骨关节炎：关节软骨退变的相关研究与进展

背景：骨关节炎关节软骨退变被认为是不可逆的病理改变,但其病因及发病机制不清。目的：总结并探讨骨关节炎的病因、发病机制及相关的生物标志物的最新基础研究进展。方法：由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI：2000/2010）和Medline数据库（2000/2010）,检索词分别为＂骨关节炎,关节软骨,退行性变,基础研究,生物标志物＂和＂Osteoarthritis,Articular cartilage,degradation,basic research,Biological markers＂,语言分别设定为中文和英文。从引起骨关节炎发病的相关因素的作用及相关的生物标志物的变化2方面进行总结,对病理、生物化学和免疫等相关因素及生物标志物的研究现状进行介绍。结果与结论：共检索到60篇文章,按纳入和排除标准对文献进行筛选,共纳入20篇文章。结果发现,关节软骨退行性变过程中可出现Ⅱ型原胶原羧基端前肽及Ⅱ型胶原羧基端肽等细胞因子的升高,基质金属蛋白酶、生物自由基、一氧化氮及细胞和体液免疫等参与了骨关节炎退行性变的过程,但其具体发病机制目前仍不明确。     

正常关节软骨和骨关节炎关节软骨细胞中血管活性肠肽表达的比较

背景:神经肽的发现给骨关节炎的治疗带来了新的希望,但神经肽的表达与骨关节炎发病以及软骨退变程度的关系尚不清楚。目的:观察血管活性肠肽在正常关节软骨和不同退变程度骨关节炎软骨中的表达,以及血管活性肠肽表达与骨关节炎发病及软骨退变程度的关系。方法:选取2007-03/11中南大学湘雅医院骨科进行关节置换的骨关节炎患者的关节软骨标本26个,选取因外伤行截肢的膝关节软骨或股骨颈暴力骨折的股骨头正常关节软骨标本10个为对照,根据大体观察凿取正常和骨关节炎不同退变程度软骨块50个,再根据关节软骨改良Mankin病理评分法进行分组,采用免疫组织化学染色检测软骨组织中血管活性肠肽的表达和分布。结果与结论:各关节软骨中均可见到血管活性肠肽阳性神经纤维,正常关节软骨中血管活性肠肽的表达明显高于骨关节炎关节软骨(P<0.05)。且血管活性肠肽表达与软骨改良Mankin病理评分呈负相关(r=-0.896,P<0.05)。说明血管活性肠肽低表达与关节软骨退变程度、骨关节炎病程进展有关,可能是关节软骨退变、骨关节炎发病的机制之一。     

正常关节软骨和骨关节炎关节软骨细胞中血管活性肠肽表达的比较

背景：神经肽的发现给骨关节炎的治疗带来了新的希望,但神经肽的表达与骨关节炎发病以及软骨退变程度的关系尚不清楚。目的：观察血管活性肠肽在正常关节软骨和不同退变程度骨关节炎软骨中的表达,以及血管活性肠肽表达与骨关节炎发病及软骨退变程度的关系。方法：选取2007-03/11中南大学湘雅医院骨科进行关节置换的骨关节炎患者的关节软骨标本26个,选取因外伤行截肢的膝关节软骨或股骨颈暴力骨折的股骨头正常关节软骨标本10个为对照,根据大体观察凿取正常和骨关节炎不同退变程度软骨块50个,再根据关节软骨改良Mankin病理评分法进行分组,采用免疫组织化学染色检测软骨组织中血管活性肠肽的表达和分布。结果与结论：各关节软骨中均可见到血管活性肠肽阳性神经纤维,正常关节软骨中血管活性肠肽的表达明显高于骨关节炎关节软骨（P〈0.05）。且血管活性肠肽表达与软骨改良Mankin病理评分呈负相关（r=-0.896,P〈0.05）。说明血管活性肠肽低表达与关节软骨退变程度、骨关节炎病程进展有关,可能是关节软骨退变、骨关节炎发病的机制之一。     

关节软骨中最基本的解剖功能结构:软骨单位

背景:关节软骨单位作为近年来才逐渐被重视的关节软骨功能结构,大量研究证实其在关节软骨代谢、力学传导及退变过程中发挥着重要作用,其明确的功能及作用机制问题尚需进一步深入研究.目的:对关节软骨基本解剖功能结构-软骨单位的组织形态、功能、体外消化分离及退变的相关研究进行综述.方法:计算机检索PubMed数据库2009-07前的相关研究论文进行综述,其中包括本实验室一些软骨细胞及软骨单位的相关前期研究数据和图片资料.结果与结论:与周围基质相比,细胞周基质的特异性成分为Ⅵ型胶原,新生期该成分广泛存在于细胞外基质中,随着年龄增长,Ⅵ型胶原等成分逐渐浓缩于细胞周围狭窄区域.近期,有学者利用激光共聚焦显微镜对软骨细胞及软骨单位的体内原位形态学进行定量检测,利用微管吸吮和原子力显微镜等最新技术对软骨细胞及细胞周基质的生物力学特性进行检测.更多研究发现,细胞周基质的存在明显改变了软骨细胞相关基因表达.同时,在骨关节炎软骨退变时,软骨单位及细胞周基质同样发生了相应的退行性改变.目前,尽管细胞周基质的具体功能不是很明确,但越来越多的体内外研究证实,细胞周基质的存在调整了软骨细胞的代谢及力学微环境,软骨单位为关节软骨中最基本的解剖功能结构.     

骨关节炎的转基因动物模型

背景:近年来随着转基因技术的发展,出现了骨关节炎的转基因动物模型,表明不同基因的缺失与突变都可能导致骨关节炎,这将为骨关节炎的药物筛选试验和治疗提供新方案.目的:对骨关节炎的转基因动物模型的构建及其相关机制进行概述,为防治骨关节炎奠定理论基础.方法:第一作者应用计算机检索1995/2010 PubMed数据库相关文章,检索词为"transgenic animal models,Osteoarthritis",并限定文章语言种类为English.同时计算机检索2000/2010 中国知网数据库相关文章,检索词为"转基因动物模型,骨关节炎"并限定文章语言种类为中文.共检索到文章158 篇,最终纳入22篇.结果与结论:骨关节炎转基因动物模型在研究骨关节炎起始机制、关节软骨生化改变和防治效果的比较等方面具有明显优势;排除了手术创伤及炎症对骨关节炎模型软骨、滑膜的生化代谢的影响;同时也减轻了模型动物的痛苦.为药物筛选试验和治疗提供新方案.     

骨关节炎中Ⅱ型胶原相关分子标记物研究进展

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种生物力学改建过程，主要表现为关节软骨变性、破坏、软骨下骨硬化，关节边缘和软骨下骨反应性增生、骨赘形成。可见软骨损伤是OA发病机制中的核心内容。而胶原是关节软骨中非常重要的成分，占软骨干重的60％，其中又以Ⅱ型胶原为主，胶原成分及其代谢产物的改变与OA病变密切相关。随着研究的不断深人，部分胶原相关分子可能成为OA早期诊断、疗效评价、预测疾病进展的分子标志物。     

骨关节炎早期诊断生物学标志物的研究进展

骨关节炎是临床常见的慢性疾病之一,临床表现为关节疼痛、僵硬和关节畸形等,病理改变为软骨退行性变性和消失。目前,骨关节炎诊断主要依据临床表现和影像学检查,但X线平片、CT检查不能反映关节软骨结构变化,MRI检查存在检查所需时间长、价格高等局限性并非检查首选。检测软骨寡聚基质蛋白、印度刺猬蛋白、Ⅱ型胶原螺旋肽等生物学标志物可在关节软骨损伤早期对骨关节炎进行诊断。本文就骨关节炎早期诊断生物学标志物的研究进展作一综述。     

骨关节炎动物模型:人工诱导与动物自发

背景:骨性关节炎是一种随年龄增长而发生率明显增加的退行性关节疾病,随着社会人口的老龄化,该病发病率呈显著上升趋势,但其发病机制尚不清楚,临床也缺乏根治措施,需要相应的动物模型来进行研究.目的:探讨骨关节炎动物模型的制作、特点及应用情况.方法:计算机检索PubMed 2004-01/2009-10和中国期刊全文数据库2002-01/2009-10与骨关节炎动物模型相关的文献,分析各种骨关节炎模型的研究进展.结果与结论:共纳入骨关节炎动物模型制作相关文献34篇.人工诱发与动物自发均可获得成功的骨关节炎动物模型.通过手术方法人工诱发动物骨关节炎模型可能会引起关节其他损伤,进而对实验产生影响.而非手术方法诱发动物模型主要用于软骨病变及药物研究.动物自发模型适合骨关节炎的病理机制及防治骨关节炎的研究.在实验时应根据具体研究发祥选择动物模型.     

异常应力条件下关节软骨的变化

背景:关节软骨细胞的正常生理功能与其受到的正常应力刺激密切相关,研究应力在关节软骨退行性变中的作用对临床治疗软骨退行性改变具有重要意义.目的:观察兔膝关节软骨在异常应力条件下的变化,探讨应力对于关节软骨正常生长代谢以及修复过程的影响.方法:将42只新西兰大白兔随机分为对照组和制动2,4,6周组.采用兔伸膝制动动物模型,对制动2,4,6周及正常兔的膝关节全层软骨进行苏木精伊红染色及Ⅱ型胶原免疫组织化学染色,比较制动前后软骨组织学、病理积分及Ⅱ型胶原分泌的变化情况.结果与结论:随着制动时间的延长,关节软骨的退变程度逐渐加深,病理积分结果显示各组间差异具有显著性意义(P＜0.01).免疫组织化学染色结果显示随着制动时间的延长,软骨细胞分泌的Ⅱ型胶原先增多,后减少.说明异常应力可影响兔关节软骨细胞正常生理活动及其分泌Ⅱ型胶原的能力.     

骨关节炎与细胞因子TNF-α、IL-6关系的研究进展

骨关节炎又称退行性骨关节炎,是中老年人常见、多发的骨关节病,其病因及发病机制尚未完全明确。目前认为细胞因子通过各种机制调节软骨细胞的功能活动,在关节软骨退变中起到了重要的作用。本文就与骨关节炎相关的细胞因子-分解性细胞因子TNF-α和调节性细胞因子IL-6在骨关节炎发病过程中的作用作一综述,认为对细胞因子如TNF-α、IL-6的生物学作深入研究必将有助于对骨关节炎发生机理的进一步认识,为骨关节炎的治疗及疾病的预后,提供科学的理论依据和可行的方法指导。     

Cartilage: from biomechanics to physical therapy]

OBJECTIVES: To review the current knowledge about the relationship between physical activities, cartilage biology, osteoarthritis and rehabilitation. METHOD: PubMed, Ovid, Cochrane Data base were interrogated for the period 1966-2000. Key words were: chondrocyte, cartilage, osteoarthritis, mechanical stimulation, exercises, physical therapy, rehabilitation. Were reviewed: the mechanical biology of the chondrocytes and the cartilage, the mechanisms of transduction, the metabolic response of the chondrocytes to mechanical stresses; the effects of physical activity and immobilization on the cartilage in animal models, the main studies on the epidemiology of limbs osteoarthritis and clinical trials on rehabilitation. RESULTS: In vitro studies have demonstrated that some molecules are involved in the transduction of mechanical stress into intracellular biological event. Chondrocytes and cartilage are sensitive to mechanical stress and cartilage extracellular matrix synthesis and degradation can be modulated by mechanical events. Applications of cyclic loads usually lead to an enhanced matrix synthesis while static loads usually decrease matrix production. In animal models, intensive physical activity or immobilization lead to cartilage alteration mimicking osteoarthritis. In human, intensive and prolonged physical activities are probably associated with hip and knee osteoarthritis. However, there is evidence that exercise therapy and continuous passive motion have beneficial effects on patients with knee or hip osteoarthritis. Fundamental and clinical studies are still needed to determine if exercise programs could have an effect on chondromodulation. Continuous passive motion could help, in the future, to better understand the relationship between mechanical stimulation and cartilage homeostasis. CONCLUSION: Rehabilitation could be beneficial in the therapeutic management of limbs osteoarthritis. The protocols of rehabilitation should however be more evaluated in controlled trials.     

膝关节镜下骨关节炎与大骨节病组织形态对照分析

背景骨关节炎和大骨节病两者的病理改变有相似之处,但大骨节病病因不清,破坏更严重.通过对二者病理改变的对照分析,希望利用骨关节炎的治疗经验,确立一种关节镜下治疗大骨节病的有效方法.目的通过对膝骨关节炎与大骨节病病变组织的形态进行对照,便于膝关节镜下对大骨节病的诊断和手术方法的选择.设计病例分析. 单位陕西省人民医院骨科.对象于1998-04/2000-09在陕西省人民医院骨科随机选取35例膝关节严重骨关节炎,需行关节镜手术的患者;2001-11在陕西省洛川县医院(疫区)随机选取31例大骨节病膝关节功能障碍的患者.方法两组病例均采用日本OLYMPUS全套彩色电视关节镜及手术系统施行膝关节手术,术中进行录像记录,术后剪辑、拍照及对照、分析.膝关节镜手术中观察两种疾病膝关节滑膜、髌骨、股骨、胫骨及半月板的病理改变.主要观察指标①大骨节病与骨关节炎患者膝关节滑膜损伤检查结果.②软骨损伤检查结果.③半月板损伤检查结果.结果对66例患者的观察结果全部进行了统计、分析,无样本脱落.①大骨节病与骨关节炎滑膜损伤检查结果损伤分级0级、1级、2级、3级,大骨节病与骨关节炎患者分别有0,3,5,23例和0,3,16,16例(P＜0.05).②软骨损伤检查结果大骨节病软骨损伤表现为大片软骨剥离,部分脱落致骨裸露,裸露骨面凹凸不平;骨关节炎软骨损伤表现为软骨磨损,在骨裸露处可残留软骨岛,骨裸露面不光滑有时见到纤维条带附着于表面.③半月板损伤检查结果大骨节病半月板损伤24例,应力点毛糙5例,形态为毛刺样破损19例,其中内外侧半月板均有损伤9例;骨关节炎半月板损伤16例,边缘磨损11例,破损5例.结论大骨节病较之骨关节炎患者膝关节的软骨损伤明显严重,尽管大骨节病发展的结局也是严重的骨关节损伤,但其病理形态与骨关节炎仍有差别,手术中要充分考虑大片软骨剥离的特殊性.     

兔膝关节软骨细胞的分离培养及形态学特征

背景:软骨细胞是软骨破坏过程中的靶细胞,也是分泌炎性细胞因子的主要细胞之一,体外分离培养骨关节炎软骨细胞存在难度.目的:对兔膝关节软骨细胞进行分离和培养,观察兔软骨细胞的形态学特性.方法:4周龄新西兰白兔采用机械-酶消化法,通过调整胰蛋白酶和Ⅱ型胶原酶的浓度及消化时间来获得较纯的关节软骨细胞,传代培养.通过倒置相差显微镜下观察细胞形态、绘制生长曲线、苏木精-伊红染色、阿利新蓝染色及Ⅱ型胶原免疫荧光染色对细胞进行鉴定.结果与结论:原代培养的软骨细胞以多角形或三角形为主,传代3次后出现反分化.形态学、免疫荧光染色显示细胞培养3代以内可以保持表型的稳定,90%以上的软骨细胞维持多角形或三角形,核为圆形或椭圆形.苏木精-伊红阳性染色为细胞核呈紫蓝色,软骨细胞基质红染,胞浆及细胞周围有紫红色、阿利新蓝染色可见细胞浆和胞膜呈深蓝色、Ⅱ型胶原免疫荧光染色可见胞浆和胞膜清晰绿色荧光,细胞核区域未见明显绿色荧光.结果提示,实验成功建立了软骨细胞分离、培养体系,且3代以内90%以上的软骨细胞生长良好.     

低频脉冲超声干预膝骨关节炎模型兔关节软骨及滑膜水通道蛋白3的表达

背景:研究表明,低频脉冲超声能促进全层关节软骨缺损修复,延缓实验性早期骨关节炎的病变进展。水通道蛋白3存在于关节软骨及滑膜上,并在骨关节炎的发病机制中发挥重要作用。目的:探讨低频脉冲超声对实验性膝骨关节炎兔关节软骨及滑膜水通道蛋白3表达的影响。方法:成年新西兰兔左后膝关节用管型石膏固定于伸直位制动6周制备实验性兔膝关节骨关节炎模型,造模成功后随机分为两组:实验组予以低频脉冲超声治疗(频率为1MHz,功率为2.0W),1次/d,15min/次;对照组不接受超声治疗。分别于治疗后2,4,8周,采用免疫组织化学方法观察兔关节软骨及滑膜水通道蛋白3的表达。结果与结论:随着造模后时间的延长,各组兔关节软骨及滑膜水通道蛋白3的表达均有所增加;与对照组比较,实验组兔关节软骨及滑膜水通道蛋白3表达明显降低(P<0.01)。说明低频脉冲超声能降低实验性兔膝骨关节炎关节软骨及滑膜水通道蛋白3的表达,从而缓解关节肿胀,延缓软骨及滑膜的退变,具有软骨及滑膜保护作用。     

丝裂原活化蛋白激酶信号通路对骨关节炎软骨的作用

背景：骨关节炎的主要病理过程是软骨损伤,而软骨细胞间信号转导的异常是软骨损伤的重要因素。目的：综合分析丝裂原活化蛋白激酶信号通路的最新进展,进一步分析丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路在骨关节炎软骨中的作用。方法：由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI：1990/2011）和Pubmed数据库（1990/2011）,检索词分别为骨性关节炎,关节软骨,ERK,JNK,P38,MAPK signaling palhway,osteoarthritis,chondrocytes,语言分别设定为中文和英文。纳入有关MAPKs信号通路及其相关蛋白激酶对骨关节炎软骨作用的研究,排除重复性研究。结果与结论：保留32篇文献进一步分析。结果发现,丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性,通过保守的三级酶促级联反应激活转录因子,调节特定的基因表达。目前已证实,丝裂原活化蛋白激酶信号参与并调控关节软骨中软骨细胞的增殖、分化、凋亡,而丝裂原活化蛋白激酶信号的失调在骨关节炎的发生、发展中扮演着十分重要的角色。明确丝裂原活化蛋白激酶信号通路在骨关节炎发病机制中的确切作用将有助于骨性关节炎的靶向治疗。     

关节软骨损伤后体外培养软骨细胞的功能变化

背景:关节软骨损伤可以影响软骨细胞功能,诱发创伤性骨关节炎.目的:观察关节软骨损伤后体外培养的软骨细胞功能的变化.方法:通过酶消化法分离培养高能量、低能量撞击后和正常兔膝关节透明软骨细胞,观察创伤能量对软骨细胞生存能力的影响;检测软骨细胞合成蛋白多糖和Ⅱ型胶原能力,检测细胞中白细胞介素1β和核转录因子κB mRNA表达水平,检测细胞合成白细胞介素1β和基质金属蛋白酶1的表达.结果与结论:高能量和低能量关节软骨损伤后,软骨细胞的存活率下降,原代细胞的贴壁细胞数量减少,贴壁时间延长,生长曲线下移,细胞甲苯胺蓝染色异染反应减弱,Ⅱ型胶原免疫组化染色强度减弱,软骨细胞中白细胞介素1β和核转录因子κB mRNA表达水平上升,细胞培养液中白细胞介素1β和基质金属蛋白酶1的质量浓度升高,其中高能量组效果更为显著(P < 0.05).说明关节软骨损伤后软骨细胞的功能受到影响,受损程度与创伤强度及炎性细胞因子的表达相关.     

补肾益气活血方对实验性膝骨关节炎兔关节软骨组织形态学的影响

背景目前治疗膝骨关节炎的药物主要是非类固醇类药,应用后可产生胃肠道副作用.研究表明,补肾益气活血方能明显改善膝骨关节炎患者关节疼痛和功能,并且副作用较小.目的通过建立兔膝关节骨关节炎模型,探讨补肾益气活血方对兔病变膝关节软骨病理过程的影响.设计以实验动物为研究对象,随机对照观察研究.单位一所大学动物实验中心.材料健康雄性新西兰兔36只,体质量2.0～3.0kg.方法实验于2002-01/2003-01在广州中医药大学动物实验中心完成.新西兰兔36只,建立Hulth膝骨关节炎模型,术后随机分成3组模型组、醋氨酚组和补肾益气活血方组.各组采取相应的处理方法,术后4,8和12周取材,进行组织病理学评估.主要观察指标主要结局各组关节软骨病理改变积分.次要结局①各组关节软骨肉眼观察.②各组关节软骨光镜观察.结果模型组、醋氨酚组、补肾益气活血方组关节软骨病理变化总积4周分别为(18.50±1.00),(14.25±1.26),(11.75±2.22)分;12周分别为(30.75±1.26),(22.00±3.16),(17.75±2.21)分.各组关节软骨病理变化总积分、软骨细胞病理改变积分和软骨表层病理改变积分依次为模型组＞醋氨酚组＞补肾益气活血方组.组间比较差异均有显著或非常显著性意义.结论补肾益气活血方能延缓膝骨关节炎的病理过程,达到防治膝骨关节炎的作用.     

电针抑制骨性关节炎的炎症反应及延缓关节软骨退变

背景:研究表明电针能有效缓解骨性关节炎的临床症状。目的:观察电针抑制骨性关节炎的炎症反应及保护关节软骨的作用机制。方法:采用木瓜蛋白酶双膝关节腔注射复制SD大鼠骨性关节炎模型,建模成功后分别电针内、外膝眼(EX-LE4,EX-LE5)治疗5,15,30min/d。结果与结论:与模型组比较,经电针15,30min/d治疗的骨性关节炎模型大鼠血液中P物质及关节液中白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和基质金属蛋白酶3的质量浓度明显减少(P<0.05),血液中瘦素及关节液中基质金属蛋白酶抑制因子1的水平明显增加(P<0.05),同时软骨退变的程度明显减轻(P<0.05,P<0.01)。证实电针能有效减轻大鼠膝骨性关节炎的炎症反应,延缓关节软骨的退变。     

骨关节炎时内源性细胞因子及基质金属蛋白酶抑制因子1对关节软骨的影响

背景:研究发现,细胞因子通过影响关节软骨基质的分解代谢和合成代谢的平衡来参与骨关节炎的形成,其中白细胞介素1β、基质金属蛋白酶抑制因子1在其中起重要作用。目的:观察内源性细胞因子白细胞介素1β及基质金属蛋白酶抑制因子1与骨关节炎关节软骨退变的关系。方法:纳入2006-06/2009-09于哈尔滨医科大学附属第五医院就诊的原发性骨关节炎患者37例,在患者行关节镜检时抽取关节液及分离平滑光亮的滑膜组织。另取10例正常关节液标本及平滑光亮的滑膜组织标本作为对照。结果与结论:ELISA法检测结果显示骨关节炎患者关节液和滑膜组织中白细胞介素1β、基质金属蛋白酶抑制因子1水平均显著高于正常水平,且患者骨关节炎越严重,关节液和滑膜组织中白细胞介素1β、基质金属蛋白酶抑制因子1的水平越高。说明关节液中白细胞介素1β、基质金属蛋白酶抑制因子1水平与骨关节炎、关节软骨退变有关。