Ph样急性淋巴细胞白血病的研究进展

Ph样急性淋巴细胞白血病(philadelphia chromosome-like acute lymPhoblastic leukemia,Ph-like ALL)是近年来提出的一种新的急性淋巴细胞白血病亚型,其特点是Ph染色体或者BCR-ABL1融合基因阴性,但基因表达谱与Ph阳性的ALL类似,且与不良预后相关.Ph-like ALL通常可引起细胞因子受体和/或酪氨酸激酶信号的激活并级联放大,导致下游相关信号通路的活化.临床前研究显示此类白血病可能对酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)敏感.对Ph-like ALL这一高危亚型患者群体的识别,可以通过个体化的靶向治疗来改善预后,因此意义重大.本文对Ph样ALL的研究进展做一概述.     

Ph样急性淋巴细胞白血病的分子遗传学进展:第56届美国血液学会年会报道

目前基于疾病危险度的分层诊断和治疗,已使急性淋巴细胞白血病(ALL)的无病生存率和总生存率显著提高.但仍然有部分患者疗效不佳,易复发.随着基因测序技术的进展,越来越多难治复发ALL的分子遗传学异常被揭示.Ph样ALL是近年来新分类的一组基因表达谱与BCR-ABL1阳性ALL相似的亚群,涉及一系列细胞因子和激酶信号通路活化相关的分子异常.其发病率高、预后差,但联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗有望提高其生存和预后.在2014年的第56届美国血液学会(ASH)年会上,Ph样ALL仍然是一个热点话题.文章结合近年来Ph样ALL的研究进展、此次会议的报告内容以及作者所在医院的工作经验对其进行介绍.     

伴有e1a3型BCR-ABL且T315I突变的Ph染色体阳性成人急性淋巴细胞白血病1例并文献复习

目的:通过分析1例具有e1a3型BCR-ABL融合基因的Ph染色体阳性成人急性淋巴细胞白血病(ALL) 患者,结合文献回顾,阐述其临床和生物学特点。方法:采用骨髓细胞形态学及流式细胞术确定白血病诊断及免疫分型,常规染色体及荧光原位杂交技术检测细胞遗传学异常,实时荧光定量PCR(RQ-PCR)方法确定BCR-ABL融合基因类型及拷贝数,并进行系统的文献复习。结果:患者临床表现符合典型ALL特征,FISH检测核型结果示Ph染色体阳性。常规BCR-ABL分型试剂盒未检测出任何扩增曲线,进一步用BCR-ABL少见型融合基因检测试剂盒检测发现e1a3型BCR-ABL融合基因。患者给予达沙替尼联合VICP方案化疗,首次化疗达完全缓解,后巩固及强化治疗,5个月后复发,出现T315I突变,再诱导未缓解,于发病6月后因感染死亡。结论:少见型e1a3型BCR-ABL融合基因可见于典型Ph染色体阳性ALL患者并产生异常的RQ-PCR扩增条带。结合文献复习,单纯e1a3型Ph染色体阳性ALL治疗反应及预后与其他类型者间未见明显异常,但伴有T315I突变者预后仍较差。     

Ph+急性淋巴细胞性白血病的治疗策略

Ph/BCR-ABL阳性的ALL(Ph+-ALL)是遗传学确定的小儿ALL患者中的少见类型,发病率小于5%,通常见于年龄大于10岁的患儿,被评估为高危或极高危病例.但是在成人ALL中多见,而且直到现在也是预后最不好的亚型.在化疗中联合酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼,使之预后显著改善,目前的存活率为40%-50%.     

初发儿童急性B淋巴细胞白血病细胞遗传学特征及首次治疗反应危险因素分析

目的探讨初发儿童急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的细胞遗传学特征及首次治疗反应相关影响因素。方法回顾性收集2019年4月至2021年9月厦门大学附属第一医院收治的49例初发B-ALL患儿资料, 获得患儿临床特征、细胞遗传学和分子生物学检查结果、治疗前后临床指标等数据。按照儿童ALL诊疗规范(2018版), 进行基因分型和首次诱导化疗后临床危险度分层及化疗方案制订。分析B-ALL患儿不同基因分型与临床指标的关系, 采用Spearman等级相关分析法分析临床危险度分层与各指标的相关性。结果 49例患儿中位年龄3.0岁(四分位数间距:3.2岁), 男性32例(65.3%), 女性17例(34.7%), 男女比1.88∶1。治疗前基因突变35例(71.4%), 无突变14例(28.6%)。基因突变35例中, E2A-PBX1 5例(10.2%), 其中伴费城染色体(Ph)样1例;IKZF1缺失8例(16.3%), 其中伴Ph样4例, 伴Ph阳性1例, 伴MLL重排1例;MLL重排3例(6.1%);单独Ph样12例(24.5%);TEL-AML1 6例(12.2%), 其中伴Ph样2例;单独P...     

BCR-ABL1阴性急性淋巴细胞白血病复发为BCR-ABL1阳性急性淋巴细胞白血病1例并文献复习

目的提高对BCR-ABL1阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)的认识。方法回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院2019年12月收治的1例BCR-ABL1阴性ALL复发为BCR-ABL1阳性ALL患者的临床资料, 并进行文献复习。结果患者, 男性, 63岁, 因胸痛就诊, 综合相关检查诊断为BCR-ABL1阴性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。给予VDCLP(长春新碱、柔红霉素+环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、泼尼松)、中剂量阿糖胞苷、EA(依托泊苷、阿糖胞苷)、VDCP(长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、泼尼松)方案化疗, 多次复查均完全缓解, 染色体核型正常。后复查微小残留白血病(MRD)转阳(0.9%), 同时融合基因检测发现BCR-ABL p190阳性, 染色体核型46, XY, t(9;22)(q34;q11.2)[1]/46, XY[19], 给予达沙替尼联合化疗治疗后融合基因BCR-ABL p190转阴, 持续完全缓解14个月后失访。结论 ALL进展过程中可能出现BCR-ABL1融合基因, 确诊后应尽早应用酪氨酸激酶抑制剂治疗。     

靶向捕获高深度测序及转录组测序在儿童急性B淋巴细胞白血病中的应用

目的探讨靶向捕获高深度测序(Panel-seq)及转录组测序(RNA-seq)与传统检测方法在儿童初发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)细胞及分子遗传学分型中的差异及意义。方法回顾性分析2020年9月至2021年12月在广州市妇女儿童医疗中心新诊断为B-ALL的152例患儿临床资料。患儿除接受包括核型分析、荧光原位杂交以及43种融合基因定量筛查的传统细胞及分子遗传学方法检测外, 还进行Panel-seq及RNA-seq检测。Panel-seq覆盖血液系统肿瘤常见变异的600多个基因, 同时分析融合基因及基因突变;RNA-seq分析融合基因、基因突变及基因表达情况, 推测染色体水平的拷贝数变异, 并结合基因表达谱聚类和拷贝数变异预测高二倍体亚型。分析比较各检测方法遗传学分型结果。结果 152例患儿中, 男性93例, 女性59例, 中位年龄4.0岁(0.8～13.0岁), 中位原始细胞比例0.855(0.215～0.965)。152例患儿中, 传统检测方法鉴定出4例(2.6%)BCR-ABL1、2例(1.3%)CRLF2基因相关融合、27例(17.8%)ETV6-RUNX1、1例(0.7%...     

第54届美国血液学会年会急性淋巴细胞白血病研究领域的主要进展报道

 急性淋巴细胞白血病（ALL）是一组异质性疾病,其预后与患者年龄、免疫亚型、基因和分子生物学特征密切相关。第54届美国血液学会（ASH）年会大量报道了有关ALL发病机制、预后及治疗等领域的最新进展。对ALL的基因表达谱、靶向治疗及造血干细胞移植等方面的亮点进行介绍。     

伴髓系抗原表达的儿童急性淋巴细胞白血病免疫分型特点与疗效分析

目的 分析伴髓系抗原表达的儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL)的免疫分型特点与临床疗效预后的关系.方法 根据国际白血病欧洲协作组 (EGIL)标准,采用流式细胞术检测白血病细胞的免疫表型,对98例初诊急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童分为My- -ALL和My+ -ALL组,My+ -ALL包括My+ B-ALL和My+ T-ALL组,给予正规治疗,对其预后进行观察.结果 My+-ALL患儿25例发生率为25.5%(25/98),其中My+ B-ALL 18例,占72.0%(18/25),My+ T-ALL 7例,占28.0%(7/25).My+ B-ALL和My+ T-ALL患儿中,髓系表达指标CD13阳性率最高,其次为CD33,而CD117均未表达.My+ B-ALL与My- B-ALL、My+ T-ALL与My- T-ALL患儿CR率相比较均无统计学意义 (P＞ 0.05),但在My+ B-ALL组患儿达缓解所需的时间差异存在统计学意义(P＜ 0.05).结论 免疫表型的研究为儿童急性白血病亚型提供了临床诊断的依据.My+ -ALL的预后没有因髓系抗原的表达而与My--ALL表现出明显差异.     

急性淋巴细胞白血病伴CD13表达免疫表型分析

目的探讨急性淋巴细胞白血病(acutelymphocytic leukemia,ALL)伴CD13表达的免疫表型特点,对包括CD33在内的其他抗原进行相关性分析.方法对85例初诊ALL患者进行免疫学分型,以是否表达My把B-ALL和T-ALL分为My+ALL和My-ALL,进行组间分析.结果全部85例B-ALL和T-ALL患者均高表达B系和T系相关抗原(100%,100%).所有的B-ALL均不表达T-ALL相关抗原,所有T-ALL均不表达B-ALL相关抗原.CD13的表达率为31%(B-ALL31.4%,T-ALL 28.6%).My+B-ALL和My+T-ALL患者的CD13阳性细胞的中位数高于My-B-ALL和My-T-ALL患者,P值分别为0.013和0.04.My+B-ALL患者的CD15阳性细胞的中位数高于My-B-ALL患者,P=0.000 1.结论白血病免疫分型对于白血病的诊断、治疗和预后判断均有很大帮助,其在临床诊断中的推广将有助于患者的诊断和治疗.CD13在My+ALL中表达较高(31%),白血病细胞在恶性演变过程中不同时期表现出特征反映,其临床意义有待于重新评价.     

成人急性淋巴细胞白血病免疫表型特点分析

目的研究成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中不同亚型的各种白血病细胞免疫表型分布特点。方法采用当前国际通用的四色流式细胞术图像分析系统检测并综合分析76例ALL患者的免疫表型及其发生规律与特点。结果①76例ALL免疫表型系列来源可分为三种不同亚型,其中T-ALL亚型5例(占6.57%)、B-ALL亚型68例(89.48%)、T和B细胞混合型(T/B-ALL)亚型3例(3.95%)②ALL早期抗原表达特点:在B-ALL亚型中CD38、CD34、HLA-DR呈高表达;在T-ALL亚型中,CD38和CD34呈高表达,但HLA-DR不表达;在T/B-ALL亚型中,HLA-DR表达,CD34和CD38不表达。③按免疫分型相关抗原的敏感性和特异性分析:在B-ALL中,特异性抗原cCD79a占91.18%,敏感性抗原CD19表达占97.06%;在T-ALL中,特异性抗原cCD3和敏感性抗原CD7均表达为100%;在T/B混合型ALL中,cCD3、cCD79a、CD19均表达,CD7表达2例;④伴髓系抗原交叉表达分析:在B-ALL中,伴髓系抗原表达占21例(30.88%);在T-ALL中,伴髓系抗原表达1例(20%);T/...     

老年人急性淋巴细胞白血病的特点及预后

目的 分析老年急性淋巴细胞白血病(ALL)患者同非老年成年ALL患者临床特征及分子遗传学等方面的差异,进一步探讨老年ALL患者不良预后因子.方法 将收治的279例ALL患者分为老年组(60～79岁)及非老年组(14～ 59岁),分析两组患者的临床特征、实验室指标及相关基因IKZF1、PAX5、NOTCH1、PHF6、SH2B3、LEF1、JAK1的分子遗传学异常,并分析这些指标与临床预后的关系.结果 老年组男性患者比例低于非老年组[42.9 ％(21/49)比61.7％(142/230),P=0.015).老年组B-ALL发生率、费城染色体阳性(Ph+)率及髓系标记CD33阳性率均明显高于非老年组[87.8 ％(43/49)比70.4％(162/230),P=0.009;47.8％(22/49)比27.4％(58/230),P=0.007;56.8％(21/49)比39.0 ％(64/230),P=0.049].老年组ALL患者的淋巴结肿大发生率、总完全缓解(CR)率低于非老年组[20.0 ％(9/49)比38.9 ％(81/230),P=0.016;68.3 ％(28/41)比91.3 ％(178/195),P＜ 0.001].老年组ALL患者3、6、12、24个月总生存(OS)率均低于非老年组(64.6％比84.4％,P=0.001;50.0％比73.8％,P=0.001;29.2％比52.4％,P=0.003;6.2％比26.2％,P=0.003).两组患者的PAX5、NOTCH1、PHF6、SH2B3、LEF1、JAK1基因突变率差异均无统计学意义(均P＞ 0.05).结论 老年ALL患者临床及实验室指标同非老年成年ALL患者存在差异,老年组预后更差,需要个体化治疗,以改善预后.     

实时定量PCR检测成人ALL患者ZAP70基因的表达及意义

目的 探讨成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中Zeta链相关蛋白-70 (ZAP70)基因的表达及其意义。 方法 构建实时荧光定量检测ZAP70基因表达的PCR技术,定量检测73例初治成人ALL患者ZAP70基因的表达水平。结果 建立的实时定量PCR 方法的标准曲线相关系数r>0.998。51例(69.8%)初治ALL患者可检出ZAP70基因表达。FAB各亚型中ZAP70基因表达水平差异无统计学意义(P>0.05),ZAP70基因表达水平的高低与初治ALL患者的免疫表型差异有统计学意义,T-ALL患者ZAP70基因表达水平显著高于B-ALL 和T、B双表型ALL(P<0.01)。ZAP70基因表达水平的高低与ALL发病时外周血白细胞计数、血红蛋白浓度、血小板计数及骨髓白血病细胞比例无相关关系(P均>0.05)。初治ALL中ZAP70基因高低表达与患者化疗的完全缓解(CR)率差异无统计学意义,但在普通B-ALL组中,ZAP70高表达组的CR率(52.6%)显著低于ZAP70低表达组(85%) (P＝ 0.041)。初治ALL中ZAP70基因高表达患者复发率明显高于低表达组(P＝0.048)。结论 ZAP70基因高表达可能是ALL一个重要的预后不良因素。     

急性淋巴细胞白血病免疫分型的特点及其临床意义

目的为了探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)各亚型免疫分型的特点及其临床意义。方法采用CD45/SSC双参数散点图设门,应用三色流式细胞术,对81例ALL的初诊患者骨髓标本进行免疫分型,并对其中45例进行核型分析。结果(1)B-ALL中CD19表达最常见(阳性率为100%),而T-ALL中CD5和CD7表达阳性率最高,均为90%;B-ALL和T-ALL都存在抗原交叉表达的现象;两组患者的完全缓解率(CR率)并无显著差异(P>0.05)。(2)伴髓系抗原表达的急性淋巴细胞白血病(My ALL)比较常见,本组达到39.5%,常累及B淋巴系统(占My ALL的84.4%);各髓系抗原中以CD13表达阳性率最高;此类患者的CR率较高,儿童CR率为72.2%,成人为78.6%。(3)急性杂合性白血病(HAL)的发病率为19.8%,以髓系、B系共同表达者居多;并且CD34表达阳性率较高(81.3%),该类患者CR率较低(儿童和成人分别为50%和40%)。(4)CD34在B-ALL,My ALL和HAL中表达阳性率较高,而T-ALL中少见(P<0.025)。结论免疫分型在诊断特殊类型的ALL(如HAL,My ALL)中具有显著优势;CD19和CD5诊断B-ALL和T-ALL的灵敏度较好,但特异性不高,存在抗原交叉表达;CD34和髓系抗原的表达与CR率无相关性,但在HAL,CD34的表达与CR率成负相关。     

急性B-淋巴细胞白血病免疫分型特点与临床意义

目的研究急性B-淋巴细胞白血病（B-ALL）免疫表型特征，分析免疫表型对B-ALL诊断及预后的指导意义。方法利用三色流式细胞术分析99例B-ALL免疫表型。结果伴髓系表达的B-ALL（MY＋B-ALL）cR率低于无髓系表达B．ALL（MY-B-ALL），差异有统计学意义（X^2=13．47，P〈0．05）。结论伴髓系抗原表达B-ALL疗效及预后较差。     

达沙替尼治疗+der(22)费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病伴肝占位一例并文献复习

目的 探讨合并附加染色体及髓外浸润的费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床特征、治疗方法及预后,提高对该病的认识.方法 回顾性分析山西医科大学第二医院收治的1例合并+der(22)的Ph+ ALL伴肝占位患者的临床表现、骨髓细胞形态学、免疫标记、细胞遗传学、分子生物学特征以及不同治疗方案后肝脏病灶的变化,评估酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的治疗反应,并对相关文献进行复习.结果 患者骨髓形态学、免疫分型为典型急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)特征,但遗传学检查提示存在除Ph染色体外的附加染色体+der(22)(9;22),且bcr-abl融合基因为b3a2型.一线TKI伊马替尼联合化疗早期获得较好治疗效果.无异基因干细胞移植条件,并发症较多,采用TKI联合小剂量化疗方案巩固维持治疗,形态学、免疫分型提示疾病持续缓解,但bcr-abl融合基因转为阳性,且出现肝脏占位性病变.换用二代TKI达沙替尼治疗后获得分子生物学再次缓解,且肝脏病变逐渐缩小,维持缓解状态10个月余.1年后疾病再次复发,且T315I阳性.结论 合并附加染色体改变的Ph+ B-ALL较为少见,同时出现髓外浸润,尤其肝脏浸润更为少见,容易与真菌感染混淆.二代TKI达沙替尼显示出了良好的治疗效果及耐受性,但需注意T315I突变的发生,及时调整治疗选择.     

急性淋巴细胞白血病伴CD13表达免疫表型分析

目的：探讨急性淋巴细胞白血病（acutelymphocytic leukemia,ALL）伴CD13表达的免疫表型特点,对包括CD33在内的其他抗原进行相关性分析.方法：对85例初诊ALL患者进行免疫学分型,以是否表达My把B-ALL和T-ALL分为My＋ALL和My-ALL,进行组间分析.结果：全部85例B-ALL和T-ALL患者均高表达B系和T系相关抗原（100%,100%）.所有的B-ALL均不表达T-ALL相关抗原,所有T-ALL均不表达B-ALL相关抗原.CD13的表达率为31%（B-ALL31.4%,T-ALL 28.6%）.My＋B-ALL和My＋T-ALL患者的CD13阳性细胞的中位数高于My-B-ALL和My-T-ALL患者,P值分别为0.013和0.04.My＋B-ALL患者的CD15阳性细胞的中位数高于My-B-ALL患者,P=0.000 1.结论：白血病免疫分型对于白血病的诊断、治疗和预后判断均有很大帮助,其在临床诊断中的推广将有助于患者的诊断和治疗.CD13在My＋ALL中表达较高（31%）,白血病细胞在恶性演变过程中不同时期表现出特征反映,其临床意义有待于重新评价.     

成人急性淋巴细胞白血病免疫表型及细胞遗传学特征分析

目的：对110例成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者进行免疫表型及细胞遗传学特征分析.方法：采用CD45/SSC参数设门四色流式细胞术检测110例成人ALL患者治疗前骨髓细胞的免疫表型,染色体R显带技术对其中的73 例进行核型分析.结果：110例ALL患者中,21.8%为T-ALL,78.2%为B-ALL.47.3%的ALL患者表达髓系抗原 （MyAg）,CD13是成人ALL中最常见的MyAg （32.1%）.T-ALL髓系相关抗原表达总的阳性率（45.8%）与B-ALL（47.7%）无统计学差异.可供核型分析的73例中核型异常者37例（50.7%）,最常见的遗传学异常为Ph染色体,占23.3%.结论：免疫表型对ALL的诊断与分型至关重要,免疫表型与患者的异常核型改变及临床特征关系密切.     

免疫组织化学染色在乳腺癌分子分型中的应用

基因表达谱研究将浸润性乳腺癌划分为5个内源性亚型：luminal A型、luminal B型、正常乳腺样型、HER-2过表达型和基底细胞样型。各亚型的发病率、预后和治疗反应性各不相同。免疫组织化学染色可以替代基因表达谱将乳腺癌划分为luminal型、HER-2亚型和三阴性亚型,最常使用的标志物是ER、PR和HER-2。通过Ki67、CK5和表皮生长因子受体(EGFR)可以区分luminal A型和luminal B型乳腺癌及区分基底细胞样型乳腺癌和不能分类的三阴性乳腺癌。近期研究使用如雄激素受体、p53等标志物可以对乳腺癌进行分子亚型分层。尽管基于免疫组织化学染色的分子分型具有临床意义,其分型结果也类似于基因表达谱确定的乳腺癌分子分型,但该类分型也存在较大的局限性：(1)缺乏各亚型名称的标准化;(2)缺乏各亚型定义的统一标准;(3)缺乏各免疫标志物统一的阳性界值。通过对相关英文文献的评读,笔者提出了一组简单、易行的基于免疫组织化学染色的乳腺癌分子分型,包括ER阳性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌及其亚型。     

Ph阳性急性淋巴细胞白血病若干问题研究进展

Ph染色体是1960年Nowell等在慢性粒细胞性白血病(CML)中首先记载,即9号和22号染色体长臂易位t(9;22)(q34;q11).在CGL患者中,90%以上的患者Ph(+).因此,它已成为该病的重要标志.70年代以来,在急性白血病中也发现有Ph染色体,以急性淋巴细胞白血病(ALL)尤为常见.儿童癌症研究组(CCG)最新报告[1]2.3%的儿童ALL呈Ph(+),而Secker-Walker报道[2]成人ALL患者中则高达25%.无论成人还是儿童均发现Ph+ALL的发生率随着年龄增大而增加,超过50岁组高达43%.现对Ph+ALL患者的细胞和分子遗传学、临床特点、细胞表面标记物、治疗及预后等若干问题加以综述.