坏死性凋亡的机制及其治疗白血病的研究进展

白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病.近年来,随着化疗、造血干细胞移植、分子靶向治疗等多种治疗方法的快速发展,使白血病患者的完全缓解(CR)率及5年无病生存(EFS)率均较前有所改善,但仍有大部分白血病患者出现耐药和复发.目前,临床上大部分化疗药物及分子靶向药物都是通过诱导白血病细胞发生凋亡,以达到治疗目的.因此,寻找有效逆转凋亡耐受的方法改善白血病患者的预后,成为当务之急.坏死性凋亡(necroptosis)为近年来新发现的一种细胞死亡形式,以细胞出现程序性坏死样改变为特征.诱导白血病细胞发生坏死性凋亡,有望成为凋亡诱导失败,以及其他形式的耐药白血病患者的新治疗策略.笔者将针对近年来坏死性凋亡与白血病治疗的相关研究进展进行阐述.     

DNA拓扑异构酶和端粒酶与白血病多药耐药关系

肿瘤细胞产生耐药性成为许多肿瘤治疗成败的关键，也是血液肿瘤化疗失败的重要原因，目前人们从不同的角度和水平对耐药的发生机制、逆转耐药的药物研究及相应的体内外实验等进行研究，指出多药耐药是多种因素共同作用的结果。近年来白血病的不典型耐药机制日益受到人们的重视，因此本文从DNA拓扑异构酶和端粒酶与白血病耐药的关系出发，阐述了白血病细胞多药耐药的抗凋亡机制，旨在为逆转白血病耐药及开发有效的逆转剂奠定理论基础。     

他莫西芬联合全反式维甲酸逆转白血病耐药的临床研究

目的：联合应用他莫西芬及全反式维甲酸对急性白血病多药耐药逆转疗效进行研究。方法：将选择病例随机分为逆转剂加化疗组及单纯化疗组,观察化疗后骨髓恢复时白血病患者完全缓解及部分缓解的比例。结果：逆转剂加化疗组与单纯化疗组相比差异有显著性。结论：他莫西芬及全反式维甲酸对逆转急性白血病多药耐药临床应用安全,有一定价值。     

靶向骨髓微环境治疗急性白血病的研究进展

急性白血病(AL)是一类起源于白血病干细胞(LSC)的恶性克隆性疾病,且死亡率高.尽管联合化疗和造血干细胞移植明显改善了AL患者的完全缓解率和总体生存期,但耐药和复发仍是治疗的难题.越来越多的研究表明,白血病耐药和复发的原因之一是骨髓微环境对LSC的保护作用,LSC隐蔽在骨髓微环境中从而逃避化疗药物的杀伤,并在骨髓微环境内自我更新,还可通过改变骨髓微环境而促进AL的发展.因此,通过靶向调控骨髓微环境与LSC间的相互作用,有望找到治疗AL的新方法.     

强烈化疗能否增加白血病治愈率

大部分白血病患者对抗白血病药物治疗能取得疗效,部分患者即使体内长期残留有白血病细胞,也可以终身不复发,可认为已治愈,但获得缓解后白血病患者常见的结局仍然是复发。化疗对于复发者疗效通常较差。此种情况可称耐药。产生耐药的原因还不清楚,有两种推测:(1)是治疗诱发白血病细胞耐药。这种情况仅发生于以前用过的药物,与以前所用药物相关的或甚至不同的药物。可能由于多种耐药基因表达或放大。(2)是治疗前就存在着耐药的白血病细胞。当白血病细胞群中这种耐药细胞很少时,化疗有效;如果耐药细胞占优势,则化疗无效。由于对两类耐药白血病的化疗方法选择不同,所以互相区别很重要。如果是化疗导致的耐药,就应当快速改换多种药物的联合治疗以减少耐药细胞的     

急性淋巴细胞白血病耐药机制的研究进展

急性淋巴细胞性白血病是一种从淋巴细胞起源的恶性克隆性疾病。急性淋巴细胞白血病的治疗包括化疗造血干细胞移植,免疫治疗,分子靶向治疗等月前在临床上首先以化疗取得完全缓解后再选择其他治疗,但白血病细胞对化疗药物的耐药成为急性淋巴细胞白血病治疗过程中的主要障碍。目前关于急性淋巴细胞白血病耐药机制的研究非常活跃,本文将从经典耐药机制加膜转运蛋白、基因改变,以及新的耐药机制,如骨髓微环境的改变、微小RNA(Micro RNA)等方面作一综述。     

环孢霉素A逆转复发难治性白血病多药耐药的临床研究

目的：探讨环孢霉素Ａ（ＣｓＡ）逆转复发难治性急性白血病的临床意义及推广价值。方法：采用免疫组织化学ＡＢＣ法，ｐ１７０单抗ＪＳＢ－１检测复发难治性白血病的ｐ１７０表达，并对阳性患者随机分组，用ＣｓＡ加联合化疗进行逆转多药耐药研究，同时采用高效液相色谱法检测ＣｓＡ血药浓度，探讨ＣｓＡ血药浓度和逆转疗效间的关系。结果：ｐ１７０在复发难治性白血病中有高表达；ＣｓＡ有较好逆转复发难治性白血病多药耐药的作用（Ｐ＜０．０５）；ＣｓＡ血药浓度和逆转疗效呈正相关。结论：ＣｓＡ可能成为安全有效的逆转药物，在治疗复发难治性ＡＬ中有较大临床意义及推广价值。     

白血病耐药的表观遗传调控机制

多药耐药是白血病化疗失败的主要原因.在白血病耐药的产生机制中,白血病耐药相关基因表达的DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰等表观遗传调控发挥重要作用.从表观遗传调控途径干预耐药相关基因为逆转白血病耐药治疗提供了新的思路.本文就白血病耐药形成中表观遗传调控机制的研究进展作一综述.     

纳米技术在乳腺癌治疗研究中的进展

近年来,纳米技术作为一项新的技术开拓了医学的新领域,为治疗很多疾病提供了新的方法。在乳腺癌治疗的研究中,发现纳米载体能很好地携带乳腺癌常用化疗药物,并能稳定释放药物。纳米材料在乳腺癌治疗方面有很好的靶向作用。在被动靶向方面,纳米载体能利用肿瘤微环境的改变提高增强渗透滞留效应,增加肿瘤局部药物浓度,进而提高抗乳腺癌效果;在主动靶向方面,乳腺癌分子靶向及磁性纳米微粒介导的靶向可提高乳腺癌细胞对抗癌药物的摄入。此外,纳米载体利用靶向效应部分逆转乳腺癌多药耐药,利用沉默相关耐药基因达到加强逆转的效果的作用。对于乳腺癌转移方面,纳米药物载体可以降低乳腺癌转移的风险,提高治疗乳腺癌骨转移的效果,对乳腺癌相关骨质疏松有一定的治疗效果。纳米技术在乳腺癌治疗中的应用前景越来越广阔。     

白血病耐药相关细胞信号转导通路研究进展

白血病是恶性血液病,化疗在治疗中占据着不可替代的地位。化疗可以使多数患者获得缓解,甚至治愈,但最终仍有大部分患者因耐药所致化疗失败而死亡。白血病耐药类型大致可分为内源性和获得性,前者是白血病治疗前就存在对某种或多种化疗药物无反应性,后者则是化疗诱导的耐药性。     

急性白血病多药耐药基因表达与化疗的关系--附25例临床分析

目的：了解急性白血病多药耐药基因表达情况与临床化疗的关系。方法：对２５例初治急性白血病人采用逆转录ＰＣＲ技术检测多药耐药基因（ＭＤＲ１），并对其阳性和阴性表达的２组病人化疗效果进行分析，结果；本组病例ＭＤＲ１阳性表达６例（２４％），以急性非淋巴细胞白血病为主，占５例，这６例ＭＤＲ１阳性的急性白血病患者，没有１例经１个疗程化疗即能完全缓解，ＭＤＲ１阳性的急性白血病患者，完全缓解率为２／６，ＭＤＲ１阴     

肺耐药蛋白基因在急性白血病中的表达及临床意义

目的　检测急性白血病患者肺耐药蛋白 (Lungresistanceprotein ,LRP)基因mRNA表达 ,探讨其与多药耐药和预后的关系。方法　采用半定量逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR)技术检测 47例急性白血病患者及 7例正常对照骨髓细胞LRP基因的表达。结果　正常骨髓细胞LRP基因表达阴性 ,2 5例初治急性髓细胞白血病 (AML)患者中 1 7例LRP基因表达阳性 ,1 2例初治急性淋巴细胞白血病 (ALL)中仅 1例阳性 ,1 0例复发难治患者 8例阳性 ,初治AML组及复发难治组较正常对照组相比表达率明显升高 ,差异有显著性 (P =0 .0 0 1 ) ,LRPmRNA表达水平与初次化疗不敏感及预后差有关 ,LRPmRNA阳性患者的完全缓解率明显低于表达阴性者 (分别为 3/1 1 ,4/5 ,P <0 .0 5)。结论　LRP基因表达水平与急性髓细胞白血病化疗效果及预后密切相关 ,是一项新的耐药指标 ,检测LRP的表达可以指导治疗 ,估计预后     

N-cadherin阳性白血病KG1a细胞系在G0期抵抗VP16杀伤的作用

抗药性是白血病干细胞的重要特征,为探索N-cadherin阳性的白血病细胞耐受化疗药物VP16杀伤作用的机制,本研究以白血病细胞系KG1a为研究模型,利用流式细胞术测定N-cadherin阳性和N-cadherin阴性细胞在G0期比例的差异,利用G-CSF诱导KG1a细胞进入细胞周期,观察G0期细胞比例的变化,并测定诱导后KG1a细胞对VP16的敏感性;再利用EGTA抑制N-cadherin介导的细胞间黏附后,观察KG1a细胞耐药性的变化。结果显示,N-cadherin阳性的KG1a细胞G0期比例高于N-cadherin阴性的细胞;诱导KG1a细胞进入细胞周期后G0期细胞比例明显下降,KG1a细胞对VP16的敏感性显著升高;利用EGTA处理KG1a细胞24小时抑制N-cadherin的作用后,KG1a细胞在G0期比例降低,KG1a细胞对VP16的药物敏感性显著升高。结论:N-cadherin通过介导白血病细胞之间的黏附作用,使白血病细胞处于G0期的静息状态,从而耐受VP16的杀伤作用。     

Targeted therapies: a new generation of cancer treatments

Targeted therapies, which include monoclonal antibodies and small molecule inhibitors, have significantly changed the treatment of cancer over the past 10 years. These drugs are now a component of therapy for many common malignancies, including breast, colorectal, lung, and pancreatic cancers, as well as lymphoma, leukemia, and multiple myeloma. The mechanisms of action and toxicities of targeted therapies differ from those of traditional cytotoxic chemotherapy. Targeted therapies are generally better tolerated than traditional chemotherapy, but they are associated with several adverse effects, such as acneiform rash, cardiac dysfunction, thrombosis, hypertension, and proteinuria. Small molecule inhibitors are metabolized by cytochrome P450 enzymes and are subject to multiple drug interactions. Targeted therapy has raised new questions about the tailoring of cancer treatment to an individual patient's tumor, the assessment of drug effectiveness and toxicity, and the economics of cancer care. As more persons are diagnosed with cancer and as these patients live longer, primary care physicians will increasingly provide care for patients who have received targeted cancer therapy.     

药物基因组学在慢性髓细胞白血病靶向治疗中的研究进展

慢性髓细胞白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖引起的血液系统恶性疾病,其治疗方案以药物治疗为主.近年,随着靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的广泛应用,CML患者的预后得到显著提高.但是CML患者接受靶向治疗后,在治疗反应、耐药及不良反应等方面存在较大的个体差异.相关研究者推测,CML患者对靶向治疗的个体间差异与遗传因素有关.因此,研究遗传因素与TKI疗效之间关系的药物基因组学,成为近年CML靶向治疗的研究热点之一.笔者拟就CML靶向治疗中,与靶向药物TKI的代谢和转运相关基因的药物基因组学研究进展进行综述.     

Cytokines in the differentiation therapy of leukemia: from laboratory investigations to clinical applications

Differentiation therapy of leukemia is the treatment of leukemia cells with biological or chemical agents that induce the terminal differentiation of the cancer cells. It is regarded as a novel and targeted approach to leukemia treatment, based on our better understanding of the hematopoietic process and the mechanisms of its deregulation during leukemogenesis. Clinically, differentiation therapy has been most successful in acute promyelocytic leukemia using all-trans-retinoic acid as the inducer, either alone or in combination with chemotherapy. This review presents evidence that a number of hematopoietic cytokines play important roles in both normal and aberrant hematopoietic processes. In vitro laboratory investigations in the past two decades using well-characterized myeloid leukemic cell lines and primary blast cells from leukemia patients have revealed that many hematopoietic cytokines can trigger lineage-specific differentiation of leukemia cells, which may have important implications in the clinical setting. Moreover, our current understanding of cytokine interactions and the molecular mechanisms of cytokine-induced leukemic cell differentiation will be discussed in the light of recent findings. Finally, ways in which laboratory research on cytokines in the differentiation therapy of leukemia can lead to the improved design of protocols for future clinical applications to leukemia therapy will also be addressed.     

急性白血病细胞的乳腺癌耐药蛋白基因表达与化疗耐药的关系

为了探讨急性白血病 (AL)患者乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)基因表达与化疗耐药及预后的关系 ,本研究应用半定量逆转录 -聚合酶链反应 (RT PCR)的方法 ,以 β2 微球蛋白 (β2 MG)作阳性对照 ,检测了 72例AL患者的白血病细胞及 15名正常对照者白细胞的BCRPmRNA的表达 ,将BCRP/ β2 MG≥ 0 .5定为BCRP基因表达阳性。结果显示 :初治组BCRP基因表达的阳性率为 37.6 % ,BCRP基因表达阳性与BCRP基因表达阴性患者的首次完全缓解 (CR1)率分别为 31.6 %和 79.3% (P =0 .0 0 1) ;临床耐药组 (NR组 )与化疗敏感组 (CR组 )BCRP基因的表达水平分别为 0 .96 2± 0 .4 2 6和 0 .315± 0 .2 96 (P =0 .0 0 0 1) ;复发 /难治组BCRP基因表达水平显著高于初治组 (P =0 0 0 2 5 ) ;正常对照组及长期生存组BCRP基因表达的水平较低 ;BCRP基因表达与FAB分型有关。结论 :BCRPmRNA过度表达可导致临床化疗耐药 ,是AL患者 (除M3 外 )预后的重要不利因素。     

儿童急性淋巴细胞白血病复发的研究进展

儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的治愈率不断提升,而复发成为ALL诊疗的瓶颈。本文从发病机理、危险分层、治疗进展三方面回顾分析了近十年关于儿童急性淋巴细胞白血病复发的文献。发现部分基因组异常和耐药性相关,成为ALL复发的主要原因之一。早期复发较晚期复发预后要差,且检测微小残留白血病对复发有独立预测作用。治疗手段从化疗和造血干细胞移植发展到分子靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗新的层次。所以,正确认识ALL复发的发病机理、依据危险程度分层次进行综合治疗是ALL复发目前诊疗的趋势。