白细胞介素24抗肿瘤治疗的研究进展

白细胞介素24（IL-24）是近年来发现的一种新的肿瘤细胞抑制因子，能抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管形成。在信号转导方面，IL-24介导STATI和STAT3的激活。研究表明，IL-24基因既能抑制肿瘤生长，又能表达刺激免疫系统蛋白；IL-24与化疗、放疗等治疗方法联合应用能明显提高抗肿瘤效应。IL-24有望成为肿瘤临床治疗的有效手段之一。     

抗体依赖细胞介导的细胞毒性抗肿瘤研究进展

近年来,随着单克隆抗体临床应用的逐渐增加,抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)的抗肿瘤效果日益受到重视。自然杀伤细胞(NK细胞)是介导ADCC特异性抗肿瘤最主要的效应细胞,而吞噬细胞、T细胞及粒细胞对ADCC抗肿瘤效应也有一定作用。ADCC被证明是单克隆抗体临床治疗肿瘤的重要机制和手段,IgG型抗体首先通过抗原结合部位与靶细胞(肿瘤细胞)结合,再由效应细胞上的FcγR识别其Fc段,介导ADCC。已投入临床应用的单克隆抗体有:利妥昔单克隆抗体及新型的抗CD20单克隆抗体、曲妥珠单克隆抗体、西妥昔单克隆抗体、依决洛单克隆抗体、尼妥珠单克隆抗体及吉妥单克隆抗体,这些单克隆抗体均具有ADCC抗肿瘤作用。单克隆抗体介导的ADCC抗肿瘤疗效受多方面因素影响,包括:IgGFc受体的基因多态、肿瘤细胞抗原、血清抗体水平、细胞因子及药物等。FcγRIIIa-158V/V基因型和FcγRIIa-131H/H基因型比其他基因型的外周血单个核细胞的ADCC作用更强。提高肿瘤抗原水平,降低血清抗体水平或增加某些细胞因子(如IL-2,IL-21,IL-15等)均可提高单克隆抗体的ADCC作用,而避免使用某些药物(如地塞米松、肿瘤坏死因子拮抗剂)或适当使用昂丹司琼和氯马斯汀也可增强单克隆抗体的ADCC抗肿瘤作用。总之,ADCC抗肿瘤的临床应用十分重要,但效果会受多方面因素的影响。本文就ADCC杀伤机理、临床常用的和已投入临床使用的具有ADCC抗肿瘤效应的单克隆抗体,影响ADCC抗肿瘤效率的因素及其他细胞ADCC的抗肿瘤作用进行了综述。     

构建重组肿瘤基因疫苗对肿瘤进展及生存率影响的实验结局

目的 利用 P815肿瘤动物模型观察 IL- 12对肿瘤动物模型抗肿瘤作用的效应. 方法 将小鼠肥大细胞瘤 P815特异抗原基因 P1A克隆到真核表达质粒 pCI- neo中;用 P815细胞对 DBA/2小鼠右腹侧皮下注射,构建 P815小鼠肿瘤模型;以重组基因疫苗单独或与鼠 IL- 12真核表达质粒一起肌肉注射,观察肿瘤的消长、特异细胞毒 T淋巴细胞激活和抗体的生成情况. 结果 重组基因疫苗在体外有很好的表达,注射后细胞毒性 T淋巴细胞(CTL)的杀伤效率为 40%, IL- 12共注射的 CTL杀伤效率达到 60%.免疫后, 30%小鼠的肿瘤出现消退;同 IL- 12共注射则有 50%的小鼠的肿瘤出现消退.两种情况下都不能检测到任何特异抗体的产生. 结论 长期存在的 IL- 12可以持续刺激机体细胞免疫,使肿瘤的生存环境持续恶化,从而达到治疗肿瘤的目的.     

IL-24在肺癌研究中的进展

IL-24是IL-10细胞因子家族的新成员，能诱导癌细胞凋亡，但对正常细胞没有影响。它能通过多种途径诱导肺癌细胞凋亡，增强肺癌放射治疗的敏感性，抗肺癌血管生成的作用从而发挥抑制肿瘤的生长、抗肿瘤作用，IL-24可能为肺癌治疗提供一种长期有效的方法。     

构建重组肿瘤基因疫苗对肿瘤进展及生存率影响的实验结局(英)

目的:利用P815肿瘤动物模型观察IL-12对肿瘤动物模型抗肿瘤作用的效应。方法:将小鼠肥大细胞瘤P815特异抗原基因P1A克隆到真核表达质粒pCI-neo中;用P815细胞对DBA/2小鼠右腹侧皮下注射,构建P815小鼠肿瘤模型;以重组基因疫苗单独或与鼠IL-12真核表达质粒一起肌肉注射,观察肿瘤的消长、特异细胞毒T淋巴细胞激活和抗体的生成情况。结果:重组基因疫苗在体外有很好的表达,注射后细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的杀伤效率为40%,IL-12共注射的CTL杀伤效率达到60%。免疫后,30%小鼠的肿瘤出现消退;同IL-12共注射则有50%的小鼠的肿瘤出现消退。两种情况下都不能检测到任何特异抗体的产生。结论:长期存在的IL-12可以持续刺激机体细胞免疫,使肿瘤的生存环境持续恶化,从而达到治疗肿瘤的目的。     

索拉非尼及其治疗血液肿瘤的研究进展

血液肿瘤的复发和耐药一直是其无法治愈的根本原因.多激酶抑制剂索拉非尼这一口服抗肿瘤新药,能够阻断Ras/Raf/MEK/ERK信号通路,抑制多种受体,已经在肾细胞癌和肝癌等治疗中取得突破性进展.笔者对索拉非尼治疗血液肿瘤的研究进行综述如下.     

显微数字成像组合组织芯片技术平台的建立及其在肿瘤标志物研究中的应用

目的:利用我室新建立的显微数字成像组合组织芯片技术平台探讨新型肿瘤标志物MDA-7/IL-24在胃癌中的表达及意义。方法:取胃癌标本50例及对应正常胃黏膜10例,从预先作好标记的供体石蜡块中取出目标组织,应用组织芯片点样仪制成一定阵列的受体石蜡块,将石蜡切片贴附于硅胶包被的玻片上,采用高敏感EnVision两步法进行MDA-7/IL-24单克隆抗体免疫组织化学染色。将染好的切片置于显微数字成像分析仪中读取图像信息并进行分析。结果:计算机软件将读取的组织芯片全貌显示在屏幕上,研究者在计算机定位下对每一标本点逐一放大分析。50例胃癌组织标本中,剔除组织脱落或取材部位欠佳的无效点,42例纳入统计分析。42例胃癌中27例MDA-7/IL-24表达消失(64.29%)。10例正常胃黏膜腺体细胞质MDA-7/IL-24染色全部阳性。MDA-7/IL-24表达消失组癌周淋巴结转移率明显增高(P=0.01),且在TNMⅢ、Ⅳ期患者明显多于TNMⅠ、Ⅱ期(P=0.003)。MDA-7/IL-24表达与否与年龄、性别、肿瘤发生部位及组织分型无明显关系。结论:显微数字成像组合组织芯片技术在筛查肿瘤标志物表达时显示出高通量、可比性强、计算机定位精确及图像清晰直观等优点,是后基因组时代大规模肿瘤标志物筛选定位分析中可以选择的一种新型技术平台。MDA-7/IL-24表达消失与胃癌的浸润生长及淋巴结转移增加有明显关系,故可将MDA-7/IL-24表达消失作为判断胃癌浸润、转移能力的一种新型肿瘤标志物。     

转基因细胞毒性T淋巴细胞的生物学特性及其对荷瘤裸鼠的抗肿瘤作用

背景肿瘤患者体内的抗肿瘤免疫受到抑制.增强细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic Tlymphocyte,CTL)的活性是提高过继免疫治疗效果,促进肿瘤康复的有效途径之一.目的对转导肿瘤坏死因子(TNF-α)基因的CTL的生物学特性及抗肿瘤活性进行研究,探讨细胞因子基因疗法和过继免疫治疗肿瘤的新途径.设计随机区组实验研究.地点和对象实验在广西医科大学医学实验中心完成.从人肝细胞癌组织中分离淋巴细胞,用BEL7407和IFN-r诱导得到CTL.BALB/c裸小鼠28只,雄性,4～6周龄,体质量18～20 g,购自北京医科大学实验动物科学部(SPF级,合格证书医动字第01-3048号)干预用重组反转录病毒载体介导对CTL进行TNF-α基因转导.于每只裸鼠右前肢腋窝皮下注射注射BEL7404,建立荷瘤裸鼠模型,28只裸鼠按体质量分为4组,每组7只.观察转基因CTL对肿瘤原位(右前肢腋窝)及异位(左前肢腋窝皮下)注射治疗效果,分别用生理盐水注射治疗作对照. 主要观察指标①检测TNF-α基因转导前后CTL的生长形态,增殖能力,TNF-α分泌量、细胞表型.②体外不同作用时间和效靶比浓度对BEL7404的杀伤效应.③各实验组的肿瘤生成时间,生长速度及肿瘤生成率.结果转基因CTL的生长形态、增殖活性及细胞表型与CTL相似,但具有持续、高效表达TNF-α的能力,72 h表达量达410 ng/L.转基因CTL对BEL7404具有较高的体外杀伤作用,其杀伤活性与作用时间及效靶细胞比正向相关.当效靶比达201时,杀伤活性接近100%.效靶比浓度为51和201时转基因CTL的杀伤活性高于CIL(q=7.965 8,4.189 7,P＜0.05).转基因CTL对荷瘤裸鼠肿瘤生长部位进行过继免疫后,移植瘤的生成延迟、生长减慢,成瘤率降低,与异位注射及生理盐水对照组相比差异有显著意义(P＜0.05).结论转基因CTL可持续表达的TNF-α,具有良好的抗肿瘤活性.转基因CTL构建为肿瘤过继免疫治疗提供新型的效应细胞,对防治肿瘤转移和复发,促进肿瘤康复具有积极的意义.     

血液肿瘤患者细胞免疫功能状态的研究

血液肿瘤患者均存在严重的免疫功能紊乱,由此而影响机体自发抗肿瘤免疫反应和各种抗肿瘤治疗效果。本文就新近有效的免疫检测手段——T细胞受体Vβ基因谱型分析和T细胞受体删除 DNA环及其检测的意义,血液肿瘤的细胞免疫功能缺陷状况和免疫缺陷的影响因素等作一综述。     

维生素D及其受体基因多态性与多发性骨髓瘤的相关性研究进展

骨病是多发性骨髓瘤（MM）的主要临床特征,也是对MM进行诊断与分期的标准之一.维生素1D（VD）对MM细胞具有抑制作用,VD在治疗MM骨病的同时,可使多种抗肿瘤药物的作用增强.VD受体（VDR）是VD发挥生物学效应的必经途径.近年,与MM相关的单核酸多态性（SNP）研究主要集中在肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）、多药耐药（MDR）基因及亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因等,而与MM骨病相关的VDR基因仅国外有1篇文献研究报道.VDR基因多态性与淋巴瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤等的相关性研究已成为热点.治疗MM的常用药物硼替佐米通过上调VDR信号通路刺激人成骨前体细胞向成骨细胞分化.笔者拟就VD与MM、VD与VDR、VDR基因多态性与MM的关系进行综述.