤维生长因子受体1（FGFR1）、胰岛素样生长因子受体1（IGF1R）在肺鳞癌组织中的表达及两者的临床意义。方法 采用免疫组化法检测260例肺鳞癌术后患者的癌组织及40例癌旁正常组织中FGFR1、IGF1R的表达,分析两者表达与临床病理特征及预后的关系。采用Kaplan-Meier法进行生存分析,用Cox回归模型分析影响肺鳞癌预后的独立因素。结果 FGFR1、IGF1R在肺鳞癌组织中的阳性表达率分别为51.92％（135／260）、55.4％（144／260）,均明显高于癌旁正常组织的32.5％（13／40）、30.0％（12／40）,差异均有统计学意义（P＜0.05）。FGFR1在肺鳞癌组织中的表达与吸烟、淋巴结转移有关,IGF1R表达仅与淋巴结转移有关（P＜0.005）。FGFR1、IGF1R蛋白阳性表达者的中位OS分别为38.21个月、38.48个月,均低于阴性表达者的42.55个月、42.51个月（P＞0.05）。Cox多因素分析显示,FGFR1、IGF1R表达及淋巴结转移为肺鳞癌患者术后的独立预后因子。结论 FGFR1、IGF1R均参与了肺鳞癌的发生、发展,并且二者均为肺鳞癌的不良预后指标,并有望成为分子靶向治疗的新靶点。     

肺鳞癌靶向治疗研究现状

随着肺癌驱动基因研究的逐步深入,肺癌靶向治疗已取得较大进展。与肺腺癌相比,肺鳞癌的靶向治疗进展明显滞后。对肺腺癌临床疗效确切的靶向药物,如：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）、棘皮类微管相关样蛋白-4（echinodern microtubule-associated-protein-like 4, EML4）-间变型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因抑制剂等,均对肺鳞癌疗效欠佳,目前肺鳞癌缺少有效的靶向治疗药物。因此,迫切需要对肺鳞癌的驱动基因和靶向治疗进行更深入的研究。本文将对肺鳞癌靶向治疗的研究现状作一综述。     

晚期肺鳞癌靶向及免疫治疗进展

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中,肺鳞癌（squamous-cell lung cancer,SQCLC）为一种常见的病理类型。近年来,许多学者针对肺鳞癌的靶向药物与免疫制剂进行大量的科学研究及临床试验,EGFR单克隆抗体、VEGFR的单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等多种药物已在临床试验中取得了一定成果。本文对晚期肺鳞癌的分子靶向治疗及免疫治疗进行系统性的阐述,通过分析其在提高患者生存率、改善生存质量等方面取得的实质性研究成果,探讨目前临床上晚期肺鳞癌的靶向及免疫治疗进展及未来发展方向。     

肺鳞癌驱动基因及其靶向治疗的研究进展

应用分子靶向药物治疗晚期肺腺癌已逐渐成为当今临床研究的主流,其中EGFR基因突变患者可从靶向治疗中获益。肺鳞癌驱动基因的研究相对较少,近期多种检测技术对肺鳞癌标本进行基因检测,结果发现多数标本存在多个可测靶点,针对这些靶点已开发出一系列药物,其疗效仍待观察。     

肺鳞癌的个体化治疗进展

鳞状细胞肺癌(SqCLC)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一种独特的组织学亚型，尤其是晚期鳞癌，由于其特殊的临床病理特征，相对于肺腺癌可选择的治疗药物少，不良反应也大，因此肺鳞癌预后比肺腺癌差。近年来，随着化疗药物的改进，靶向药物的研发，尤其是免疫治疗的重大突破，治疗肺鳞癌有了更多的选择，肺鳞癌也走向了个体化治疗。     

存在驱动基因突变肺鳞癌患者的临床病理特征及预后分析

背景与目的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）以及KRAS基因是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）常见的驱动基因。多项临床研究已证实,EGFR敏感突变及棘皮动物微管相关类蛋白4-间变淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK）基因重排的晚期肺腺癌患者,一线治疗选择靶向药物优于化疗,其在总缓解率（overall response rate, ORR）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）及生活质量方面均有明显优势。然而,在肺鳞癌患者中,目前尚无明确的基因检测位点及靶向药物来指导临床治疗。本研究旨在分析肺鳞癌患者EGFR、ALK以及KARS基因的突变状态,以及相关的临床病理特征,从而为今后的治疗提供相应指导。方法回顾性分析已行相关驱动基因检测的肺鳞癌患者90例,利用突变扩增阻滞系统（ampliifcation refractory mutation system, ARMS）的方法进行EGFR及KRAS基因检测,荧光原位杂交（fluorescencein situ hybridization, FISH）技术进行ALK基因融合检测。结果90例患者均进行了EGFR及KRAS基因检测,8例患者为EGFR基因突变（8.8%）;2例患者为KRAS基因突变（2.2%）;18例患者通过FISH方法进行了ALK基因融合检测,1例患者存在EML4-ALK基因融合（5.6%）。女性患者的EGFR基因突变率高于男性（P=0.022）。EGFR突变及野生型患者在病理分期（P=0.042）及分化程度（P=0.003）上均有差异。以胸膜为首发转移部位的EGFR突变患者比率高于EGFR野生型患者（P=0.013）。靶向治疗与化疗对EGFR突变患者的PFS无影响（P=0.607）。结论 ALK基因融合患者应用靶向治疗后可获得理想疗效。     

TP53基因突变与口腔鳞状细胞癌预后的关系

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是口腔癌中最常见的类型，在头颈部癌患者中发病率较高并且预后不佳。 OSCC患者的当前治疗方法主要为外科手术、化学疗法、生物疗法和放射疗法等。尽管这些治疗方法已经取得了进步，但过去几年的总生存率仍然很低。 TP53基因作为一个重要的抑癌基因一直是肿瘤分子生物学研究的热点，近年来多项研究结果表明TP53突变与OSCC患者的生存率下降以及肿瘤对放疗和化疗的抵抗力等不良预后有关，这使得TP53突变状态成为预测这些患者预后和临床反应的潜在分子标记。为了更深入地了解 TP53基因在OSCC诊疗中的临床价值，本文拟就 TP53基因突变与OSCC预后的关系以及治疗研究进展进行综述。     

The changing pathology of lung cancer

Lung cancer classification is of paramount importance in determining the treatment for oncologic patients. Most lung cancers are non-small cell lung carcinomas (NSCLC), which are further subclassified into squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, and large cell carcinoma. Lung neuroendocrine tumors are subclassified into typical carcinoid, atypical carcinoid, small cell carcinoma, and large cell neuroendocrine carcinoma. In NSCLC in particular, the histologic classification and tumor mutation analysis are central to today's targeted therapy and personalized treatment. This article discusses the current diagnostic criteria for classification of NSCLC and lung neuroendocrine tumors and implications for oncologic treatment.     

Targeting fibroblast growth factor receptor 3 enhances radiosensitivity in human squamous cancer cells

Conventional therapies including radiation therapy cannot cure squamous cell carcinoma (SCC), and new treatments are clearly required. Our recent studies have shown that SCC cell lines exhibiting radioresistance show significant upregulation of the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene. We hypothesized that inhibiting FGFR3 would suppress tumor cell radioresistance and provide a new treatment approach for human SCCs. In the present study, we found that RNA interference-mediated FGFR3 depletion in HSC-2 cells, a radioresistant cell line, induced radiosensitivity and inhibited tumor growth. Use of an FGFR3 inhibitor (PD173074) obtained similar results with suppression of the autophosphorylation extracellular signal-regulated kinase pathway in HSC-2 cells and lung cancer cell lines. Moreover, the antitumor growth effect of the combination of PD173074 and radiation in vivo was also greater than that with either drug alone or radiation alone. Our results provided novel information on which to base further mechanistic study of radiosensitization by inhibiting FGFR3 in human SCC cells and for developing strategies to improve outcomes with concurrent radiotherapy.     

FGFR gene alterations in lung squamous cell carcinoma are potential targets for the multikinase inhibitor nintedanib

Fibroblast growth factor receptor (FGFR) gene alterations are relatively frequent in lung squamous cell carcinoma (LSCC) and are a potential targets for therapy with FGFR inhibitors. However, little is known regarding the clinicopathologic features associated with FGFR alterations. The angiokinase inhibitor nintedanib has shown promising activity in clinical trials for non‐small cell lung cancer. We have now applied next‐generation sequencing (NGS) to characterize FGFR alterations in LSCC patients as well as examined the antitumor activity of nintedanib in LSCC cell lines positive for FGFR1 copy number gain (CNG). The effects of nintedanib on the proliferation of and FGFR signaling in LSCC cell lines were examined in vitro, and its effects on tumor formation were examined in vivo. A total of 75 clinical LSCC specimens were screened for FGFR alterations by NGS. Nintedanib inhibited the proliferation of FGFR1 CNG‐positive LSCC cell lines in association with attenuation of the FGFR1–ERK signaling pathway in vitro and in vivo. FGFR1 CNG (10.7%), FGFR1 mutation (2.7%), FGFR2 mutation (2.7%), FGFR4 mutation (5.3%), and FGFR3 fusion (1.3%) were detected in LSCC specimens by NGS. Clinicopathologic features did not differ between LSCC patients positive or negative for FGFR alterations. However, among the 36 patients with disease recurrence after surgery, prognosis was significantly worse for those harboring FGFR alterations. Screening for FGFR alterations by NGS warrants further study as a means to identify patients with LSCC recurrence after surgery who might benefit from nintedanib therapy.     

ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

近十年来，晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在治疗方面出现重大的模式转变。关键致癌性突变（如驱动基因突变和染色体重排）的存在，使得靶向治疗相比传统的细胞毒性化学疗法显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（echinoderm microtubule-associated protein-4，EML4）基因融合突变首次在NSCLC患者中被发现。随后研究证实，ALK-EML4融合突变阳性的NSCLC（ALK+NSCLC）显示出对克唑替尼治疗的敏感性。随着后续一系列靶向治疗新药的研发，将ALK+NSCLC靶向治疗推向高潮。本综述回顾ALK+NSCLC的分子生物学发病机制、流行病学特征及检测方法，汇总其抑制剂的重要临床试验结果，并解读ALK+NSCLC抑制剂耐药机制及合并脑转移的最新研究进展。