聚焦髓鞘和少突胶质细胞的变化：深刻认识阿尔茨海默病白质病变

文题释义： 髓鞘：是包裹在神经细胞轴突外面的一层膜,即髓鞘由许旺细胞和髓鞘细胞膜组成。其作用是绝缘,防止神经电冲动从神经元轴突传递至另一神经元轴突。髓鞘一般只出现在脊椎动物以及一些桡脚类动物的神经元轴突外围。目前研究注意髓鞘成分的抗原性,如：髓鞘碱性蛋白、髓鞘相关糖蛋白、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白等。 少突胶质细胞：分布于中枢神经系统。在银浸染标本中,少突胶质细胞比星状胶质细胞小,其突起也较小而少,呈珠状,故被称为少突胶质细胞或寡突胶质细胞。但是用特异性免疫细胞化学染色显示的少突胶质细胞,其突起并不少,而且还有许多分支。少突胶质细胞的主要功能是在中枢神经系统中包绕轴突、形成绝缘的髓鞘结构、协助生物电信号的跳跃式高效传递并维持和保护神经元的正常功能,其异常不仅会导致中枢神经系统脱髓鞘病变,还会引起神经元损伤或精神类疾病,甚至可以引发脑肿瘤。 背景：既往研究认为阿尔茨海默病是脑灰质病变,灰质改变一直是阿尔茨海默病病理和影像研究的热点,近年来发现阿尔茨海默病进展过程中除了神经元缺失,白质的退变和脱髓鞘改变也是重要的特征,脑白质病变的研究越来越得到重视。 目的：阐述阿尔茨海默病脑内存在广泛的白质损害及其发生机制,并探讨脑白质损害与认知功能的关系。 方法：由第一作者检索PubMed数据库及CNKI数据库1998年1月至2019年4月的相关文献,并进行筛选、归纳和总结;英文检索词为“Alzheimer’s disease,white matter injury,neurodegeneration,oligodendrocyte”,中文检索词为“阿尔茨海默病,白质损害,神经退行性变,少突胶质细胞”,选择有关阿尔茨海默病、脑白质病变、少突胶质细胞死亡机制及白质改变与认知功能关系的相关研究,共检索41篇。 结果与结论：阿尔茨海默病患者脑内存在广泛的白质损害,且这种改变发生较早。脑白质病变在阿尔茨海默病病理及发病机制有着重要的意义,多种途径如β-淀粉样蛋白毒性和Tau蛋白、氧化应激、兴奋性毒性作用、铁过量等都可影响少突胶质细胞,导致髓鞘的破坏。脱髓鞘或轴索损伤可以改变轴索的传导速度,直接/间接影响认知功能。可见,阿尔茨海默病白质病理改变与认知功能损害密切相关。脑白质损害与阿尔茨海默病的相关性研究不仅为阿尔茨海默病的发病机制提供理论依据,而且为阿尔茨海默病的治疗提供了新的途径。 ORCID: 0000-0001-6888-3485(赵红) 中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞;骨髓干细胞;造血干细胞;脂肪干细胞;肿瘤干细胞;胚胎干细胞;脐带脐血干细胞;干细胞诱导;干细胞分化;组织工程     

髓鞘修复与多发性硬化

多发性硬化（MS）是以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病,神经功能障碍与髓鞘和轴索损伤有关。MS动物模型研究认为：髓鞘修复是治疗MS极有前景的途径。中枢神经系统存在少突胶质细胞前体细胞（OPCs）,在髓鞘修复和再生过程起关键作用。由于MS病人OPC分化受抑制,因此,在髓鞘再生过程中调控OPCs分化是髓鞘修复的重点。另外,移植外源性的髓鞘形成细胞促进髓鞘修复和神经再生,是修复MS脱髓鞘和轴索损伤的重要途径。     

髓鞘调节因子的结构、功能及在相关疾病中的作用

髓鞘调节因子(MYRF)是中枢神经系统少突胶质细胞前体细胞分化为成熟少突胶质细胞所必需的关键转录因子,因此被命名为髓鞘调节因子。少突胶质细胞分化成熟受阻和髓鞘形成障碍是多种神经退行性疾病的共同表现。近年来的研究逐步揭示了MYRF在髓鞘发育、髓鞘维持和髓鞘修复阶段的重要功能。此外,myrf-1和myrf-2是能够促进秀丽隐杆线虫突触重塑的正向调控基因。目前已知MYRF广泛表达于多种组织和器官中,全基因组外显子测序和基因组学分析提示,MYRF对多种器官的发育可能都起着重要的作用。调查显示,人群中myrf基因突变可导致真性小眼球、先天性膈疝、性发育障碍、心脏、肺以及泌尿系统发育不全等多种病理表型。鉴于MYRF的重要性,本文就MYRF的结构、功能和与之相关的神经退行性疾病及其他疾病等方面的研究进展进行了综述,旨在为后续MYRF的深入研究提供综合系统的基础资料。     

中枢神经再生的分子机制

神经再生的含义不仅包括神经细胞胞体及突起的新生,而且包括与之相关的周围环境的重建和神经功能的恢复一多年来一直认为外周神经损伤后可以再生,而成体中枢神经系统(CNS)损伤后不能再生。为什么中枢神经不能再生？神经科学工作者从各个层次和角度对这一问题进行了探讨和阐述,以求明确其发生机理,从而指导中枢神经的人工辅助再生。     

新生幼鼠缺血缺氧性脑损伤后少突胶质细胞及髓鞘超微结构的变化

目的:探索3日龄幼鼠单侧颈总动脉结扎联合缺氧造成脑白质损伤后少突胶质细胞及髓鞘超微结构的变化。方法:将3日龄未成熟SD新生大鼠随机分为对照组和实验组。实验组大鼠结扎右侧颈总动脉,置8%O2和92%N2混合气体的缺氧装置2h后,取出返笼饲养。对照组仅游离右侧颈总动脉,并未结扎及缺氧实验。术后28d透射电镜观察胼胝体少突胶质细胞及髓鞘超微结构。结果:对照组大鼠少突胶质细胞染色质分布均匀,细胞器结构完整;髓鞘厚度及数目均正常;实验组大鼠部分少突胶质细胞核固缩、核破碎,细胞器广泛缺失;与对照组相比髓鞘厚度变薄,数目明显减少。结论:3日龄幼鼠脑缺血缺氧28d后,脑白质少突胶质细胞的超微结构发生了坏死性病理改变,髓鞘形成能力减弱,髓鞘化轴突的数目减少。     

EAE小鼠模型的构建及其免疫学机制的探讨

目的 用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG35-55) 多肽免疫C57BL/6小鼠建立实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型并初步探讨EAE发病的免疫学机制.方法 用MOG35-55抗原免疫C57BL/6小鼠,观察实验动物的症状及中枢神经系统的病理改变;应用MTT法测定EAE 小鼠脾脏T淋巴细胞活化增殖程度;应用ELISA技术测定EAE小鼠血清IFN-γ浓度和抗MOG 35-55抗体水平.结果 EAE组发病率为100%,HE染色观察到脑脊髓炎性细胞浸润,白质脱髓鞘等病理改变;EAE小鼠脾脏MOG35-55反应性T淋巴细胞增殖活化,血清IFN-γ浓度和抗MOG35-55抗体随病情的加重而升高.结论 用MOG35-55多肽成功诱导了C57BL/6小鼠EAE模型;并推断EAE的发生可能与MOG 35-55反应性T淋巴细胞的活化、抗MOG35-55抗体和IFN-γ升高有关.     

重组人髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的表达、纯化及免疫原性

目的: 建立人少突胶质细胞糖蛋白细胞外Ig样结构域(MOG^Igd)的硫氧还蛋白(TrxA)融合表达系统,探讨表达产物MOG^Igd-TrxA融合蛋白的免疫原性。方法: (1)应用RT-PCR方法,以人脑组织的总RNA为模板扩增出编码MOG^Igd的cDNA序列,将MOG^Igd cDNA克隆到TrxA融合表达载体pET32a(+)中,重组质粒pET32a-MOG^Igd经表型筛选、酶切鉴定及测序鉴定后,转化至BL21(DEB)trxB^-宿主菌中经异丙硫代钠-β-D-半乳糖苷(IPTG)诱导表达,并通过金属鳌合亲和层析柱进行纯化。(2)C57BL/6小鼠分为MOG^Igd-TrxA组(MOG组)、硫氧还蛋白组(TrxA组)及正常对照组(NC组),12只／组,各组以相应抗原乳剂免疫小鼠制作实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型后观察其临床神经功能和组织病理学改变(HE染色和髓鞘Luxol fast blue染色)评价模型质量。结果: (1)成功获取高产量32 kD MOG^Igd-TrxA融合蛋白,以包涵体形式表达,纯化后纯度达95％左右。(2)MOG组小鼠75％(9/12)发病,于免疫后第(12.14±2.04)d发病,呈慢性非缓解型病程;发病动物组织切片HE染色和髓鞘染色显示不同程度炎性细胞浸润和髓鞘脱失。结论: 成功建立人MOG^Igd的TrxA融合表达系统,表达产物MOG^Igd-TrxA融合蛋白可作为免疫原诱导EAE动物模型。     

Cuprizone介导的急性脱髓动物模型髓鞘脱失及再生的机制

本研究通过在饲料中掺入cuprizone饲育小鼠,建立髓鞘可再生的急性脱髓动物模型,并利用髓鞘染色和原位杂交后免疫组化双标技术,检测髓鞘脱失和再生状况以及少突胶质前体细胞的改变。结果表明,给予cuprizone6周后,动物胼胝体严重脱髓鞘,少突胶质前体细胞在髓鞘脱失区域集聚,且增殖活跃;恢复正常饲料饲养4周后,髓鞘基本恢复正常形态。由此推测,在cuprizone介导的急性脱髓动物模型髓鞘脱失和再生过程中,少突胶质前体细胞的增殖活化为髓鞘再生提供了基础。     

星形胶质细胞在髓鞘形成与修复中作用的研究进展

星形胶质细胞(AST)是中枢神经系统(CNS)内最主要的胶质细胞类型,为神经元的代谢提供物质支持。中枢神经系统损伤后,星形胶质细胞经过复杂的变化形成反应性星形胶质细胞,反应性星形胶质细胞对中枢神经系统的修复有着支持和抑制的双重作用。随着星形胶质细胞在大脑中作用的深入研究,目前对星形胶质细胞在髓鞘形成与修复中的作用逐渐明确。本文就星形胶质细胞在髓鞘形成与修复中的作用进行综述。     

干细胞移植治疗早产儿脑白质损伤研究进展

脑白质损伤(White matter injury,WMI)是早产儿脑损伤的主要形式,可导致神经功能障碍,包括认知、运动、感觉、心理和行为功能障碍.研究发现,少突胶质细胞成熟受阻引起的髓鞘形成障碍是导致早产儿WMI发生的重要病理基础.目前,临床上尚无治疗早产儿WMI有效措施和药物.近年来,干细胞移植治疗早产儿WMI的研究逐渐开展起来,是一种极具潜力的新型治疗方法.     

小胶质细胞在阿尔茨海默病神经炎性反应中作用的研究进展

阿尔茨海默病(AD)患者脑区存在不同分型的激活小胶质细胞。随神经炎性反应进展,这些细胞存在明显形态学和功能变化。它们通过改变细胞吞噬功能、参与免疫反应、或诱导胞内毒性反应来发挥致病作用。针对小胶质细胞在AD神经炎性反应中的作用,目前已开展一系列临床药物实验来推进靶向治疗。亟需更多研究来阐明小胶质细胞在AD神经炎性反应中的作用和机制。     

死亡受体6负性调控少突胶质细胞的存活、成熟和髓鞘形成

少突胶质细胞(oligodendrocyte)的存活和分化对发育过程中中枢神经系统(central nervous system,CNS)轴突髓鞘的形成和CNS脱髓鞘疾病(如多发性硬化)中髓鞘的修复均有至关重要的作用。Mi等的研究发现,死亡受体6(death receptor 6,     

Ara-C处理小脑与异种视神经的联合体外培养研究

采用细胞分裂抑制剂阿糖胞苷(Cytosine Arabinoside,Ara-C)抑制体外培养小鼠小脑组织中少突胶质细胞的增殖而造成小脑组织的脱髓鞘模型,以10μg/ml阿糖胞苷处理7天为最佳剂量。利用该模型与大鼠视神经组织联合培养2周后,少突胶质细胞自视神经迁至经Ara-C处理的小脑组织中,并在视神经附近形成髓鞘,表明异种动物之间神经组织联合培养能形成髓鞘。少突胶质细胞在形成髓鞘前先进行分裂增殖。本实验建立和采用的体外小脑组织脱髓鞘模型和联合培养系统对研究影响中枢神经髓鞘再生的因素是有效的。     

儿童抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgG相关疾病的MRI征象分析

目的 探讨儿童抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgG相关疾病（MOGAD）的MRI特征。方法 病例系列报告。纳入2018年1月—2021年12月聊城市人民医院确诊MOGAD的10例患儿,其中男6例、女4例,年龄2~9（5.9±2.4）岁。10例患儿治疗前行颅脑MR常规扫描,9例行全脊柱MR常规扫描,4例行眼眶MR常规扫描。观察指标：（1）记录MRI对MOGAD颅脑、脊髓和视神经病变的检出情况;（2）总结颅脑MOGAD病变分布位置、形态及信号特点;（3）观察脊髓MOGAD病变部位、脊髓有无肿胀,统计长节段脊髓MOGAD病变的患儿数量;（4）观察视神经病变部位、视神经有无肿胀;（5）将患儿末次随访时复查MRI与治疗前进行对比,观察病变转归情况。结果 治疗前MRI显示：（1）颅脑病变10例,脊髓病变5例,视神经病变2例。（2）10例MOGAD颅脑病变均为多发,9例双侧、1例单侧。4例仅累及幕上,1例仅累及幕下,5例同时累及幕上和幕下。幕上病变位于皮层下白质7例,脑室周围白质7例,丘脑5例,基底节区4例,胼胝体2例,单侧皮质1例;幕下病变位于桥脑6例,同时累及小脑4例、中脑2例。病变均为非对称性。MOGAD病变形态均表现为无定形斑片状、斑点状,其中2例同时出现斑块样改变;2例病变DWI序列显示弥散受限。（3）MOGAD脊髓病变5例,均为单发、累及胸段脊髓的长节段脊髓病变,其中4例同时累及颈段脊髓,未发现腰段脊髓受累;2例出现脊髓肿胀。（4）MOGAD视神经病变2例,均为双侧,其中1例视神经全程受累、1例视神经前部受累,视交叉及视束均无受累。2例视神经均无肿胀。（5）10例患儿经治疗后均好转出院,出院后随访8~29（12.9±5.8）个月。随访期间患儿定期复查MRI,均未见复发。末次随访MRI显示,2例患儿颅脑病变完全消失,1例脊髓病变完全消失,其余7例患儿颅脑、脊髓或视神经MOGAD病变范围均减小或病灶数均减少。结论 儿童MOGAD中,颅脑病变最常见,其次为脊髓和视神经;不同部位的MOGAD MRI表现具有一定特征性,认识这些影像学特征,可以提高临床医生诊断儿童MOGAD的准确率,为早期治疗提供重要参考。     

少(寡)突胶质细胞迁移研究进展

少 (寡 )突胶质细胞是中枢神经系统的髓鞘形成细胞。作为绝缘层的髓磷脂包卷神经元轴突有利于轴突的正常快速电传导 [1 ]。它在胚胎早期起源于室层 ( ventricular zone,VZ)和室下层 ( subventricular zone,SVZ) [2 - 4 ]。在脊髓 ,少突胶质细胞由神经管腹侧的室层产生 ,然后向两侧及背侧迁移 [5 - 7]。在胚胎晚期和新生儿早期 ,少突胶质细胞前体经一定距离的迁移后形成有髓神经纤维的髓鞘。近年来在多发性硬化、脑白质发育不良等脱髓鞘疾病或髓鞘形成障碍治疗的研究中 ,细胞移植已成为一大热点 [8- 1 0 ]。而移植入受体的少突胶质细胞或其…     

脑穿刺伤灶愈合过程中大胶质细胞的变化

作者采用免疫组化、免疫荧光染色、流式细胞计数等方法研究脑穿刺损伤灶愈合过程中伤灶组织中大胶质细胞的形态和比例的变化及其规律,阐明大胶质细胞在脑损伤后胶质瘢痕增生中的作用。结果发现,脑穿刺损伤后,大量的胶质原纤维酸性蛋白（GFA）免疫组化染色阳性细胞聚集在伤灶周围,呈典型的反应性胶质化改变;流式细胞计数结果证实,GFAP阳性细胞比例显著增高,在伤后2w达高峰,为46％;半乳糖脑苷脂（GC）阳性细胞的形态与比例无明显变化。作者提出,星形胶质细胞是胶质瘢痕中增生的主要胶质细胞,少突胶质细胞在这个过程中,不是一种反应活跃的细胞成分。     

少突胶质细胞增殖和分化的研究进展

少突胶质细胞 ( oligodendrocyte,简称少突胶质 )是中枢神经的成髓鞘神经胶质细胞 ,它包绕神经纤维的轴突而形成髓鞘 ,对轴突正常快速电传导等功能具有重要作用 [1 ]。无论是病理性的髓鞘结构完整性受到破坏 ( demyelination) ,如外伤、多发性硬化症 ( multiple sclerosis) ,还是少突胶质发育紊乱导致髓鞘形成不良 ( dysmyelination) ,如先天性小脑症( congenital microcephaly)和婴儿孤独症 ( infantile autism)等[2 ,3 ] ,都可引起严重的中枢神经系统病变。因而对少突胶质细胞增殖和分化的研究在发育生物学中有重大意义。1.　不同发育时期…     

电针干预阿尔茨海默病模型小鼠海马神经元和少突胶质细胞的增殖分化

背景：电针对阿尔茨海默病模型小鼠海马少突胶质细胞增殖分化的影响尚不清楚,而与少突胶质细胞有关的脱髓鞘反应却是阿尔茨海默病的常见病理反应。目的：探讨电针刺激阿尔茨海默病模型小鼠“百会”“风府”和双侧“肾俞”对内源性神经干细胞向神经元和少突胶质细胞增殖分化的影响及机制。方法：将6周龄清洁级APP/PS1转基因雄性阿尔茨海默病模型小鼠40只随机分为电针穴位组(n=20)和阿尔茨海默病模型组(n=20),另以同鼠龄的健康C57BL/6J雄性小鼠作为正常对照组(n=20)。电针穴位组小鼠电针“百会”“风府”和双侧“肾俞”穴位16周后(每天20 min,每周6 d),水迷宫检测其学习记忆功能;免疫组化染色检测海马齿状回β-淀粉样蛋白老年斑表达;免疫荧光双标检测海马齿状回Brd U/Neu N和Brd U/GALC的表达;免疫印迹检测海马神经元特异性蛋白Nestin和少突胶质细胞特异性蛋白GALC的表达水平;实时荧光定量PCR和免疫印迹检测海马Notch1和Hes1的m RNA及蛋白水平。结果与结论：(1)相对于正常对照组,模型组小鼠学习记忆能力明显下降;海马齿状回β-淀粉样蛋白老年斑明显增多(P&...     

两类抗精神病药对脱髓鞘小鼠模型髓鞘修复的影响

目的:探讨抗精神病药物对双环己酮草酰二腙(CPZ)诱导的慢性脱髓鞘动物模型中髓鞘修复的作用。方法:持续给予CPZ喂养12周诱导小鼠慢性脱髓鞘模型,采用快蓝染色、髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫组织化学显色等方法检测各组髓鞘变化,观察典型性抗精神病药氟哌啶醇和非典型性抗精神病药喹硫平对髓鞘修复的作用。通过免疫组织化学标记少突胶质前体细胞(OPCs)标志物Olig2,比较药物对OPCs的影响。结果:氟哌啶醇可以阻止髓鞘的自发性修复;喹硫平能促进慢性髓鞘再生的进程。在髓鞘修复过程中氟哌啶醇使OPCs数目减少;喹硫平可以促进OPCs增生。结论:在脱髓鞘模型中,氟哌啶醇抑制髓鞘自发修复,喹硫平可以促进髓鞘的慢性修复,其机制可能与两种药物对OPCs的不同作用有关。OPCs可能是抗精神病药治疗的靶点。     

体外培养中少突胶质细胞在立体网架上的迁移

应用聚酯纤维在培养基上形成的立体网架,接种生后7天大鼠视神经,然后对少突胶质细胞在三维空间的迁移进行体外培养观察。以抗髓鞘碱性蛋白抗体标记少突胶质细胞,并用扫描电镜和透射电镜对在聚酯纤维上迁移的少突胶质细胞超微结构进行了研究。结果表明,聚酯纤维能引导少突胶质细胞迁移;在其表面,少突胶质细胞的突起相互交错并将其包绕;有些突起已在其表面融合,形成“类膜”结构,有些部位可见有2～3层这样的膜性结构。免疫细胞化学染色结果表明,少突胶质细胞突起在聚酯纤维表面形成的“类膜”结构为髓鞘碱性蛋白阳性。以上结果提示,在体外培养条件下,聚酯纤维能引导少突胶质细胞迁移,在无神经元存在时,少突胶质细胞仍可形成髓鞘碱性蛋白阳性的膜性结构。本文对中枢神经系统髓鞘形成模式进行了讨论。