代谢重编程介导肿瘤微环境免疫抑制的研究评述

近十年免疫疗法在肿瘤的治疗中取得了突破性进展,导致肿瘤治疗的范式转变。然而大多数患者并不能从中获益,如何提高患者免疫治疗的应答率是亟待解决的热点问题。免疫疗法的成功有赖于机体免疫效应细胞的活化及杀伤效应。然而,在肿瘤微环境严苛的代谢和营养应激下,免疫细胞的功能常处于紊乱状态,导致抗肿瘤免疫应答受损。因此,通过靶向肿瘤代谢重塑免疫微环境,恢复抗肿瘤免疫应答,有望在与免疫疗法的联合应用中取得协同效应。本文着重探讨代谢重编程及其代谢产物如何调节抗肿瘤免疫应答,旨在为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。     

代谢重编程介导肿瘤微环境免疫抑制的研究评述

近十年免疫疗法在肿瘤的治疗中取得了突破性进展,导致肿瘤治疗的范式转变。然而大多数患者并不能从中获益,如何提高患者免疫治疗的应答率是亟待解决的热点问题。免疫疗法的成功有赖于机体免疫效应细胞的活化及杀伤效应。然而,在肿瘤微环境严苛的代谢和营养应激下,免疫细胞的功能常处于紊乱状态,导致抗肿瘤免疫应答受损。因此,通过靶向肿瘤代谢重塑免疫微环境,恢复抗肿瘤免疫应答,有望在与免疫疗法的联合应用中取得协同效应。本文着重探讨代谢重编程及其代谢产物如何调节抗肿瘤免疫应答,旨在为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。     

肿瘤脂代谢重编程及其对肿瘤和免疫的影响

肿瘤细胞脂代谢在肿瘤发生过程中进行了重编程,与肿瘤发生发展、侵袭和转移等密切相关,是肿瘤演进过程中出现的一个普遍而又至关重要的代谢特征。同时,肿瘤微环境中免疫细胞亦发生了异常脂代谢,且肿瘤脂代谢重编程对免疫微环境中细胞的功能和状态也产生影响,进一步促进其恶性生物学行为。目前,通过对肿瘤异常脂代谢及其对肿瘤免疫的影响的广泛探究,在发现肿瘤代谢特征和其影响肿瘤生物学行为的分子机制,以及肿瘤演进过程中代谢的适应性和复杂性等方面取得了众多的新突破。靶向肿瘤和免疫脂代谢相关基因与酶的研究已为肿瘤防治提供了有力的证据、开辟了新的思路,并为抗肿瘤治疗策略带来变革,有望在直接靶向肿瘤的同时靶向免疫细胞脂代谢以激活抗肿瘤免疫反应,实现“双管齐下”的治疗模式。本文综述了肿瘤细胞和免疫细胞的不同脂代谢特征以及不同脂质代谢对肿瘤演进和免疫细胞功能的重要影响,并概述了针对肿瘤免疫脂代谢异常的抗肿瘤治疗策略。     

脂肪酸代谢影响肿瘤免疫微环境与免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫微环境是肿瘤细胞周围的微小结构,对肿瘤的发生、发展起着重要作用,也是多种免疫治疗靶向的核心区域, 其调控因素非常复杂。肿瘤免疫微环境中存在促进免疫耐受和肿瘤免疫逃逸的多种调控机制,除免疫检查点分子上调、抗原提 呈丢失等过程外,还包括免疫细胞的代谢重编程。免疫细胞的脂肪酸代谢是肿瘤免疫微环境的关键代谢过程,受肿瘤细胞的信 号调控和营养争夺影响可发生重编程,其在肿瘤免疫治疗中的调控规律是目前新兴的研究热点。本文集中回顾了脂肪酸代谢对 肿瘤免疫微环境中效应T细胞、记忆T细胞、调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞生存和功能的调节机制,讨论了近年来 免疫细胞脂肪酸代谢重编程影响免疫检查点阻断治疗、过继细胞治疗、肿瘤治疗性疫苗等免疫治疗效果的最新进展,总结了新近 出现的免疫相关的脂肪酸代谢调控靶点和相关药物,指出肿瘤相关免疫细胞脂肪酸代谢的独有特点和研究难点,为肿瘤免疫治 疗提供新的思路和见解。     

肿瘤微环境中T淋巴细胞代谢重编程的研究进展

摘 要：先天性免疫系统和适应性免疫系统通过各种机制发挥抗肿瘤作用,推动了肿瘤免疫疗法的空前发展。研究表明,肿瘤微环境中的免疫细胞在增殖、分化和执行效应功能的过程中发生代谢重编程,与抗肿瘤免疫反应密切相关。众所周知,T淋巴细胞是最主要的抗肿瘤免疫细胞类型。全文主要讨论不同T淋巴细胞亚群代谢重编程途径对抗肿瘤免疫反应的影响,以及靶向效应T细胞代谢的抗肿瘤治疗策略。     

肿瘤与胆固醇：千丝万缕低相诉

胆固醇在机体内发挥重要作用,LXR 与 SREBP2 所介导的调节通路可通过影响胆固醇合成及代谢过程,调控 胞内胆固醇稳态。而肿瘤细胞可通过代谢重编程,增强其恶性增殖、侵袭、转移和适应不利生存环境的能力,其中胆固 醇代谢重编程发挥一定作用,主要表现为肿瘤细胞内胆固醇合成水平上调及其代谢产物异常堆积。近期研究显示,肿瘤 微环境中免疫细胞也存在胆固醇代谢改变,以抑制胆固醇合成途径为靶点的治疗策略同样会干扰免疫细胞正常代谢稳态。 因此,寻找靶向胆固醇代谢途径的抗肿瘤药物,在抑制肿瘤细胞与维持免疫细胞活性之间找到平衡,是目前抗肿瘤代谢 免疫治疗中亟待解决的问题。本综述通过探究胞内胆固醇稳态调节途径、胆固醇及其代谢产物在肿瘤发生、发展中的作 用及机制,发现针对胆固醇酯、27- 羟胆固醇和 Dendrogenin A 等的调节剂可能是抗肿瘤代谢治疗的潜在靶点,其中胆固 醇酯化抑制剂阿伐麦布,在研究中显示可增强免疫系统功能,在抗肿瘤代谢治疗策略中受到关注。这种抑制肿瘤细胞, 同时调节肿瘤微环境中免疫细胞胆固醇代谢、延缓肿瘤进展和转移的抗肿瘤代谢治疗策略,可能为肿瘤患者的治疗带来新希望。     

氨基酸代谢在肿瘤微环境及免疫治疗中作用的研究进展

氨基酸是人体主要营养物质,更是肿瘤微环境(TME)中免疫细胞和肿瘤细胞重要的代谢物质,不同氨基酸在TME中发挥的作用不尽相同。免疫细胞可以利用氨基酸进行增殖、活化和发挥抗肿瘤作用,而肿瘤细胞同样可以将氨基酸用于其增殖、侵袭和免疫逃逸,氨基酸在两者之间的代谢平衡直接影响TME中的免疫状态。在某些条件的作用下,肿瘤细胞改变TME中氨基酸代谢平衡,重新分配后的氨基酸向肿瘤细胞倾斜,重塑后的TME将更适合肿瘤细胞生长。免疫治疗在调节氨基酸代谢中同样发挥作用。免疫检查点负性调控分子抑制效应T细胞氨基酸摄入以抑制其新陈代谢,进而抑制抗肿瘤免疫应答,应用相应抗体治疗不仅能增强T细胞杀伤作用,更可以重新平衡TME中氨基酸代谢。氨基酸饥饿疗法也可增加部分免疫治疗的疗效。     

氨基酸及其转运体对肿瘤细胞和 T 细胞作用的研究进展

代谢重编程是恶性肿瘤的标志,可抑制免疫细胞活性并促进肿瘤细胞进展,对肿瘤细胞和免疫细胞都具有重要意 义。 氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢重编程重要环节之一。 一方面由于肿瘤细胞对于氨基酸的需求旺盛,肿瘤细胞上调氨基 酸转运体表达加快对氨基酸的摄取,用于自身的快速生长;另一方面肿瘤细胞还可利用特殊的氨基酸代谢(如色氨酸代谢)代 谢产物,促进免疫细胞表达免疫逃避相关蛋白(如程序性死亡蛋白-1)的表达,促进肿瘤细胞的免疫逃避。 而在 T 细胞的增 殖、分化和免疫应答过程中也可上调氨基酸转运体的表达增加对氨基酸的摄取,增强 T 细胞的免疫功能的发挥。 通过对氨基 酸及其转运体在肿瘤微环境和免疫应答调节中发挥的作用进行深入的了解,不仅有助于理解氨基酸代谢在肿瘤代谢重编程 中的重要地位,而且还可为肿瘤患者的免疫增强策略提供依据。 故本文对氨基酸及其转运体在肿瘤细胞和 T 细胞中的作用 进行综述。     

肿瘤相关成纤维细胞的代谢重编程与肿瘤进展的关系

肿瘤的生长并不完全由肿瘤细胞本身决定,肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境的主要组成部分,在肿瘤的代谢、生长、转移、免疫逃逸和化疗耐药等方面具有重要作用。CAF的代谢重编程使其更倾向于有氧糖酵解,被称为"温伯格效应"。目前认为,CAF的代谢重编程调控机制可能与致癌基因c-myc、缺氧诱导因子1α和腺苷一磷酸(AMP)活化的蛋白激酶有关。代谢重编程的CAF可通过多种途径促进肿瘤的生长、发展:肿瘤微环境中的CAF可以通过分泌大量的细胞因子、趋化因子和促血管生成因子间接或直接调节肿瘤免疫;通过调节肿瘤间质液压、酸化肿瘤微环境,以及分泌可溶性因子促进肿瘤耐药;肿瘤组织中的CAF可募集抑制性免疫细胞,在肿瘤局部形成抑制性免疫微环境,促进上皮-间充质转化,激活肿瘤细胞增殖的信号通路从而促进肿瘤生长、耐药,形成恶性循环。阻断肿瘤、CAF和免疫微环境间的相互作用,可能成为未来肿瘤治疗的靶点。     

乳酸脱氢酶与肿瘤免疫代谢研究进展

不同免疫细胞亚群的代谢特征有所不同，抗肿瘤免疫细胞主要以有氧酵解和谷氨酰胺分解代谢提供代谢的物质与能量，而促进肿瘤发生和进展的抑制性免疫细胞亚群可利用肿瘤细胞代谢产物通过脂肪酸代谢等途径获取能量及中间产物。乳酸作为糖酵解途径的重要产物，直接或间接地影响肿瘤生物学行为，参与肿瘤免疫微环境调控。乳酸代谢的关键酶乳酸脱氢酶（LDH）常在肿瘤组织中高表达，是肿瘤微环境中连接各种免疫细胞代谢的关键酶之一，可激活某些信号传导途径和调控免疫应答参与肿瘤发生、发展。LDH水平升高主要由于肿瘤糖酵解活性增加和肿瘤缺氧坏死引起，其为免疫抑制性微环境的重要驱动者，LDH水平在一定程度上反映并可用于肿瘤糖酵解活性和免疫代谢状态的评估。本文对LDH与T淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞的代谢相关研究进行综述，旨在探究其在恶性肿瘤预后评估、抗肿瘤治疗尤其是免疫治疗疗效预测及监测中的可能应用。     

胶质瘤代谢异常调控细胞自噬的研究进展

细胞代谢异常是肿瘤的基本特征之一。随着研究的不断深入,人们逐渐认识到肿瘤代谢重编程在肿瘤发生和发展中扮演着极其重要的角色,自胶质瘤中IDH1突变被发现以来,代谢异常在胶质瘤中也越来越引起科学家的兴趣和重视。研究表明胶质瘤细胞代谢重编程可导致肿瘤细胞产生大量异常的代谢产物,这些代谢产物不但对胶质瘤细胞的增殖等自身生物学行为发挥重要作用,而且可重塑其肿瘤微环境。自噬是肿瘤细胞有效利用自身代谢产物和适应代谢应激微环境的重要途径,因此针对肿瘤细胞代谢和自噬之间的研究可能为胶质瘤的治疗提供新的策略。本综述根据最新的研究证据和进展,对胶质瘤代谢重编程和自噬之间的关系进行总结。     

Effects of tumor metabolic microenvironment on regulatory T cells

Recent studies have shown that on one hand, tumors need to obtain a sufficient energy supply, and on the other hand they must evade the body’s immune surveillance. Because of their metabolic reprogramming characteristics, tumors can modify the physicochemical properties of the microenvironment, which in turn affects the biological characteristics of the cells infiltrating them. Regulatory T cells (Tregs) are a subset of T cells that regulate immune responses in the body. They exist in large quantities in the tumor microenvironment and exert immunosuppressive effects. The main effect of tumor microenvironment on Tregs is to promote their differentiation, proliferation, secretion of immunosuppressive factors, and chemotactic recruitment to play a role in immunosuppression in tumor tissues. This review focuses on cell metabolism reprogramming and the most significant features of the tumor microenvironment relative to the functional effects on Tregs, highlighting our understanding of the mechanisms of tumor immune evasion and providing new directions for tumor immunotherapy.     

肾透明细胞癌联合免疫治疗新策略——有氧糖酵解的研究进展及展望

肾恶性肿瘤的发病率逐年上升,其中肾透明细胞癌约占所有肾恶性肿瘤的80%,肾透明细胞癌独特的遗传背景和突变特征往往涉及以乏氧信号、糖酵解代谢、氨基酸代谢、线粒体氧化磷酸化等通路为代表的肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）内稳态失调。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）已经成为晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗方案,但是,联合治疗方案的疗效仍有待提高,且缺乏明确诊断、指导用药、评估预后的生物标志物。近年来,多组学研究从不同层次探索肾透明细胞癌分子通路的异常改变。肾透明细胞癌发生代谢重编程,在氧气充足的情况下也以低效能的糖酵解为能量供应来源,促进自身无限生长,并且有氧糖酵解通路展现的显著异常与不良预后相关。肾透明细胞癌异常的糖酵解信号能促进肿瘤生长,并与TME中的免疫细胞相互作用,使促肿瘤免疫和抗肿瘤免疫平衡失调,造成抑制性免疫微环境,介导肿瘤免疫逃逸,从而对免疫治疗产生不利影响。因此,通过阻断异常糖代谢来抑制肿瘤生长,以有氧糖酵解通路和免疫微环境为切入点,可为肾透明细胞癌以及泛肿瘤治疗提供新的研究方向。然而,如何在复杂的肿瘤免疫微环境中最大程度地将肿瘤细胞代谢重编程转化为用药靶点并运用于临床实践仍待探讨。在肾透明细胞癌中,糖酵解抑制剂联合ICI或TKI作为新方案或能协同发挥抗肿瘤效应,逆转治疗抵抗。本文通过对糖酵解代谢途径中的关键限速酶、转运体及其抑制剂与肿瘤免疫微环境之间的关系进行综述,探讨糖酵解抑制剂在肾透明细胞癌中的作用机制和肿瘤免疫微环境的变化,及其与靶向治疗或免疫治疗联合应用的巨大临床转化价值,未来将为肾透明细胞癌的临床诊疗提供新思路,为患者带来临床获益。     

Metabolic reprogramming by driver mutation-tumor microenvironment interplay in pancreatic cancer: new therapeutic targets

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest cancers globally with a mortality rate exceeding 95% and very limited therapeutic options. A hallmark of PDAC is its acidic tumor microenvironment, further characterized by excessive fibrosis and depletion of oxygen and nutrients due to poor vascularity. The combination of PDAC driver mutations and adaptation to this hostile environment drives extensive metabolic reprogramming of the cancer cells toward non-canonical metabolic pathways and increases reliance on scavenging mechanisms such as autophagy and macropinocytosis. In addition, the cancer cells benefit from metabolic crosstalk with nonmalignant cells within the tumor microenvironment, including pancreatic stellate cells, fibroblasts, and endothelial and immune cells. Increasing evidence shows that this metabolic rewiring is closely related to chemo- and radioresistance and immunosuppression, causing extensive treatment failure. Indeed, stratification of human PDAC tumors into subtypes based on their metabolic profiles was shown to predict disease outcome. Accordingly, an increasing number of clinical trials target pro-tumorigenic metabolic pathways, either as stand-alone treatment or in conjunction with chemotherapy. In this review, we highlight key findings and potential future directions of pancreatic cancer metabolism research, specifically focusing on novel therapeutic opportunities.

     

肿瘤相关巨噬细胞糖代谢重编程及靶向治疗

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）作为肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中重要的免疫细胞,具有高度异质性及可塑性,在肿瘤细胞分泌的细胞因子刺激下,可发生表型、代谢及功能变化。TAMs代谢改变以糖代谢重编程为主,M1型TAMs有氧糖酵解、磷酸戊糖途径增强,三羧酸循环减弱,具有抗肿瘤功能;M2型TAMs具有完整的三羧酸循环,可促进肿瘤进展。而在TME作用下TAMs具有多种表现形式,其糖代谢重编程可影响肿瘤迁移、侵袭及血管生成,而具体作用机制尚不明确。本文旨在探讨TAMs糖代谢重编程作用机制及其与肿瘤免疫相关性,提示TME中TAMs糖代谢重编程对肿瘤发展和靶向治疗有重要意义,可为肿瘤治疗提供新思路。     

乏氧微环境与肿瘤免疫应答

肿瘤微环境与肿瘤的发生发展密切相关,乏氧被认为是微环境各因素中最重要的因素之一。大多数恶性肿瘤可产生有利于自已发展的乏氧微环境,从而能够抑制免疫应答。近年的研究表明,肿瘤乏氧微环境中的免疫抑制细胞、肿瘤干细胞、循环肿瘤细胞等能介导免疫抑制和免疫耐受,促进肿瘤的发展。未来新的免疫治疗方法焦点在于通过肿瘤血管正常化,重建肿瘤微环境,避免肿瘤免疫耐受和免疫抑制。     

The tumor microenvironment and its role in promoting tumor growth

The tumor microenvironment is created by the tumor and dominated by tumor-induced interactions. Although various immune effector cells are recruited to the tumor site, their anti-tumor functions are downregulated, largely in response to tumor-derived signals. Infiltrates of inflammatory cells present in human tumors are chronic in nature and are enriched in regulatory T cells (T(reg)) as well as myeloid suppressor cells (MSC). Immune cells in the tumor microenvironment not only fail to exercise antitumor effector functions, but they are co-opted to promote tumor growth. Sustained activation of the NF-kappaB pathway in the tumor milieu represents one mechanism that appears to favor tumor survival and drive abortive activation of immune cells. The result is tumor escape from the host immune system. Tumor escape is accomplished through the activation of one or several molecular mechanisms that lead to inhibition of immune cell functions or to apoptosis of anti-tumor effector cells. The ability to block tumor escape depends on a better understanding of cellular and molecular pathways operating in the tumor microenvironment. Novel therapeutic strategies that emerge are designed to change the pro-tumor microenvironment to one favoring acute responses and potent anti-tumor activity.     

肿瘤免疫微环境在肿瘤常规治疗效应中的作用

机体免疫系统能识别和杀伤恶变的细胞,从而清除肿瘤细胞或控制其生长.在机体免疫选择压力下,肿瘤细胞可以依靠自身的高突变特性,逃避免疫监视,逐步建立起免疫抑制微环境,以抵抗和抑制机体抗肿瘤免疫反应,从而能够突破限制而持续扩增,最终发展成为临床可见的肿瘤.目前肿瘤治疗的策略主要是着眼于直接抑制肿瘤细胞增殖以及杀伤和清除肿瘤细胞,然而越来越多的研究结果表明,常规治疗导致的肿瘤细胞免疫原性死亡,可以激活先天性免疫信号通路,诱发机体内在的抗肿瘤免疫反应,在肿瘤治疗效应中起着关键作用,尤其对防止残存肿瘤细胞的复发具有非常重要的意义.本文概述肿瘤发生、发展和常规治疗过程中,机体抗肿瘤免疫反应与肿瘤免疫抑制微环境的细胞和分子机制,重点讨论两者在肿瘤常规治疗效应中的作用,解析以肿瘤免疫微环境为靶点的治疗策略,讨论该策略对提高目前肿瘤常规治疗疗效和发展新的肿瘤治疗方案的积极意义.