cGAS-STING信号通路和疾病

在宿主抵抗病毒感染和细菌入侵的过程中,cGAS-STING通路发挥着重要作用.在这一过程中胞质游离DNA作为危险信号被DNA感受器环GMP-AMP合酶(cGAS)所识别.cGAS可识别双链DNA,催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)合成非经典环二核苷酸2'5'-cGAMP.其下游的干扰素刺激基因(STING)作为衔接分子,既可直接识别细菌产生的第二信使——环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP),也可作为信号受体,识别cGAS感受胞质DNA产生的cGAMP;随后激活下游信号,促进Ⅰ型干扰素和其他细胞因子的产生,从而产生相应的免疫应答.不仅外源细菌或病毒DNA,自身胞质DNA的异常沉积也会激活该通路,从而导致自身炎症和自身免疫疾病.后续研究发现,这一通路在肿瘤放射治疗和化学治疗中同样发挥重要作用,通过激活cGAS-STING通路产生或增强对肿瘤的治疗.研究结果表明,特异性干扰cGAS-STING通路的激活可能对肿瘤、感染、免疫疾病的治疗提供依据.对cGAS-STING通路激活机制及其与疾病治疗的关系作了全面概述,并对cGAS-STING通路的调节作了详细介绍.     

AMPK通过抑制STING调节干扰素免疫应答通路的研究

目的探索腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)与cGAS-STING通路之间的联系及其在先天免疫中扮演的角色。方法利用CRISPR/Cas9技术、蛋白质印迹、RT-qPCR等方法,探究AMPK对DNA相关免疫通路的调控机制。结果在HT-DNA和cGAMP刺激下,AMPK-/-细胞株的IFN-β的表达量明显高于野生型细胞株,但这种变化在RNA信号通路中并不明显;激活AMPK可以抑制细胞内的DNA信号通路;在DNA信号通路中,AMPK-/-细胞株相较于野生型细胞株,STING在RNA和蛋白水平上都明显升高,即AMPK对cGAS-STING通路的抑制很可能是通过抑制STING起作用。结论AMPK在调节cGAS-STING介导的干扰素免疫应答中起重要作用。     

中性粒细胞胞外诱捕网形成的分子机制研究进展

中性粒细胞作为固有免疫的一线细胞,其死亡形式-中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）过度形成过程中因释放大量胞内成分而参与包括自身免疫性疾病在内的多种疾病发生。自身免疫性疾病以自身抗原暴露、免疫耐受缺失为特征,且目前治疗仍以改善症状为主,如能抑制自身抗原产生将为其根治提供新的可能。本文主要对参与NETs形成的分子进行综述,包括ROS、PAD-4、自噬以及相关信号通路,以期促进NETs相关疾病治疗策略的开发。     

cGAS-STING信号通路与代谢性疾病的研究进展

cGAS-STING信号通路是检测细胞内DNA的主要途径之一,病毒、细菌和自体DNA都可通过cGAS-STING信号通路激活免疫系统。其中自体DNA通过cGAS-STING信号通路与非酒精性脂肪肝、脂肪组织炎症、胰岛素抵抗、糖代谢异常等代谢性疾病的发生相关。文章结合近年cGAS-STING信号通路与代谢性疾病的相关研究,概述cGAS-STING信号通路在炎症及免疫系统中的作用及其激活或缺失与代谢性疾病发生的关系,展望该信号途径研究的发展趋势及其在相关代谢性疾病治疗中的潜能。     

粉防己碱通过cGAMP介导的cGAS-STING信号通路增强宿主的抗病毒反应

目的研究粉防己碱是否可以联合cGAMP作为cGAMP的激动剂增强cGAS-STING信号通路, 从而探究粉防己碱的抗病毒功能。方法采用不同浓度的粉防己碱联合cGAMP分别处理THP1-Lucia-ISRE及RAW-Lucia-ISRE细胞, 荧光素酶报告试验探究IRF3免疫应答水平;Western blot检测cGAS-STING信号通路激活情况;实时荧光定量PCR检测IFN-β、CXCL10及CCL5的mRNA表达水平;ELISA检测IFN-β表达情况。构建稳定表达STING-GFP基因的HeLa细胞(HeLa-STNG-GFP), 粉防己碱联合cGAMP处理该细胞后, 观察STING-GFP点聚集现象。Ⅰ型疱疹病毒(herpes simplex virus type 1, HSV-1)感染THP1-Lucia-ISG细胞, 粉防己碱联合cGAMP处理细胞, Western blot及荧光强度探究粉防己碱的抗病毒能力。结果粉防己碱能够增强cGAMP介导的IRF3免疫应答, 与cGAMP联用可激活cGAS-STING信号通路。粉防己碱联合cGAMP处理HeLa-STNG-GFP细胞后,...     

ASM在免疫调节及自身免疫性疾病中的研究进展北大核心CSCD

酸性鞘磷脂酶(ASM)通过水解鞘磷脂生成神经酰胺,神经酰胺通过重组给定的信号体,在细胞分化、细胞增殖、细胞凋亡、调节免疫及参与应激反应等方面发挥诸多功能。ASM/神经酰胺通路参与免疫细胞在体内的功能调节,进而参与肿瘤、急慢性炎症和自身免疫性疾病的发病和发展。本文将对ASM/神经酰胺通路在代谢途径、固有及获得性免疫细胞调节和自身免疫性疾病中的作用等方面进行综述。     

内质网驻留蛋白UNC93B1对胞内TLR信号通路的影响及其在自身免疫性疾病中的研究进展

越来越多的研究发现不协调的93同系物B1(uncoordinated 93 homolog B1, UNC93B1)在自身免疫性疾病的发生、发展中起重要作用。UNC93B1是一种内质网驻留蛋白,能够参与多种胞内TLR信号通路的激活、内质网钙电流的调节,促进机体自身免疫反应,增加炎性因子水平,对自身免疫性疾病的发生、发展具有重要意义。文章对UNC93B1对胞内TLR信号通路的影响及其在几种重要的自身免疫性疾病如SLE等发生、发展中的作用机制进行了系统的综述,可能为自身免疫性疾病提供新的治疗途径。     

TLR信号转导通路及其抗病毒感染机制的研究现状

Toll样受体(Toll like receptor,TLR)是近年来发现的机体识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular pat-tern,PAMP)从而激活固有免疫应答的重要受体系统,并可激起适应性免疫应答,其通过介导多种信号转导通路激活固有免疫,与宿主抵抗病毒感染、炎症反应及自身免疫性疾病有直接关系。本文就TLR的分子结构、分布、识别的配体、信号转导通路及抗病毒感染机制等的研究现状作一综述。     

干扰素基因刺激蛋白功能调控机制的研究进展

Ⅰ型干扰素(interferon,IFN-I)在固有免疫抗病毒中发挥着关键作用,其产生与环状GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene,STING)信号通路对胞质内非我DNA的识别以及对下游激酶TBK1和干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)的活化密不可分。STING作为此条信号通路的核心部分,其本身的修饰和稳定性对机体能否正确有效地产生免疫应答至关重要。STING本身的功能调控机制主要分为3种:一是通过泛素化修饰促进或抑制STING信号通路;二是通过磷酸化调节STING信号通路活化的持续时间和强度;三是对STING-TBK1复合体稳定性的调节。STING功能调控机制的认识为病毒性疾病和炎症性疾病的治疗提供了新的途径。     

固有免疫模式受体NALPs的信号通路及其与自身免疫性疾病的研究进展

随着对固有免疫模式受体(NALPs)家族蛋白研究的深入,人们了解到NALPs家族蛋白与Toll样受体一样广泛参与对病原体的识别及免疫应答.免疫性疾病与NALPs家族蛋白尤其是NALP1和NALP3相关.本文主要介绍了NALPs家族蛋白的结构、分布、识别配体及信号通路,探讨了NALP1和NALP3在免疫炎症反应中的机制及其与免疫性疾病中的作用.     

模式识别受体DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI)的免疫学研究进展

DNA感受器是一类广泛表达于固有免疫细胞的模式识别受体(PRR),通过识别病原体或异常宿主细胞DNA激活相关炎症信号通路触发固有免疫应答。DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI)是首个被发现的细胞质DNA感受器,在调控以干扰素诱导和程序性细胞死亡为特征的固有免疫应答中发挥重要作用。我们总结了DAI的分子特性,下游信号通路及其在抗感染免疫、肿瘤免疫和炎症性疾病中的作用及机制,并初步探讨了DAI与移植免疫的相关性,为临床治疗多种免疫性疾病提供新的靶点。     

活性氧—适应性免疫应答的调节分子

在免疫系统中,吞噬细胞是活性氧(ROS)的主要来源,淋巴细胞也能经线粒体和NADPH氧化酶途径生成活性氧。活性氧不仅参与固有免疫应答的抗感染防御过程,也参与适应性免疫应答,包括抗原提呈及淋巴细胞活化、增殖、分化和凋亡等各个环节。活性氧的具体效应与其存在的位置及其量的多少密切相关。过氧化氢可作为第二信使,参与胞内信号通路。本文综述近年来关于活性氧参与免疫应答的研究进展,旨在为氧化应激相关疾病的治疗提供新的思路。     

接头蛋白STING介导信号通路在抗病毒感染中的研究进展

干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene,STING)是一种介导胞内DNA诱导固有免疫应答的重要接头蛋白,在机体抗病毒免疫反应中起关键作用。宿主细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)识别入侵病原体的DNA,将信号传递给STING,导致TANK连接激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)和干扰素调控因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)磷酸化,从而促进Ⅰ型IFN的上调表达,进而抑制病毒复制。文章介绍了STING分子的结构、转导通路以及分子调控机制,重点概述STING介导的信号通路在抗病毒感染中的作用以及病毒对该信号通路的调控机制,以期为抗病毒药物的研究提供新的靶点和思路。     

炎症小体的活化及调控机制研究进展

炎症小体(inflammasome)是细胞内模式识别受体(PRR)参与组装形成的大分子蛋白复合体,是参与机体固有免疫的重要成分。宿主细胞可通过PRR识别病原体相关分子模式(PAMP),组装成炎症小体,激活下游的信号通路,诱导炎症因子分泌,在抵抗病原菌入侵及维持机体免疫系统稳定中起重要作用。本文主要综述了炎症小体的活化及调控机制研究进展。     

胞质DNA受体及其对干扰素调控作用研究进展

机体对入侵抗原的识别是启动固有免疫的关键步骤.当哺乳动物细胞受到微生物病原体感染后,细胞即通过表达多种胞质DNA受体来识别感染信号并激活多种信号转导通路.有效的免疫反应通常需要通过各亚细胞结构中的多种受体对抗原依次检测.近年来,国内外学者接连发现了STING、cGAS、DDX41、IFI16、LRRFIP1、DNA-PK、MRE11、DAI和AIM2等众多胞质DNA受体,并对其诱导干扰素产生的过程进行了研究.这将对更全面的认识固有免疫应答产生重要意义.     

模式识别受体视黄酸诱导基因-Ⅰ样受体及信号通路研究进展

视黄酸诱导基因-I样受体(RLRs)是近年来发现的一类重要的模式识别受体。它能够通过识别病毒核酸如5’-三磷酸化的ssRNA和与长度相关的dsRNA,激活IPS-1、MITA等一系列信号分子,通过NF-kB和IRF-3/7两条通路引起I型干扰素等细胞因子的表达,进而发挥抗病毒效应。机体可通过多种调控因子对RLRs信号通路进行精细调控。RLRs信号通路对于理解机体抗病毒固有免疫应答具有重要价值。     

Galectin-9/ Tim-3 信号通路在HBV 感染中对机体固有免疫及适应性免疫调控的研究进展

乙型肝炎病毒(HBV)感染过程中,机体固有免疫及适应性免疫功能损伤与HBV 感染的慢性化密切相关,特别是T 细胞功能的耗竭。T 细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim-3)及其配体半乳糖苷结合蛋白9(Gal-9)在包括HBV 在内的多种病毒感染所致的机体免疫功能紊乱过程中发挥着重要作用,是参与机体固有免疫及适应性免疫应答调控的重要信号通路,也是诱导T 细胞耗竭的重要负调控分子之一。本文扼要就Galectin-9/ Tim-3 信号通路在HBV 感染过程中对机体免疫功能调控的相关研究进展作综述。     

CD5 及其在自身免疫性疾病中的作用研究进展

CD5是主要分布在T淋巴细胞及少量B淋巴细胞表面的大分子糖蛋白,不仅参与固有免疫反应,还调控T、B淋巴细胞介导的特异性免疫反应,并通过TCR和BCR信号通路影响T、B淋巴细胞的生物学特性及功能。CD5在T细胞中通过与CK2结合共同调节后续信号通路的功能及活性,而B细胞中的B1a细胞也可特异性表达CD5使其在免疫过程中发挥作用。自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害而引起的疾病,研究发现CD5参与多种自身免疫性疾病过程。本文综述CD5及其在自身免疫性疾病中的作用的研究进展,为CD5在自身免疫性疾病的临床靶向治疗提供新观点和研究思路。     

NLRP3信号通路介导的睾丸固有免疫研究进展北大核心CSCD

NLR家族蛋白结构域-3(NLRP3)是一种胞浆传感器,是睾丸固有免疫模式识别受体家族的重要成员,能激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)和诱导IL-1β成熟。NLRP3与睾丸固有免疫过激导致的男性不育关系密切。因此,NLRP3有望成为极具价值的男性不育治疗靶标。本文总结了目前对NLRP3参与睾丸固有免疫的相关机制的研究结果,描述了NLRP3在睾丸组织内的广泛分布及功能,对调节睾丸NLRP3信号通路的抑制剂进行了汇总阐述,为NLRP3相关睾丸免疫问题提供更深入的见解。     

CD14参与固有免疫应答抵御感染的研究进展

CD14是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白,作为细胞表面和内体中Toll样受体(TLR)的辅受体,在细菌、病毒、真菌等感染过程中具有关键作用。CD14主要通过髓样分化因子88(My D88)依赖型信号通路、β干扰素诱导的含TIR结构域接头蛋白(TRIF)依赖型信号通路、Ca2+/活化T细胞核因子(NFAT)信号通路参与机体固有免疫应答。CD14与多种疾病相关,在宿主抵御感染中具有双重作用。如在实验性脓毒症中,抑制CD14具有保护作用,但在肠道感染模型中,抑制CD14增加组织损伤。本文主要围绕CD14表达调控及其参与机体固有免疫应答抵御感染中的信号转导机制进行综述。