三阴性乳腺癌的分子分型及应用

三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体均为阴性表达的一类乳腺癌,它是一类具有独特生物学及临床特征的乳腺癌亚型,具有进展快、复发早及预后差的特点。根据三阴性乳腺癌的分子特性,可将其分为六种基因表达亚型。研究表明三阴性乳腺癌基因表达亚型和特定的基因突变亚型之间存在重要关联,这一发现可能为不同亚型的三阴性乳腺癌的个体化治疗提供重要的治疗靶点。本文将概括目前对于三阴性乳腺癌亚型分类的认识,以及这种分类在将来临床实践中的应用。     

PD-L1/PD-1在三阴性乳腺癌中的研究进展

摘 要：程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点阻滞疗法在多种实体瘤的治疗中疗效显著。三阴性乳腺癌以侵袭力强、预后差、复发风险高为临床特点。由于基因组不稳定和较高的突变率,三阴性乳腺癌的新抗原和免疫原性增加较快,目前缺乏明确的治疗靶点。与其他亚型的乳腺癌相比,PD-L1在三阴性乳腺癌中的表达偏高,这也预示着PD-1、PD-L1可能是治疗三阴性乳腺癌的潜在靶点。全文总结三阴性乳腺癌中的PD-1/PD-L1的调控机制和相关抗癌药物的临床研究,以期为治疗三阴性乳腺癌提供新的方法与思路。     

三阴性乳腺癌的临床特点与治疗

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的特殊亚型,细胞缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PH)和人表皮生长因子受体-2(HER-2),其临床特点及预后不同于其他类型乳腺癌,是近年来乳腺癌研究领域的一大热点.     

三阴性乳腺癌的生物学特征及治疗

雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及表皮生长因子受体-2（Her-2）均阴性的乳腺癌被称为三阴性乳腺癌。它具有发病年龄轻、恶性程度高、易复发及转移、缺乏有效治疗手段、预后差等特点。三阴性乳腺癌对内分泌治疗及靶向治疗不敏感,化疗是其主要治疗方法。对三阴性乳腺癌生物学特征的理解有利于开发新的治疗靶点,设计更佳治疗方案,改善预后。     

肿瘤干细胞在三阴性乳腺癌治疗耐药中的作用及机制研究进展

三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）蛋白均呈阴性的临床亚型,占所有乳腺癌病例的15%~20%。与其他亚型相比,TNBC更具侵袭性,其预后差、复发转移率和病死率高。一直以来,TNBC的治疗面临着巨大的挑战,由于治疗靶点的缺乏,细胞毒性化疗是唯一被批准用于TNBC的全身治疗方案。为了改善TNBC患者的疗效,研究者们开展了大量的临床试验来探索更多有效的治疗手段。乳腺癌干细胞（BCSC）的自我更新分化是乳腺癌发生发展的重要机制,能够调控乳腺癌的侵袭转移和治疗抵抗,TNBC中肿瘤干细胞（CSC）比例的升高与化疗耐药和不良预后相关。本综述阐述了TNBC的治疗现状以及CSC在TNBC的发生发展、治疗耐药中的作用机制,探讨了CSC及相关信号因子作为TNBC治疗靶点的潜在价值。     

三阴乳腺癌的临床病理特征及治疗进展

三阴乳腺癌是乳腺癌的特殊亚型,是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(Her-2)表达均为阴性的乳腺癌。对其临床病理特征、治疗现状、潜在药物靶点的研究将有助于设计更佳的治疗方案,改善预后。     

三阴乳腺癌的特征及治疗进展

三阴性（ER、PR、HER-2均阴性）乳腺癌是具有特殊生物学行为及临床病理特征的一个乳腺癌亚型,与基底细胞样乳腺癌和BRCA1相关性乳腺癌有一定相关性。对三阴性乳腺癌的分子病理特征、治疗现状及潜在药物靶点等方面的研究,将有助于设计更佳的治疗方案,改善预后。     

雄激素受体与三阴性乳腺癌相关性的研究进展

摘 要：三阴性乳腺癌是一组具有特殊的生物学行为和临床病理学特征的乳腺癌,其特征是组织学分级高,侵袭性强,预后较其他亚型的乳腺癌差。最近的研究发现,雄激素受体(AR)与三阴性乳腺癌的发生、发展,复发和转移以及预后有关,并可能成为预后预测指标。目前随着诊断和治疗技术的发展,AR的研究越来越受到重视,特别是在ER阴性乳腺癌中,AR有望成为乳腺癌激素治疗的另一个重要靶点。全文就目前AR与三阴性乳腺癌相关性的研究进展作一综述。     

三阴性乳腺癌的临床研究进展

三阴性乳腺癌（triple．negativebreastcancer,TNBc）是乳腺癌中一个具有独特病理组织学特征及临床特征的分子亚型,TNBC曾被归为基底细胞样型乳腺癌,然而两者在基因表达谱上并不完全相同。TNBC相对于其他分子亚型预后较差,辅助治疗后复发转移率较高,5年生存率低,可能与TNBC基因谱相关通路异常有关,但其对化疗较为敏感,目前治疗仍以细胞毒性化疗为主,针对EGFR等靶点的靶向治疗可能在TNBC治疗上获得较好的疗效。本文就三阴性乳腺癌的病理组织学特征以及治疗进展作一综述。     

免疫组织化学染色在乳腺癌分子分型中的应用

基因表达谱研究将浸润性乳腺癌划分为5个内源性亚型：luminal A型、luminal B型、正常乳腺样型、HER-2过表达型和基底细胞样型。各亚型的发病率、预后和治疗反应性各不相同。免疫组织化学染色可以替代基因表达谱将乳腺癌划分为luminal型、HER-2亚型和三阴性亚型,最常使用的标志物是ER、PR和HER-2。通过Ki67、CK5和表皮生长因子受体(EGFR)可以区分luminal A型和luminal B型乳腺癌及区分基底细胞样型乳腺癌和不能分类的三阴性乳腺癌。近期研究使用如雄激素受体、p53等标志物可以对乳腺癌进行分子亚型分层。尽管基于免疫组织化学染色的分子分型具有临床意义,其分型结果也类似于基因表达谱确定的乳腺癌分子分型,但该类分型也存在较大的局限性：(1)缺乏各亚型名称的标准化;(2)缺乏各亚型定义的统一标准;(3)缺乏各免疫标志物统一的阳性界值。通过对相关英文文献的评读,笔者提出了一组简单、易行的基于免疫组织化学染色的乳腺癌分子分型,包括ER阳性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌及其亚型。     

SUMO化和去SUMO化在肿瘤发生中的作用

 SUMO是一种小泛素相关修饰物,参与蛋白质的翻译后修饰,这一修饰过程即称为SUMO化。SUMO化修饰在加强蛋白质的稳定性、核质转运、DNA的修复和复制、染色体的有丝分裂、减数分裂等调节细胞活动中发挥重要作用。SUMO化是一动态过程,能被SUMO特异性蛋白酶(SENP)所逆转,形成SUMO化与去SUMO化的动态平衡。此平衡一旦被打破,将导致SUMO或者SENP在细胞中的异常表达,进而导致肿瘤的发生。     

Effects of heat and other agents on amino acid uptake in Escherichia coli

In Escherichia coli K1060 grown at 37°C we observed that the uptake of both L-[³H]leucine and L-[³⁵S]methionine was inhibited by exposure of the cells to 48°C. The calcium channel Mockers diltiazem and verapamil, and the anti-arrhythmic agent quinidine, inhibited the uptake of L-[³H]leucine at both 37°C and 48°C. Verapamil also inhibited the uptake of L-[³⁵S]methionine at 37°C, but at 48°C protected against some of the heat-induced decrease in the uptake of this amino acid. The local anaesthetic procaine markedly inhibited the uptake of both labelled amino acids at temperatures between 37°C and 48°C. Amino acid uptake and cell killing were not correlated.     

氨基酸及其转运体对肿瘤细胞和 T 细胞作用的研究进展

代谢重编程是恶性肿瘤的标志,可抑制免疫细胞活性并促进肿瘤细胞进展,对肿瘤细胞和免疫细胞都具有重要意 义。 氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢重编程重要环节之一。 一方面由于肿瘤细胞对于氨基酸的需求旺盛,肿瘤细胞上调氨基 酸转运体表达加快对氨基酸的摄取,用于自身的快速生长;另一方面肿瘤细胞还可利用特殊的氨基酸代谢(如色氨酸代谢)代 谢产物,促进免疫细胞表达免疫逃避相关蛋白(如程序性死亡蛋白-1)的表达,促进肿瘤细胞的免疫逃避。 而在 T 细胞的增 殖、分化和免疫应答过程中也可上调氨基酸转运体的表达增加对氨基酸的摄取,增强 T 细胞的免疫功能的发挥。 通过对氨基 酸及其转运体在肿瘤微环境和免疫应答调节中发挥的作用进行深入的了解,不仅有助于理解氨基酸代谢在肿瘤代谢重编程 中的重要地位,而且还可为肿瘤患者的免疫增强策略提供依据。 故本文对氨基酸及其转运体在肿瘤细胞和 T 细胞中的作用 进行综述。     

氨基酸转运载体ＬＡＴ１在肿瘤中的研究进展

氨基酸是构成蛋白质的基本元件,同时参与细胞内许多重要的代谢途径。氨基酸的跨膜运输依赖氨基酸转运载体（氨基酸跨膜转运蛋白）的介导。Ｌ型氨基酸转运载体１（ＬＡＴ１）是Ｌ型氨基酸转运载体中的重要成员,主要负责转运大的、支链的、芳香族的中性氨基酸,包括一些必需氨基酸,如亮氨酸。ＬＡＴ１在恶性肿瘤中呈过表达,可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。ＬＡＴ１在医学、营养等生命科学领域有着重要的研究意义。本文就ＬＡＴ１在肿瘤研究中的进展作一综述。     

氨基酸感应对mTORC1 的调节作用及其与肿瘤的关系

细胞生长受到各种营养环境与生长因子的精准调控。蛋白质是细胞内含量最多的大分子物质,氨基酸作为代谢 底物参与了细胞蛋白质的合成等重要生理过程。同时,氨基酸作为重要信号分子对机体多种病理生理学过程的调控也愈加 受到关注。近年来,营养感应及其病理生理学意义逐渐受到重视。由于氨基酸在细胞生长中发挥的核心作用,氨基酸感应 显得尤为重要。mTORC1作为氨基酸的核心感应信号尤其受到关注,细胞内氨基酸的精准感受对于mTORC1功能的正常发 挥至关重要。研究发现,细胞内多种氨基酸感应器,如氨基酸转运体、味觉受体、GCN 等多种转运体/ 受体/ 分子,能够 介导氨基酸信号,进而调节 mTORC1 活性,在氨基酸感应过程中发挥重要作用。更为重要的是,mTORC1 对氨基酸感应的 失调在恶性肿瘤细胞增殖、转移等方面发挥了关键角色。越来越多证据表明,多种氨基酸感应器及其对mTORC1 的调节均 可能作为恶性肿瘤治疗的潜在靶点,这为探明肿瘤发生、发展机制,寻找新的防治策略提供新的思路。本文拟就 mTORC1 在氨基酸感应中的作用及其在恶性肿瘤发生、发展中的角色进行综述。     

小儿急性非淋巴细胞白血病血液氨基酸模式的研究

采用４－二甲基偶氮苯４－磺酰氯（ＤＡＢＳ－ｃｌ）色标试剂柱前标记，经反相高压液相色谱（ＲＰ－ＨＰＬＣ）对急性非淋巴细胞白血病（ＡＮＬＬ）患儿血液氨基酸进行分析，并与正常儿进行对照，结果：①ＡＮＬＬ患儿血液氨基酸中谷氨酸（ＧＩｕ），甘氨酸（Ｇｌｙ），苯丙氨酸（Ｐｈｅ），色氨酸（Ｔｒｐ），亮氨酸（Ｌｅｕ），水平明显高于正常。而丙氨酸（Ａｌａ），苏氨酸（Ｔｈｒ），组氨酸（Ｈｉｓ）水平低于正常；②ＡＮＬＬ患者治疗前后比较：治疗后甘氨酸、苯氨酸、色氨酸水平明显降低，并与正常水平接近。而组氨酸、丙氨酸水平明显升高，也接近于正常；③不同预后组比较：苯丙氨酸、色氨酸水平在预后差组明显高于预后好组，而组氨酸水平则低于预后好组。结果表明，ＡＮＬＬ患者存在明显氨基酸代谢异常。     

Immunoreaction at 43 kDa with Anti-ubiquitin Antibody in Breast Neoplasms

Protein ubiquitination has been implicated in ATP-dependent protein turnover and normal cell proliferation. To investigate whether the ubiqnitin-mediated system is functionally involved in the cancerous state, we examined changes in protein ubiquitination in 52 surgically resected primary breast tumors. Imnmnohistochcmically, ubiquitin (Ub) was identified in the cytoplasm of cancer cells, which were stained more strongly than adjacent normal ductal epithelium. Corresponding immunoblot analysis of normal and neoplastic regions of human breast showed that the immunoreaction for Ub at about 43 kDa was increased in all of the tumors (100%), regardless of the clinical stage or histologic grade. This protein, which gave a single spot on two-dimensional gel electrophoresis, had partial amino acid sequences which were identical to those of actin family members. Our results suggest that ubiquitination of this 43-kDa protein may be involved in the carcinogenesis or biological characteristics of human breast neoplasms.     

Pharmacokinetic studies of amino acid analogues of 2-nitroimidazole,new hypoxic cell radiosensitizers

A series of new analogues of 2-nitroimidazole has been synthesized by inserting various amino acids at 1-position through an amide bond. The ethyl esters of N-α-[(2-nitro-1-imidazolyl)acetyl]-L-phenylalanine and N-α-[2-nitro-1-imidazolyl)acetyl]-L-tyrosine were found to be the most effective radiosensitizers in vitro against hypoxic Chinese hamster (V-79) cells. The sensitizer enhancement ratios (SER) of these derivatives were 2.2 and 2.3 respectively at 1 mM concentration after 2 hr exposure under hypoxia. However, the free acid of phenylalanine analogue was less active as a radiosensitizer and required 5 mM concentration to produce SER of 1.9. In contrast, the free acid of tyrosine analogue was inactive in this test system. The pharmacokinetic studies with the esters revealed their rapid hydrolysis in serum to the corresponding acids within 5 minutes as detected by HPLC. The pharmacokinetic parameters were therefore determined by employing the free acid analogues and solubilizing them as their sodium salts. The drugs were administered intraperitoneally at OS mg/g dose level to C-57 mice bearing B16 melanoma. These agents were cleared from the plasma rapidly with an apparent $\text{t}{}_{\mathrm{<mtext>sol1</mtext><mtext>2</mtext>}}$ of 18.8 and 15.6 min respectively. Peak tumor concentration of approximately 217 ug/g was achieved within 15 min with phenylalanine analogue. The tumor to brain ratio was 10:1 suggesting that this agent is excluded from CNS and that the phenylalanine analogue should be considered a potentially less neurotoxic radiosensitizer than misonidazole.     

老年胃肠道肿瘤患者术中输注氨基酸对术后肝肾功能的影响

背景与目的：以往研究显示,术中输注氨基酸可以缓解核心体温的降低。该研究旨在探讨术中输注氨基酸对硬膜外阻滞复合全麻下行胃肠道肿瘤手术老年患者术后肝肾功能的影响。方法：选择在硬膜外阻滞复合全麻下行胃肠道肿瘤手术的65～75岁患者40例,ASA Ⅰ～Ⅱ级,按随机数字表法随机分为2组：氨基酸干预组和0.9%氯化钠溶液组,各20例。分别在麻醉诱导同时输注11.4%复方氨基酸注射液2 mL·(kg·h) ^-1和0.9%氯化钠注射液2 mL·(kg·h)^-1直至手术结束。记录诱导即刻、手术开始后90 min、关腹时鼻咽温度;查术前、术后第1天、术后第1周的肝肾功能指标：总胆红素(TBIL)、结合胆红素(DBIL)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)。结果：手术开始后90 min及关腹即刻,氨基酸干预组鼻咽温度均高于0.9%氯化钠溶液组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组各时间点肝肾功能指标均在正常范围内。两组组内比较,TBIL、DBIL在术后第1天均较术前升高(P<0.05),但显著低于术后第1周(P<0.05);TP、ALB在术后第1天、术后第1周均较术前降低(P<0.05);ALT、AST在术后第1天、术后第1周较术前升高(P<0.05);BUN在术后第1天较术前降低(P<0.05);术后第1周Scr、UA较术前及术后第1天降低(P<0.05);UA在术后第1天较术前降低(P<0.05)。但两组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论：胃肠道肿瘤手术对老年患者术后肝肾功能有所影响,而术中输注氨基酸在改善麻醉手术引起的低温的同时不影响术后肝肾功能。     

Size and charge heterogeneity of amino acid naphthylamidase isozymes in normal and neoplastic granulocytic cells

Isozyme expression of amino acid naphthylamidase in granulocytic cells from 16 patients with myeloproliferative disorders, 13 controls and 2 myeloid leukemic cell lines (K562-4, HL-60) were investigated by polycarylamide gel electrophoresis and gel filtration. Differences in electrophoretic mobility of the granule associated isozyme B were closely correlated to the degree of myeloid differentiation. In immature cells from leukemic samples or normal bone marrows a fast migrating isozyme B was found as compared to mature cell preparations. Deviating B isozyme mobility could not be attributed to sialic acid residues accessible to neuraminidase treatment. The molecular weight of isozyme B in polymorphonuclear cells was estimated to 252,500 daltons, whereas a considerable heterogeneity was found in the patient samples with molecular weights ranging from 130,000 to 225,000 daltons. No correlation between molecular weight and electrophoretic mobility could be stated. The membrane bound, detergent extractable isozyme C seemed closely related to isozyme B.