CD8α^+树突状细胞介导的抗原交叉提呈作用与调控的研究进展北大核心CSCD

主要组织相容性复合体Ⅰ(MHCⅠ)分子提呈外源性抗原的方式称为抗原的交叉提呈作用,亦可启动CD8^+T细胞反应。小鼠淋巴组织包含一类表达CD8α以及其他特殊表面分子的树突状细胞(DC),该CD8α^+DC通过特殊的抗原摄取和加工处理方式对细胞相关抗原和可溶性抗原进行更高效的交叉提呈作用。我们主要总结了CD8α^+DC介导的抗原交叉提呈作用的细胞内机制、作用及调控的研究进展。     

MHCⅡ类分子胞内转运过程研究进展

MHCⅡ类分子在抗原提呈细胞内的转运过程可分为3个环节:1)新合成MHCⅡ类分子转运到内吞系统;2)存储在内吞系统中完成抗原提呈;3)从内吞系统转运到细胞表面活化CD4+T细胞。近年来研究显示此转运过程涉及自吞噬、泛素化等多种机制,而转运环节的改变将影响MHC II类分子发挥其功能,导致免疫发育和免疫防御功能障碍,故本文将此领域研究进展进行综述。     

CD1分子的研究进展

CD1分子的抗原提呈是独立于MHCⅠ和MHCⅡ以外的途径,它在抗原的装载、胞内运输及其加工处理等方面都独具特色。不同的物种可能有也可能没有CD1基因,体内存在CD1基因的生物所包含的CD1蛋白在数量和种类上也不尽相同。CD1蛋白与MHC分子的结构非常相似,然而二者识别结合的抗原物质却在生化性质及物理结构上有本质的区别。不仅CD1分子与MHC分子抗原识别机制不同,而且CD1家族内部各分子之间在识别脂类抗原时也有区别。CD1分子的组装和胞内运输路线和MHC分子的明显不同。     

自噬对适应性免疫的调控

自噬(autophagy)是一种蛋白降解系统,根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同,可分为大自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)、分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)三种[1].大自噬中,孤立的双层膜结构包裹变性坏死的细胞器,聚集的蛋白质和病原体等成分,形成自噬体( autophagosome).然后与溶酶体膜融合,形成自噬溶酶体(autophagic lysosome),降解所包裹的物质.自噬在固有免疫和适应性免疫调控中发挥重要作用.就适应性免疫而言,自噬在抗原提呈中起着必不可少的作用[2].经典免疫学认为,MHC Ⅰ类分子把内源性抗原提呈给CD8+T细胞,而MHCⅡ类分子把外源性抗原提呈给CD4+T细胞.     

抗原提呈中的MHC Ⅱ相关分子和亚细胞结构

MHCⅡ限制的抗原提是与CD4+T细胞的激活密切相关，在免疫系统中占重要的地位。近年来，有关MHCⅡ的研究取得了很大的进展，本文就MHCⅡ限制的抗原提呈过程作一综述，并重点讨论了与此相关的两个重要分子Ii和DM以及亚细胞结构MIIC的结构与功能。     

CD_3——T_H细胞缺损的分子基础

CD4分子是单链跨膜糖蛋白,分子量55Kd,由四个胞外功能区(E1～E4)、跨膜区和胞浆区组成.胞外功能区E_1与Ig_k链v区有同源性,胞浆区尾部与P56~(LCK)相连.CD4可与MHCⅡ类分子的非多形性部分结合.CD4与MHCⅡ类分子结合位点广泛地分布在E_1,E_2和E_3的N端.这两种分子结合可增强CD4~+T细胞与抗原呈递细胞之间的粘附性,提高CD4~+T细胞识别抗原的敏感性,并通过CD4-P56~(LCK)传递信号促进T细胞活化,此外,CD4分子对未成熟T细胞在胸腺内分化成熟过程有重要作用.     

CD4~+CD25~+调节性T细胞对内皮细胞抗原提呈功能的影响及机制

目的:探讨CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)对内皮细胞抗原提呈功能的影响及机制。方法:磁性细胞分离器(MACS)分离CD4+CD25+T细胞及CD4+CD25-T细胞。在ox-LDL作用下,HUVECs与CD4+CD25+T细胞共培养,24小时后收集HUVECs。应用流式细胞术测定HUVECs抗原提呈分子(HLA DR,CD86,CD80)的表达,Cell Counting Kit-8法(CCK-8)测定HU-VECs刺激CD4+CD25-T细胞增殖的能力,Transwell小室实验初步探讨Treg作用于HUVECs的具体机制。结果:与对照组比较,Treg可显著抑制HUVECs抗原提呈分子的表达及刺激T细胞增殖的能力。用Transwell隔离后,与or-LDL刺激组比较,HU-VECs抗原提呈分子表达及其刺激T细胞增殖的能力无明显变化。结论:Treg可显著抑制HUVECs抗原提呈能力,其作用机制可能为下调CD86的表达,且依赖细胞直接接触。     

抗原的加工和提呈

抗原的加工有两条不同的途径:一条是内源性抗原途径,抗原在内质网(ER)和高尔基器内加工并与MHC Ⅰ类分子结合后被提呈到细胞表面,加工后的抗原能被具有CD8分子的T细胞识别;另一条是外源性抗原途径,抗原在内吞体(endosome)被加工降解并与MHCⅡ类分子结合后,转运到细胞表面,它可被具有CD4分子的T辅助细胞(TH)识别。本文从分子生物学角度描述了两条加工途径的机制,为某些疾病的诊断和免疫治疗,以及人工合成抗原提供了理论基础。     

通过MHCⅠ类分子提呈外源性抗原

以往认为,外源性抗原由抗原提呈细胞(APC)处理后通过MHCⅡ类分子介导提呈,内源性抗原则通过MHCⅠ类分子提呈,这两条抗原提呈途径是彼此独立的,而本文作者观察到一种可溶性的外源性抗原(OVA)可被特定的APC 处理并通过与Ⅰ类分子相关的途径提呈给T 细胞。     

TIL依赖HLA-A_(2·1)分子识别人类黑色素瘤共同抗原

细胞毒性T 细胞对肿瘤细胞的特异性识别的基础包括:肿瘤细胞表面的抗原多肽、MHC 分子和TCR 复合体。为研究人类黑色素瘤细胞特异性的CTL 的识射机制,采用来自HLA-A_2阳性黑色素细胞瘤的TIL 细胞系,研究证明了HLA-A_2分子是CTL 识别黑色素瘤细胞的抗原提呈分子。常规方法获取HLA-A_2~+黑色素瘤的TIL,克隆扩增后,选取CD3~+、CD8~+的三     

057 抗原处理相关转运体结构与功能的研究进展

内源性抗原通过MHCⅠ类分子提呈给细胞毒性T细胞(CTL)是机体细胞免疫识别的重要阶段.抗原处理相关转运体(transporter associated with antigen processing,TAP)负责抗原肽从胞浆到内质网的转运,在MHCⅠ类分子的抗原处理及提呈过程中发挥重要作用.TAP结构和功能障碍将导致细胞表面MHC Ⅰ类分子表达缺陷,这成为肿瘤细胞、病毒感染细胞逃逸免疫监视的重要机制.     

抗原处理相关转运体结构与功能的研究进展

内源性抗原通过MHCⅠ类分子提呈给细胞毒性T细胞(CTL)是机体细胞免疫识别的重要阶段。抗原处理相关转运体(transporter associated with antigen processing,TAP)负责抗原肽从胞浆到内质网的转运，在MHCⅠ类分子的抗原处理及提呈过程中发挥重要作用。TAP结构和功能障碍将导致细胞表面MHCⅠ类分子表达缺陷，这成为肿瘤细胞、病毒感染细胞逃逸免疫监视的重要机制。     

抗原处理相关转运体结构与功能的研究进展

内源性抗原通过MHCⅠ类分子提呈给细胞毒性T细胞 (CTL)是机体细胞免疫识别的重要阶段。抗原处理相关转运体 (transporterassociatedwithantigenprocessing ,TAP)负责抗原肽从胞浆到内质网的转运 ,在MHCⅠ类分子的抗原处理及提呈过程中发挥重要作用。TAP结构和功能障碍将导致细胞表面MHCⅠ类分子表达缺陷 ,这成为肿瘤细胞、病毒感染细胞逃逸免疫监视的重要机制。     

CD8+ T 细胞活化与分化的分子机制

CD8+ T 细胞识别由MHC玉分子递呈的抗原肽,由于大多数有核细胞都表达MHCⅠ分子,因此CD8+ T 细胞在清除被病毒、胞内菌、寄生虫等感染的细胞或突变的肿瘤细胞中发挥着重要作用。识别病原微生物等抗原后,CD8+ T 细胞活化并分化形成多种类型的效应和记忆细胞,不仅能及时清除被感染的细胞,也能形成长期保护。各亚群CD8+ T 细胞的表面分子、功能和定位不同,细胞存活的时间、再次感染时的增殖能力和效应功能也有所差别。本文主要讨论CD8+ T 细胞如何受到多条信号通路和转录因子调控,活化和分化成不同类型的效应和记忆细胞,并对临床应用T 细胞抵御肿瘤和病原微生物的进展作一简单概述。     

树突状细胞与趋化因子的研究进展

树突状细胞(dendritic cell，DC)是功能最强的抗原提呈细胞，广泛存在于多种器官和组织中。DC前体来源于骨髓CD34^ 细胞，随血液循环分布到抗原可能入侵的部位。这些不成熟DC能持续而有效地吞噬抗原，高表达MHC Ⅰ类、Ⅱ类分子以及协同刺激分子，随后进入脾脏或淋巴结并成熟。成熟DC吞噬作用下降，协     

CHTA调控MHC-Ⅱ类分子表达分子机制的研究进展

MHC—Ⅱ类分子抗原处理、提呈通路在调控CD4＋T细胞激活及特异性应答的过程中发挥重要的作用，T细胞的功能在很大程度上取决于MHC—Ⅱ类分子的表达水平。因此，精细调节MHC—Ⅱ类分子的表达对于免疫应答的控制是至关重要的。MHC—Ⅱ类分子的组成性表达仅限于特化的抗原提呈细胞，如树突状细胞（dendritic cell，DC）及B淋巴细胞。但是，在不表达MHC-Ⅱ类分子的细胞中，多种刺激特别是干扰素1（IFN-γ）可诱导该分子的表达。     

CD40分子在树突状细胞中的信号转导通路

树突状细胞 (DC )作为体内功能最强的抗原提呈细胞 (APC ) ,是启动机体免疫应答的中心环节[1] 。未成熟DC定居在外周组织 ,具有极强的捕获抗原能力 ,通过多种方式捕获入侵的病原体、损伤或恶变的组织后迁移至淋巴结 ,将加工过的抗原以MHC 抗原肽的形式提呈给T细胞启动机体免疫应答。在此过程中 ,DC逐渐发育成熟 ,伴随着膜表面黏附分子表达的变化以及MHCII类分子和共刺激分子如CD4 0、OX4 0L、CD80、CD86表达的上调。然而 ,DC抗原提呈功能的完全成熟需要T细胞提供的共刺激信号 ,其中CD4 0相关的信号通路在此过程中发挥了重要作用     

一种新的免疫抑制性受体TIGIT

T细胞表面具有很多重要的膜分子,它们对于T细胞的活化、增殖和分化以及效应功能的发挥具有重要的作用。根据功能的不同,主要可以分为以下几类:(1)TCR-CD3复合物,使T细胞能够识别抗原提呈细胞上抗原肽-MHC分子复合物,并向细胞内传递活化信号;(2)CD4分子和CD8分子:分别辅助CD4+和CD8+T细胞的TCR识别抗原和参与T细     

阻断p38丝裂原激活蛋白激酶通路抑制脾脏树突状细胞介导的OT-Ⅱ细胞增殖

目的探讨阻断p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路对脾脏树突状细胞(DC)介导的CD4+-鸡卵清蛋白转基因小鼠T(OT-Ⅱ)细胞增殖的影响。方法应用CD11c+免疫磁珠从C57BL/6小鼠脾脏中分选DC。应用CD4+分离试剂盒从OT-Ⅱ转基因小鼠脾脏中分选出OT-Ⅱ细胞。p38MAPK抑制剂SB203580处理DC后,脂多糖(LPS)刺激。流式细胞术检测DC表面共刺激分子(CD80、CD86)、MHCⅡ分子的表达,及DC提呈组织相容性复合体Ⅱ类分子Eα链第52~68位抗原肽(Eα52-68)的能力。ELISA检测细胞培养上清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1α(IL-1α)、IL-6、转化生长因子β(TGF-β)的水平。DC经OVA323-339多肽处理后,与OT-Ⅱ细胞共培养,采用流式细胞术检测OT-Ⅱ细胞增殖。结果分选后获得较高纯度的DC和OT-Ⅱ细胞(90%)。SB203580降低DC表面CD80、CD86、MHCⅡ的表达,抑制其抗原提呈功能,同时TNF-α、IL-1α、IL-6表达下调,TGF-β表达上调,并且抑制DC介导的OT-Ⅱ细胞增殖。结论 SB203580阻断p38MAPK通路,可能通过调节DC表面CD80、CD86、MHCⅡ的表达及其抗原提呈功能和细胞因子的合成,从而抑制DC介导的OT-Ⅱ细胞增殖。     

MHC Ⅱ类分子的非经典生物学活性

MHC Ⅱ类分子的"经典"作用主要是它参与适应性免疫应答,如抗原的加工处理和提呈及CD4+T细胞的发育和效应发挥。近年来,MHC Ⅱ类分子的"非经典"作用也逐步受到人们的重视,如它所介导的信号转导过程、细胞凋亡、与生物行为的关系研究等。