原发性骨质疏松症的骨骼免疫机制研究进展

原发性骨质疏松症是以骨质减少,骨的微观结构退化为特征的,致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的骨骼疾病。其发病机制与多种因素相关,除了传统的内分泌机制之外,一种新的骨骼免疫机制已逐渐被深入研究:通过免疫细胞T淋巴细胞和B淋巴细胞、树突状细胞等,分泌多种细胞因子,并与多种细胞因子相互作用,通过信号通路的正负反馈调控,精细调节成骨细胞和破骨细胞的分化与增殖平衡,从而影响原发性骨质疏松症的发生。与破骨形成相关的T细胞,Th17细胞通过双重机制调控骨质吸收,Th1和Th2细胞亚群分别分泌IFN-γ和IL-4,通过抑制破骨细胞前体细胞发育成成熟的破骨细胞,从而抑制骨质吸收。Treg细胞通过表达CTLA-4,促进破骨细胞前体细胞的凋亡,抑制骨质吸收。B淋巴细胞通过调控RANKL和OPG的比例参与骨质代谢。树突状细胞既可以与CD4+T细胞结合,启动经典的RANKL/RANK破骨细胞形成的信号通路,参与骨质疏松的形成;也可以作为破骨细胞前体细胞的方式,在M-CSF等炎性因子的刺激下,直接分化为破骨细胞。现就这种免疫细胞与细胞因子精细调节骨质生成与骨质吸收平衡作用机制的最新研究进展进行阐述。     

Th17/Treg在骨科疾病中的研究进展

骨免疫是通过研究骨骼系统和免疫系统的交互作用，探索骨代谢和骨免疫之间的平衡，从而研究骨再生及骨修复的学科。骨免疫观点认为在骨科疾病的发展中存在骨免疫失调，其本质是炎症持续，而免疫细胞参与了炎症进程并起到关键性作用。辅助性T细胞17(T helper 17 cell, Th17)与调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)两者均为CD4⁺T细胞的亚群，两者的平衡对维持骨代谢稳定和炎症发展有重要的意义。Th17能够通过直接或间接的方式促进炎症发展，促进破骨细胞活化和骨吸收，而Treg及其分泌的细胞因子能够抑制炎症反应，抑制破骨细胞生成，减少骨丢失，具有骨保护作用。研究发现，在骨关节炎、类风湿性关节炎以及骨质疏松症等骨科疾病中均存在Th17/Treg失衡的表现。该文对骨科疾病中Th17/Treg的研究进展作一综述，以期为相关疾病的研究提供借鉴。     

RANKL/RANK信号途径与类风湿关节炎骨量丢失的相关性

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性全身性自身免疫性疾病,临床上抑制RA患者关节周围及全身的骨量丢失是治疗的关键。研究表明炎症细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-7、IL-17等)是刺激导致RA患者骨量丢失的重要介质,破骨细胞是参与骨吸收的主要细胞,RANKL/RANK信号途径是RA炎症导致骨量丢失的主要通路。RANKL/RANK信号途径为以RA为代表的自身免疫性疾病与骨代谢疾病之间建起了一座桥梁,其在免疫系统和破骨细胞发育中的关键作用已经形成了“骨免疫”理论,以更准确的揭示在RA继发骨量丢失的过程中免疫系统与骨代谢系统间复杂的交互作用。本文综述了RA继发骨量丢失与RANKL/RANK信号途径间的相关性。     

绝经后骨质疏松的骨免疫学机制

绝经后骨质疏松是雌激素缺乏引起骨形成与骨吸收解耦联,导致骨吸收大于骨形成,进而引起骨量减少,一般表现为骨密度的降低及骨微结构的破坏,最终骨脆性增加易于骨折。随着我国社会经济的发展,人口老龄化日益增加,绝经后骨质疏松的患病率也日趋上升,给患者家庭及社会医疗带来了极大的挑战。绝经后骨质疏松被认为是一种慢性低度炎症的全身性疾病。雌激素缺乏使得B细胞及T细胞被激活,激活的淋巴细胞分泌TNF-α、IL-17、IL-6及RANKL等促骨吸收因子促进破骨细胞骨吸收。目前认为雌激素缺乏导致的骨丢失与趋化因子、免疫细胞及其分泌的细胞因子密切相关,即绝经后骨质疏松的骨免疫学机制。     

破骨细胞的分化及其调节研究进展

破骨细胞（Osteoclast OC）来源于单核/巨噬细胞谱系,其数量和活性的不足或增加分别会导致骨硬化症和骨质疏松及其他溶骨性疾病。为了更好的理解这些疾病的发病机理和制定相关治疗方案,我们就必须揭示破骨细胞的分化调节机制。笔者将就破骨细胞在分化过程中的信号通路及其调节因素以及一些潜在可行的治疗骨量丢失相关疾病的方法予以综述。     

新型气体信号分子H2S与骨代谢的研究概况

硫化氢被证明为第三种内源性气体信号分子,并被发现有许多新型的功能,通过不断研究发现硫化氢与骨代谢有密切关系,并对硫化氢对骨代谢的影响及机制逐步研究。在体外细胞研究发现成骨细胞表达CSE增强ALP活性、成骨分化,H_2S可促进RANKL诱导的破骨细胞分化,抑制破骨细胞的增殖,减弱破骨作用;但其他观点H_2S可增加细胞内抗氧化剂谷胱甘肽,进而增强破骨细胞的分化,观点有争议。动物模型研究发现H_2S可以治疗雌激素缺乏引起的骨量丢失;高浓度的H_2S可加重类风湿性关节炎大鼠的炎症反应,而低浓度的H_2S可以减轻炎症反应。人体方面研究发现多种疾病如股骨头脱臼,骨质疏松症与CBS缺乏症相关,骨折血浆中H_2S含量明显降低,H_2S在骨折愈合过程中降低局部炎性细胞浸润并抑制成骨细胞中的氧化应激反应,对成骨细胞起到保护作用。前期研究以体外研究为主,对人体直接相关研究甚少;以及体内是否存在内源性H_2S及如何改变内源性H_2S需要进一步研究,通过总结分析,多位学者的结论存在争议,所以我们对有关文献进行梳理,以期为揭示硫化氢与骨代谢及调控骨质疏松机制的研究提供新的思路。     

微重力对骨稳态调节作用的相关研究进展

骨稳态的维持需要破骨细胞、成骨细胞和骨细胞的信号传导以及干细胞的增殖分化参与。微重力导致机械载荷减少进而改变骨稳态内细胞代谢。本综述介绍微重力对骨稳态的调节关系,以及其作用机制。微重力使成骨细胞增殖分化延迟,破骨细胞吸收增强,骨细胞溶解,巨噬细胞介导免疫炎症因子调控成骨和破骨平衡。骨骼系统的调节机制复杂,各细胞类型相互影响,多信号通路交叉作用。未来还需进一步探索骨稳态失调引起的骨质疏松的治疗靶点。     

RANKL/RANK信号途径与类风湿关节炎骨丢失的相关性

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性全身性自身免疫性疾病,临床上抑制RA患者关节周围及全身的骨丢失是治疗的关键.研究表明炎症细胞因子(TNF-α,IL-1,IL-7,IL-17等)是刺激导致RA患者骨丢失的重要介质,破骨细胞是参与骨吸收的主要细胞,RANKL/RANK信号途径是RA炎症导致骨丢失的主要通路.RANKL/RANK信号途径为以RA为代表的自身免疫性疾病与骨代谢疾病之间建起了一座桥梁,其在免疫系统和破骨细胞发育中的关键作用已经形成了"骨免疫"理论,以更准确的揭示在RA继发骨丢失的过程中免疫系统与骨代谢系统间复杂的交互作用.本文综述了RA继发骨丢失与RANKL/RANK信号途径间的相关性.     

骨细胞对破骨细胞形成和功能的影响

破骨细胞的骨吸收作用和成骨细胞骨形成作用的交替进行维持了骨量的平衡。破骨细胞可以选择性吸收损伤部位的骨质,其激活和定位机制目前还未阐明。近年来的研究认为骨细胞是感知骨环境的基本单位,而且骨细胞还可以将所感知的信号传递给其它骨细胞,骨衬细胞,成骨细胞及破骨细胞等。对骨细胞和破骨细胞的研究中发现骨细胞可能在破骨细胞的激活和定位中起到了重要的作用,但是具体机制还有待研究。     

部分细胞因子在原发性骨质疏松症发病机理中的作用

随着社会老龄化进程 ,骨质疏松成为日益突出的公共健康问题。骨质疏松的发病机理仍不清楚 ,其中细胞因子通过自分泌与旁分泌和细胞粘附的方式在骨重建中起重要作用。本文就近年来细胞因子在原发性骨质疏松症发病机制中的作用的研究进展作一综述。1　细胞因子在骨重建过程中的作用破骨细胞来源于骨髓的造血干细胞 ,通过血循环运输到骨组织 ,融合成为成熟的多核破骨细胞。成骨细胞来源于骨髓中的多能基质干细胞 ,和基质细胞一样可以分泌细胞因子 ,调节破骨细胞的形成。骨重建的过程即是骨吸收以及随之而来的骨形成的偶联。在骨组织内 ,成熟的…     

Pathways for Bone Loss in Inflammatory Disease

Chronic inflammation including autoimmune disease is an important risk factor for the development of osteoporosis. Receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) play a central role in osteoclast differentiation and function, and the molecular pathways by which M-CSF and RANKL induce osteoclast differentiation have been analyzed in detail. Proinflammatory cytokines directly or indirectly regulate osteoclastogenesis and bone resorption providing a link between inflammation and osteoporosis. Tumor necrosis factor-α, interleukin (IL)-1, IL-6, and IL-17 are the most important proinflammatory cytokines triggering inflammatory bone loss. Inhibition of these cytokines has provided potent therapeutic effects in the treatment of diseases such as rheumatoid arthritis. Further investigation is needed to understand the pathophysiology and to develop new strategies to treat inflammatory bone loss. This review summarizes new data on inflammatory bone loss obtained in 2011.     

辅助性T细胞在骨质疏松症发病机制中的研究进展

随着骨免疫学的兴起,越来越多的研究表明免疫系统与骨骼之间存在的共享分子和相互作用。辅助性T细胞（helper T cell,Th）作为免疫系统的重要组成成分,Th细胞通过分泌各种细胞因子直接或间接调节骨健康,从而起到调节骨质代谢的关键作用。因此,本文从骨免疫学角度阐述部分Th细胞（包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、调节性T细胞、卵泡辅助性T细胞）在骨质疏松症的调节作用,为T细胞免疫调节疗法治疗骨质疏松症提供一定理论支撑,为未来药物开发提供新的前景。     

Th17/Treg细胞失衡参与类风湿关节炎发病机制的研究进展

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以滑膜炎和血管炎为特征的自身免疫性疾病,T淋巴细胞浸润是其发病的关键,Th17和Treg细胞具有同源性,皆由初始CD4+ T细胞分化而来。其中Th17 细胞促进炎症反应,而Treg细胞抑制炎症反应,维持自身免疫耐受。RA的发生与免功能疫紊乱、免疫细胞过渡活化以及免疫细胞亚群比例失衡密切相关。Th17/Treg失衡存在整个RA疾病过程中,最终导致滑膜炎症、关节破坏、骨侵蚀等,加重RA病程的发展。调节Th17/Treg之间的平衡是治疗RA的一个靶点。笔者将对Th17/Treg失衡在RA发生发展中的调节作用进行综述。     

肠道菌群调节肠道MicroRNA治疗骨质疏松症

骨质疏松症是以骨量减少,骨组织结构退化进而极易导致骨质疏松性骨折的一类疾病。严重影响患者生活质量,同时也带来了极大的经济负担。近年来有关调节肠道菌群进而干预骨质疏松症的研究逐渐兴起。炎症性肠病是由肠道菌群失调引起的炎症免疫变态反应,而炎症性肠病与骨量丢失密切相关。近来有研究表明肠道菌群与肠道MicroRNA直接的相互作用可以治疗炎症性肠病。为此,我们提出设想,肠道菌群可能调节肠道MicroRNA具有治疗骨质疏松症潜力,现从肠道菌群与骨质疏松症;MicroRNA与骨质疏松症;肠道菌群与MicroRNA;炎症性肠病与骨质疏松症四方面展开综述,支持肠道菌群通过调节肠道MicroRNA治疗骨质疏松症的观点,为骨质疏松症治疗提供新思路。     

Hedgehog信号通路调控骨形成探讨中药防治骨质疏松症的研究进展

Hedgehog信号通路是一种高度保守而重要的信号通路，参与多种细胞的增殖和分化。骨质疏松症是一种常见的以骨量减少、骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢疾病，给社会造成了巨大的负担。骨质疏松症的发生发展受多种信号通路调控。近年来，国内外研究发现，Hedgehog通路是一个很有前途的参与骨形成和骨稳态的信号通路。已有研究证实，Hedgehog信号通路可能通过增加骨形成相关因子的表达，诱导骨髓间充质干细胞成骨分化，促进成骨细胞增殖分化，对防治骨质疏松症具有重要意义。本文综述了目前Hedgehog信号通路在骨形成调节中的作用机制及中医药的干预作用，旨在为促进骨形成、防治骨质疏松症提供新的作用靶点。     

细胞焦亡对骨稳态的影响及展望

人体的骨代谢主要依靠成骨细胞的骨形成作用和破骨细胞的骨吸收作用来达到平衡，在骨代谢的过程中还有其他细胞因子、激素等参与来协助这一过程，如果骨代谢出现失衡，则会出现致残率和致死率逐年上升的骨代谢性疾病骨质疏松症。细胞焦亡作为一种新型的程序性细胞死亡的方式近年来备受关注，其效应蛋白gasdermin D（GSDMD）通过与细胞膜结合形成穿孔效应，导致细胞不断肿胀直至细胞膜破裂，释放大量炎症因子。细胞焦亡的机制不同于传统的凋亡、自噬等其他细胞死亡方式，已有研究表明细胞焦亡在感染性疾病、肾脏疾病、心血管疾病等发挥了重要作用，但是在骨代谢性疾病中鲜有报道。笔者就细胞焦亡对骨稳态的影响进行综述，以利于对骨质疏松的深入研究提供新的思路。     

IL‐4/CCL22/CCR4 Axis Controls Regulatory T‐Cell Migration That Suppresses Inflammatory Bone Loss in Murine Experimental Periodontitis

Inflammatory bone resorption is a hallmark of periodontitis, and Tregs and Th2 cells are independently associated with disease progression attenuation. In this study, we employed an infection‐triggered inflammatory osteolysis model to investigate the mechanisms underlying Treg and Th2 cell migration and the impact on disease outcome. Aggregatibacter actinomycetemcomitans–infected C57Bl/6 (wild‐type [WT]) mice develop an intense inflammatory reaction and alveolar bone resorption, and Treg and Th2 cell migration is temporally associated with disease progression attenuation. Tregs extracted from the lesions preferentially express CCR4 and CCR8, whereas Th2 cells express CCR3, CCR4, and CCR8. The absence of CCR5 and CCR8 did not significantly impact the migration of Tregs and Th2 cells or affect the disease outcome. CCR4KO mice presented a minor reduction in Th2 cells in parallel with major impairment of Treg migration, which was associated with increased inflammatory bone loss and higher proinflammatory and osteoclastogenic cytokine levels. The blockade of the CCR4 ligand CCL22 in WT mice resulted in an increased inflammatory bone loss phenotype similar to that in the CCR4KO strain. Adoptive transfer of CCR4⁺ Tregs to the CCR4KO strain revert the increased disease phenotype to WT mice–like levels; also, the in situ production of CCL22 in the lesions is mandatory for Tregs migration and the consequent bone loss arrest. The local release of exogenous CCL22 provided by poly(lactic‐co‐glycolic acid) (PLGA) microparticles promotes migration of Tregs and disease arrest in the absence of endogenous CCL22 in the IL‐4KO strain, characterized by the lack of endogenous CCL22 production, defective migration of Tregs, and exacerbated bone loss. In summary, our results show that the IL‐4/CCL22/CCR4 axis is involved in the migration of Tregs to osteolytic lesion sites, and attenuates development of lesions by inhibiting inflammatory migration and the production of proinflammatory and osteoclastogenic mediators. © 2014 American Society for Bone and Mineral Research     

ATP6V1H基因在骨代谢中的作用

骨质疏松是临床常见的骨科疾病之一,能够导致多种并发症,该疾病致病因素较多,最新研究发现ATP6V1H是导致骨质疏松发生的新型基因,并很有可能成为未来药物治疗骨质疏松症的新靶点,其编码的蛋白是囊泡型ATP酶的H亚基。本文介绍了H亚基的生物学结构和特性,总结了因ATP6V1H部分缺失引起人体及动物模型如斑马鱼、小鼠骨量减少及骨密度降低等骨质疏松症状的相关研究报道,从破骨细胞、成骨细胞、骨髓基质细胞层面及其与各亚基之间的联系进一步阐述了H亚基调控骨动态平衡的机制,为探索ATP6V1H在骨发生发育及骨相关疾病方面奠定了基础,也为临床治疗骨质疏松提供新思路。     

酪酸梭菌治疗骨质疏松症的研究进展

骨质疏松症是以骨量减少,导致骨脆性增高及骨折危险性增加的一种全身性骨病。随着社会人口老龄化骨质疏松性骨折越来越多见,显著增加了老年人死亡率以及社会经济负担。炎性肠病患者存在骨质丢失现象,与骨质疏松的发生密切相关,临床上常用酪酸梭菌辅助治疗炎性肠病,因而酪酸梭菌对骨质的影响应引起关注。本文通过联系炎性肠病引发骨质疏松、酪酸梭菌治疗炎性肠病的相关作用机制,以初步探讨酪酸梭菌可能具有治疗骨质疏松症的作用。