吲哚加双氧酶1抑制剂在恶性肿瘤治疗中的研究进展

近年来,免疫治疗已成为肿瘤治疗的新兴疗法,随着对肿瘤免疫微环境研究的不断深入,人们开始关注吲哚加双氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)这样一个介导肿瘤免疫逃逸的代谢酶。针对IDO1的小分子抑制剂在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中联合PD-1免疫检查点抑制剂显示可以明显改善患者的反应率,然而,备受关注的一项Ⅲ期临床试验ECHO-301,IDO1抑制剂Epacadostat与抗PD-1抗体Pembrolizumab联合治疗进展期黑色素瘤却由于未能达到预期疗效而提前终止。鉴于Ⅰ/Ⅱ期临床试验取得的成功,针对IDO1小分子抑制剂的大量临床试验仍在进行中。文章主要针对进入临床试验阶段的IDO1小分子抑制剂在恶性肿瘤治疗中的研究进展、ECHO-301项目Ⅲ期临床试验失败的可能原因以及IDO抑制剂的临床应用前景进行综述。     

色氨酸2,3-双加氧酶2的生物学特性及其在免疫调节与肿瘤治疗中的作用

色氨酸经犬尿酸代谢途径分解为一系列具有生物活性的物质,其限速步骤为吲哚环的裂解,三种酶可以参与此反应:色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)、IDO2。IDO2是与经典免疫负调控因子IDO1相似的一种蛋白,其基因与IDO1呈头尾串联形式位于同一染色体内,虽然它能分解色氨酸,其酶解效率却明显低于IDO1,并且它的生物学功能还不是非常明了,它不但存在于机体的免疫系统如树突状细胞中,而且存在于多种肿瘤细胞中,与机体免疫及肿瘤密切相关。本文综述了IDO2的基本情况及其与免疫、肿瘤的关系。     

口服吲哚胺特异抑制剂1-MT治疗Lewis移植性肿瘤的实验研究

目的探讨吲哚胺(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)在Lewis肺癌(Lewis lung cancer,LLC)移植性肿瘤小鼠的肿瘤组织和肿瘤引流淋巴结(tumor draining lymph nodes,TDLNs)内的表达情况,观察IDO特异性抑制剂1-甲基色氨酸(1-methyl tryptophan,1-MT)对LLC移植性肿瘤小鼠的防治作用。方法采用Western blot和免疫组化技术,分析IDO在移植性肿瘤小鼠肿瘤组织和TDLNs中的表达情况;实验分PBS对照组和1-MT治疗组,采用直接观察法与LDH释放试验检测1-MT对移植性肿瘤的发生、发展以及荷瘤宿主特异性细胞毒淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)反应的影响作用。结果在LLC移植性肿瘤小鼠体内,主要是由肿瘤组织和TDLNs内的单核细胞表达IDO;实验组与PBS对照组比较,肿瘤的发生与发展延迟(P<0.05);荷瘤宿主特异性CTL反应增强(P<0.05)。结论口服1-MT可以通过特异性抑制IDO活性延迟移植性LLC的发生和发展。     

吲哚胺2,3-双加氧酶参与乳腺癌患者免疫耐受的研究

目的:研究吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)在乳腺癌组织和引流淋巴结中的表达及调节性T细胞在相应组织内的分布,探讨IDO在乳腺癌免疫耐受中的作用机制.方法:收集26例乳腺癌患者的癌组织、癌旁正常乳腺、引流淋巴结和10例乳腺良性病变组织,用RT-PCR法检测IDO mRNA表达,用免疫组织化学法检测IDO和Foxp3蛋白表达.结果:乳腺癌引流淋巴结中IDO mRNA表达水平及IDO表达阳性指数[(19.59±7.65)%]高于原发乳腺癌组织[IDO表达阳性指数(13.16±7.82)%](P<0.05),乳腺癌组织中IDO mRNA表达水平及IDO表达阳性指数高于乳腺良性病变组织[IDO表达阳性指数(3.24±1.30)%]和癌旁正常乳腺组织[IDO阳性细胞指数(2.70±1.53)%](P均<0.05).乳腺癌组织中IDO表达水平与肿瘤临床分期和淋巴结转移相关(P<0.05).乳腺癌引流淋巴结中Foxp3阳性细胞指数[(6.13±2.31)%]高于乳腺原发癌[(3.50±1.04)%],乳腺癌组织中Foxp3阳性细胞指数高于乳腺良性病变[(0.71±0.42)%]和癌旁正常乳腺组织[(0.55±0.34)%](P均<0.05).乳腺癌和引流淋巴结中IDO的表达水平与Treg细胞的分布间均正性相关(r~2=0.449,r~2=0.454,P均<0.05).结论:IDO在乳腺癌细胞中表达增高,并伴随乳腺癌和引流淋巴结中Treg细胞比例升高,提示IDO表达增高有可能通过募集Treg细胞参与肿瘤和引流淋巴结内的免疫耐受.     

吲哚胺2,3双加氧酶在上皮性卵巢癌组织中的表达及其与预后相关性的研究

目的:研究吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)在上皮性卵巢癌组织中的表达及其与预后的相关性。方法:通过免疫组化的方法测定IDO在卵巢良性上皮性肿瘤、交界性上皮性肿瘤和恶性上皮性肿瘤组织中的表达。结果:IDO在卵巢恶性肿瘤中表达显著高于卵巢良性肿瘤(P<0.05)。IDO的表达与组织学分级显著相关(P<0.05)。IDO的阳性表达在复发和死亡组中明显高于生存组(P<0.05)。IDO(+)者的生存率曲线、平均生存时间明显低于IDO(-)者(P<0.05)。结论:低分化、高度恶性的卵巢癌细胞更可能表达IDO,IDO阳性表达与卵巢癌不良预后显著相关。     

吲哚胺2,3双加氧酶促进血管形成的体外实验研究

目的:观察吲哚胺2,3双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)对人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)增殖、CD105表达及成管能力的影响.方法:利用Transwell小室建立高表达IDO的MCF-7与HUVEC共培养模型,通过IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)阻滞IDO活性,观察共培养后HUVEC的增殖情况,流式细胞仪检测其表面CD105的表达率,基质胶成管实验观察管样结构的形成.结果:MCF-7的IDO表达水平较高且具有功能活性.与MCF-7共培养后,HUVEC增殖明显,CD105的表达增加,管样结构形成的数量增加,经IDO抑制剂1-MT处理后HUVEC增殖受到抑制,CD105表达降低,管样结构数量明显减少.结论:IDO可以促进HUVEC的增殖、活化并提高其形成管样结构的能力,为进一步研究IDO促进肿瘤进展的机制提供了实验基础.     

吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂Epacadostat联合γ干扰素诱导三阴乳腺癌细胞系凋亡

目的探讨γ干扰素(IFN-γ)与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂Epacadostat(Epa)联用对三阴乳腺癌细胞系4T1和MDA-MB-231凋亡作用的影响。方法IFN-γ与Epa单独或联合处理4T1和MDA-MB-231细胞48 h,流式细胞仪检测细胞凋亡;蛋白免疫印迹检测IFN-γ处理后细胞IDO1分子的表达;ELISA检测培养上清中犬尿氨酸的含量;CRISPR-Cas9法敲除IDO1分子,蛋白免疫印迹检测敲除效率。结果IFN-γ诱导三阴乳腺癌细胞系凋亡的作用较弱;IFN-γ可显著上调三阴乳腺癌细胞系IDO1的表达(P<0.001),而且细胞内Kyn的水平也显著上调(P<0.01);敲除IDO1后IFN-γ对4T1和MDA-MB-231细胞的凋亡作用大大增强;IFN-γ联用Epa促进了4T1和MDA-MB-231细胞的凋亡,大大延长了荷瘤小鼠的生存时间。结论IDO1抑制剂Epa可大大增强IFN-γ对三阴乳腺癌的治疗作用。     

微小RNA(microRNA)调节PD-L1表达在胃癌中的研究进展

尽管免疫检查点程序性死亡蛋白1(PD-1)及程序性死亡蛋白1配体1(PD-L1)抑制剂在胃癌治疗中发挥一定作用,但有效性低及耐药性的问题迫使我们进一步探索肿瘤微环境中PD-L1相关的免疫调节机制。微小RNA(miRNA)能够调节PD-L1的表达。一方面,miRNA直接作用于PD-L1 mRNA的3′端非翻译区,参与PD-L1转录和翻译后的调控,另一方面,miRNA通过不同信号通路促进PD-L1的表达,进而影响PD-L1抑制剂在胃癌治疗中的应用。     

吲哚胺-2,3双加氧酶与乳腺癌免疫耐受关系的研究进展

乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤,占女性新发恶性肿瘤的30％,且发病率呈逐年上升趋势.研究表明,吲哚胺-2,3双加氧酶(IDO)在乳腺癌疾病进展、肿瘤耐药及预后中发挥作用,了解IDO在乳腺癌中的作用机制对临床治疗乳腺癌具有重要意义,本文简要综述了IDO和乳腺癌的关系研究概况和进展.     

吲哚胺2,3-二氧化酶与母胎免疫

吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)是色氨酸经犬尿氨酸途径代谢的限速酶,可抑制免疫细胞尤其是T细胞增殖,并通过多种机制调节免疫。抗原呈递细胞和胎盘滋养细胞表达IDO,调节母胎免疫,保护胎儿免受母体T细胞攻击。IDO抑制剂1-甲基色氨酸可通过旁路途径激活补体,引发母胎界面以T细胞依赖性、抗体非依赖性的补体沉积和出血性坏死为特征的广泛炎症,导致同种异基因胎儿排斥。