SD大鼠肝细胞癌模型Hedgehog信号通路与复方苦参干预后的效应

背景:有研究表明在人类肝细胞癌中存在Hedgehog信号通路异常激活,但在动物肝细胞癌中Hedgehog信号通路是否激活尚不清楚。苦参可抑制肝癌细胞增殖周期,但其与Hedgehog信号通路的关系少见报道。目的:观察Hedgehog信号通路在人工诱导SD大鼠肝细胞癌中的作用,以及复方苦参药物对Hedgehog信号通路影响。方法:二乙基亚硝胺诱导SD大鼠建立肝细胞癌大鼠模型后,随机分为模型组、低剂量苦参组和高剂量苦参组,并设立空白对照组。建模后15周,分别在低、高剂量苦参组腹腔注射30,90mg/(kg·d)复方苦参治疗3周后,应用免疫组织化学染色和RT-PCR法检测这所有大鼠组织中在Hedgehog信号通路中靶基因转录因子Gli2和跨膜蛋白受体复合物Ptch的表达情况。结果与结论:相比对照组,模型组、低剂量和高剂量苦参组肝癌组织中Gli2和Ptch均呈高表达(P<0.01)。结果提示,在人工诱导的SD大鼠肝癌模型中,Hedgehog信号通路处于激活状态。在给予高低剂量复方苦参干预下,Hedgehog信号通路靶基因转录因子Gli2和跨膜蛋白受体复合物Ptch呈高表达。     

抑制Hedgehog信号通路对肝细胞癌细胞生长和迁移的影响

目的探讨Hedgehog（Hh）信号通路在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）细胞中的作用及其机制。方法选取2株HCC细胞系HepG2和Hep3B分成6组,分别为HepG2空白对照组、HepG2/GDC-0449组、HepG2/GANT61组、Hep3B空白对照组、Hep3B/GDC-0449组、Hep3B/GANT61组。HepG2/GDC-0449组、Hep3B/GDC-0449组采用GDC-0449（靶向SMO）,HepG2/GANT61组、Hep3B/GANT61组采用GANT61（靶向GLI1/2）Hh信号通路抑制剂处理。采用实时PCR检测HCC细胞Patched1、Smoothened、Glioma1、vimentin和E-cadherin mRNA表达水平,采用Western blot实验检测Patched1、Smoothened、Glioma1蛋白表达水平,采用克隆形成实验观察存活克隆计数与死亡细胞计数。结果 HepG2/GDC-0449组和HepG2/GANT61组与HepG2空白对照组比较,Hep3B/GDC-0449组和Hep3B/GANT61组与Hep3B空白对照组比较,Patched1、Smoothened和Glioma1mRNA及蛋白表达均下调,存活克隆计数减少,死亡细胞计数增多,E-cadherin mRNA表达水平增高,vimentin mRNA表达水平降低（P〈0.05）;HepG2/GANT61组较HepG2/GDC-0449组抑制作用更明显,Hep3B/GANT61组较Hep3B/GDC-0449组抑制作用更明显（P〈0.05）。结论 GDC-0449和GANT61 2种抑制剂均可有效抑制HepG2和Hep3B细胞增殖、迁移和上皮间叶细胞转化,增加细胞凋亡,其中GANT61抑制作用更明显。抑制Hh信号通路可有效影响HCC细胞的生长和迁移。     

Hedgehog信号通路介导白血病干细胞耐药

耐药与复发是当前急性白血病治疗的瓶颈,逆转白血病干细胞（LSC）耐药,清除体内残留LSC是治愈白血病的关键。近来研究发现,异常激活的Hedgehog（HH）信号通路在多种肿瘤发生发展中发挥重要作用,同时也是LSC产生多重耐药的关键机制之一。本文简要叙述HH信号通路介导LSC耐药的机制,为清除体内残留LSC提供新思路。     

Hedgehog信号通路与大肠癌的研究进展

1 HH通路概述1.1概念HH信号通路为一个高度保守的细胞间信号传导系统,果蝇的该通路基因突变可导致幼虫虫体出现许多刺突,形似刺猬,故命名为Hedgehog（HH）通路[1]。     

Hedgehog信号通路在肝脏疾病中的研究进展

刺猬（Hh）因子信号通路在胚胎发育,器官形成以及发育过程中具有十分重要的作用。近年来在肝脏疾病的研究中发现,Hh信号通路在受到损伤因素作用后可被激活,该信号通路活化后可以参与包括促进肝祖细胞的增殖,肝内炎症细胞的聚集,肝纤维化以及血管形成等多个过程,上述这些变化都与急慢性肝脏疾病的发生、发展有重要关系。因此,进一步深入研究Hh信号通路在急、慢性肝脏疾病中的作用机制,有望为临床提供治疗肝脏疾病的有力证据。1 Hh概述Hh基因是在1980年首先由Nusslein-Volhard C等在对筛选可能引起果蝇突变的基因时发现[1]。Hh是一种分节极性基因,因突变的果蝇胚胎呈多毛团状,酷似受惊刺猬而得名。     

Hedgehog信号通路与头颈部肿瘤的关系研究进展

Hedgehog(Hh)信号通路在胚胎组织的分化过程中发挥重要作用。Hh信号通路的持续异常激活与肿瘤的发生发展有着密切的关系,且在头颈部肿瘤中也存在Hh信号通路的异常活化,并与头颈部的发生、增殖和侵袭转移等密切相关。文章就Hh信号通路与头颈部肿瘤的关系研究进展作一综述。     

Hedgehog信号通路在白血病中的研究进展

Hedgehog信号通路是人体内的重要信号通路之一.人类Hedgehog信号通路在胚胎发育、组织器官形成及维持机体内环境稳定等生理过程中发挥重要作用,同时与肿瘤的发生和发展也有着密切的关系.新近研究发现Hedgehog信号通路异常活化与血液肿瘤的发生、发展密切相关.现从Hedgehog信号通路的组成,其与造血调控及白血病的关系,以及针对Hedgehog信号通路的靶向治疗等方面,就近年来,Hedgehog信号通路及Hedgehog信号通路抑制剂在白血病的研究进展综述如下.     

肝细胞癌相关信号通路及靶向治疗研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国原发性肝癌中最常见的一种类型,也是全球癌性死亡中最重要的一个因素。目前治疗方法有多种,包括药物对症治疗、手术治疗、放射治疗、生物免疫治疗等。随着相关信号转导机制研究的发展,靶向疗法逐渐引起专家学者的重视。本文总结了涉及HCC主要相关信号传导通路及对应靶向治疗药物作用机制及研究进展,并述及其局限性,以期促进其临床应用。     

Hedgehog信号通路与骨发育

背景：Hedgehog作为骨发育中一种重要调控因子,近几年其在骨生长中作用机制的研究备受关注。目的：介绍Hedgehog在软骨组织和骨组织发育中的作用机制及其与骨疾病的关系,从而分析Hedgehog信号通路与骨发育的研究现状及发展趋势。方法：应用计算机检索中国期刊全文数据库和PubMed数据库,以＂Hedgehog,骨发育,间充质干细胞,软骨,成骨,骨缺陷＂和＂Hedgehog,bone development,mesenchymal stem cells,cartilage,osteogenesis,bone defects＂为检索词。最终共纳入31篇文献进行综述。结果与结论：Hedgehog信号与骨发育各阶段密切相关,包括间充质细胞向骨细胞分化,软骨组织和骨组织形成等各方面。其信号通路传导异常会导致各种骨畸形或骨缺陷。但是Hedgehog信号在骨发育中的详细作用机制体系尚未完善,相关动物实验技术尚未成熟,国内外尚未出现相关临床实验。由于Hedgehog即参与骨发育,又参与某些胚胎组织的血管重新形成和成年哺乳动物的血管发生,因而有望在修复骨缺损的同时解决骨组织工程血管化的问题。Hedgehog信号通路的研究在骨组织工程及临床基因干预治疗等领域有广阔的前景。     

Hedgehog信号通路与骨发育

背景:Hedgehog作为骨发育中一种重要调控因子,近几年其在骨生长中作用机制的研究备受关注.目的:介绍Hedgehog在软骨组织和骨组织发育中的作用机制及其与骨疾病的关系,从而分析Hedgehog信号通路与骨发育的研究现状及发展趋势.方法:应用计算机检索中国期刊全文数据库和PubMed 数据库,以"Hedgehog,骨发育,间充质干细胞,软骨,成骨,骨缺陷"和"Hedgehog,bone development,mesenchymal stem cells,cartilage,osteogenesis,bone defects"为检索词.最终共纳入31篇文献进行综述.结果与结论:Hedgehog信号与骨发育各阶段密切相关,包括间充质细胞向骨细胞分化,软骨组织和骨组织形成等各方面.其信号通路传导异常会导致各种骨畸形或骨缺陷.但是Hedgehog信号在骨发育中的详细作用机制体系尚未完善,相关动物实验技术尚未成熟,国内外尚未出现相关临床实验.由于Hedgehog即参与骨发育,又参与某些胚胎组织的血管重新形成和成年哺乳动物的血管发生,因而有望在修复骨缺损的同时解决骨组织工程血管化的问题.Hedgehog信号通路的研究在骨组织工程及临床基因干预治疗等领域有广阔的前景.     

长期使用免疫抑制剂致卡氏肺孢子虫肺炎大鼠细胞免疫应答改变及苦参合剂的干预作用

目的:观察长期使用免疫抑制剂致卡氏肺孢子虫肺炎大鼠灌胃苦参合剂后细胞免疫功能的变化情况,探讨中药在器官移植后免疫调节及防治感染中的作用。方法:实验于2005-05/2006-03在吉林医药学院基础部病原学教研室完成。选用成年健康雌性SD大白鼠40只,由哈尔滨医科大学提供(合格证号:02473146)。每鼠皮下注射醋酸可的松25mg/次,2次/周,建立卡氏肺孢子虫肺炎大鼠模型。按随机数字表法分为2组,苦参合剂组和模型组各20只。苦参合剂组用苦参合剂3mL/kg灌胃,由苦参、秦皮、黄柏、麦芽、黄芪及丹参等组成,2次/d。给药6周后麻醉大鼠,采集肺泡灌洗液。①将肺泡灌洗液用冰冻真空抽干法浓缩10倍后,用双抗体夹心法ELISA法测定可溶性白细胞介素2受体水平。②大鼠经摘眼球取血,进行淋巴细胞分类计数。③应用冻干抗体致敏的红细胞花环试剂盒检测CD3 ,CD4 亚群。结果:40只大鼠全部进入结果,无脱失。①苦参合剂组大鼠外周血的淋巴细胞分类计数显著高于模型组(5.1±1.3)%,(0.8±0.3)%(P<0.01)。②苦参合剂组大鼠的CD3 ,CD4 细胞百分率均显著高于模型组[(46.8±1.9)%,(26.1±2.1)%(P<0.01);(38.4±2.6)%,(17.3±2.0)%(P<0.01)]。③苦参合剂组大鼠可溶性白细胞介素2受体水平低于模型组低(331.7±27.8)U/mL,(474.5±34.4)U/mL(P<0.05)。结论:苦参合剂可以增强卡氏肺孢子虫肺炎模型大鼠的细胞免疫功能,可作为器官移植后长期使用免疫抑制剂致卡氏肺孢子虫肺炎治疗的辅助用药。     

Hedgehog信号传导通路在肝癌发生中的作用

目的研究Hedgehog信号传导通路在肝癌发生中的作用，以及抑制该通路对肿瘤细胞生长的影响。方法用免疫组织化学的方法研究了14例肝癌组织切片；使用RT—PCR和Westernblot方法分别研究了9例新鲜肝癌组织标本、4个肝癌细胞系和正常肝二倍体细胞中Hedgehog信号传导通路成员的转录和表达情况。结果免疫组织化学染色显示14例肝癌组织切片中，Hedgehog信号传导通路成员Gli阳性6例（42．9％），Ptch阳性10例（71．4％），Ihh阳性10例（71．4％），Smo阳性12例（85．7％）。RT—PCR和Westemblot的结果显示，在肝癌组织和肝癌细胞系中，Ihh、Ptch、Smo、Gli、Hip基因的转录和蛋白表达可检测到差异。环耙明（KAAD—cyclopamine）可使Hedgehog信号传导通路各成员的表达出现不同程度的降低。结论原发性肝癌中Hedgehog信号传导通路是活化的，环耙明有阻断Hedgehog信号传导通路的作用。     

苦参对急性白血病患者sICAM-1和sVCAM-1水平的影响

目的探讨苦参对急性白血病患者可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)和可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)水平的影响。方法选取2013年3月至2015年3月该院收治的急性白血病患者60例,按照治疗方式的不同将患者分为常规化疗组和苦参治疗组,每组各30例。常规化疗组患者给予常规化疗方案实施治疗,苦参治疗组患者在常规化疗基础上加用苦参治疗。另选取同期该院健康体检者60例作为健康对照组。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)分析急性白血病患者治疗前后和健康体检者血清sICAM-1、sVCAM-1水平。结果急性白血病患者血清sICAM-1、sVCAM-1水平在治疗前及治疗后均明显高于健康对照组,两者比较差异有统计学意义(P0.05)。常规化疗组及苦参治疗组,治疗后患者血清sICAM-1、sVCAM-1水平均有下降,苦参治疗组sICAM-1、sVCAM-1的水平下降程度较常规化疗组更明显,差异有统计学意义(P0.05)。苦参治疗组治疗有效率为90.00%,高于常规化疗组的67.67%,差异有统计学意义(P0.05)。结论苦参可明显降低急性白血病患者血清sICAM-1、sVCAM-1水平,改善常规化疗药物疗效,促进患者康复。     

Hedgehoge信号通路在多发性骨髓瘤中的作用

近年来,随着硼替佐米、雷那度胺等新药和自体造血干细胞移植应用于多发性骨髓瘤(MM)的治疗,已使得MM患者预后得到显著改善,但是MM患者仍无法获得治愈.Hedgehog(Hh)信号通路调节胚胎发育与许多器官、组织中干细胞的增殖与分化.在对MM细胞系的研究及针对MM患者的临床试验中发现Hh信号通路存在异常激活,并且Hh信号通路在MM骨髓微环境及其他信号通路异常改变中起着主要作用.为了充分了解Hh信号通路在MM发病及治疗中的作用,进而为MM的治疗提供新的研究思路,笔者拟就Hh信号通路在MM骨髓微环境中的作用、与其他信号通路的联系及其相关药物治疗方面进行综述.     

STING-Caspase-1信号通路对创伤性颅脑损伤大鼠认知功能障碍的作用

目的 探讨干扰素基因刺激蛋白（STING）-半胱天冬酶（Caspase-1）信号通路在颅脑创伤致大鼠认知功能障碍中的作用。方法 将48只清洁级雄性SD大鼠随机分为4组,假手术组（S组）、模型组（M组）、STING抑制剂C-176组（C组）和STING激动剂ADU-s100组（A组）各12只。通过重物自由落体撞击硬脑膜法建立创伤性颅脑损伤（TBI）模型。M组、C组和A组大鼠建立TBI模型后,C组和A组分别经腹腔注射C-176 10 mg/kg和ADU-s100 10 mg/kg。S组只行骨瓣开窗术。建模后第7日行Morris水迷宫测试评估大鼠认知功能,然后处死大鼠取其海马组织,采用免疫荧光法测定STING/胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、活化Caspase-1/Neuron表达情况。结果 与S组比较,M组、C组和A组大鼠Morris水迷宫测试的潜伏期延长,穿越平台次数减少,目标象限停留时间缩短,STING/GFAP、活化Caspase-1/Neuron阳性率上调（P均< 0.05）。与C组比较,M组、A组大鼠潜伏期延长,穿越平台次数减少,目标象限停留时间缩短,STING/GFAP、活化Caspase-1/Neuron阳性率上调（P均< 0.05）。与A组比较,M组大鼠潜伏期缩短,穿越平台次数增加,目标象限停留时间延长,STING/GFAP、活化Caspase-1/Neuron阳性率G下调（P均< 0.05）。结论 STING-Caspase-1信号通路可能参与了TBI中认知功能障碍的病理生理过程。     

参附注射液对慢性心力衰竭大鼠JAK-STAT细胞信号传导调节的研究

目的 探讨参附注射液对心力衰竭大鼠JAK-STAT信号通路的调节作用. 方法 将40只SD大鼠随机分为对照组、模型组、参附注射液组、贝那普利组,每组各10只.采用阿霉素腹腔注射法对模型组、参附注射液组、贝那普利组建立慢性心力衰竭大鼠模型.造模成功后,分别给予等容生理盐水、参附注射液0.8 ml/100 g,贝那普利0.045 mg/100 g灌胃,连续干预8周.测定并比较各组大鼠心功能和心肌肥厚指标,心肌组织中白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、内皮素、血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）的含量,并采用免疫组化的方法观察大鼠心肌组织JAK1、STAT3蛋白的表达.结果 各组大鼠间心功能指标、心肌肥厚指标、IL-6、TNF-α、内皮素、Ang-Ⅱ水平比较,差异均有统计学意义（P均＜0.05）.进一步两两比较,参附注射液组、贝那普利组大鼠较模型组各指标均有显著改善（P均＜0.05）,且参附注射液组在改善左心室收缩压、左心室内压最大上升速率、TNF-α及内皮素水平较贝那普利组更为明显（P均＜0.05）.参附注射液组及贝那普利组大鼠JAK1、STAT3蛋白的表达显著高于对照组,低于模型组（P均＜0.05）,但是两组间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）.结论 参附注射液通过阻断JAK-STAT细胞信号传导通路的介导,抑制机体细胞因子释放,减少JAK1、STAT3蛋白表达,抑制心肌重塑,改善心肌舒缩功能.     

Notch和Hedgehog信号通路与垂体发育及垂体瘤的相关性研究进展

垂体瘤为最常见的颅内肿瘤,以压迫周围组织及激素分泌过多为主要临床表现。其治疗方案的选取依赖肿瘤的类型及对临近组织压迫的程度。阐明垂体瘤的发病机制是在亚细胞水平治疗的至关重要的一步。一些信号通路参与了垂体瘤的发生和发展,如Notch、Wnt和Hedgehog(Hh)通路等,它们在垂体的器官发生和生长激素、泌乳素、甲状腺激素、促皮质激素分泌细胞的形成中也起重要作用。本文重点综述了Notch和Hh信号通路与垂体发育及垂体瘤的相关性研究进展。