六环喜树碱衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

目的研究在喜树碱类化合物A环9,10位上增加一个六元环后，所得衍生物的生物活性的变化情况。方法分别以10-羟基喜树碱和7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)为原料,通过三或四步反应得到一系列相应的A环上修饰的喜树碱衍生物,用MTT法评价了它们的细胞毒活性，用小鼠肝癌H₂₂评价它们体内的肿瘤抑制率。结果5个六环喜树碱衍生物为目标化合物，10个衍生物为新化合物。结论喜树碱A环的9,10位增加一个“1,4-氧嗪-2-酮”六元环后，其抗肿瘤活性要比喜树碱或10-羟基喜树碱的活性降低。     

喜树碱及其衍生物的研究进展

喜树碱及其衍生物有较强的抗癌活性，作用靶点为拓扑异构酶I，构效关系显示喜树碱内酯的E环对其活性影响较大，并确定20位为S型是发挥抗癌作用的重点部位；调整A环和B环尤其是改变9、10、11位基团，可得到水溶性增大、抗癌活性强的衍生物。喜树碱已成为临床评价较高的抗癌药物。至2002年已设计合成15个新化合物，其中3个已上市，12个正处于临床阶段。作者对2002年以前有关喜树碱及其衍生物的合成及构效关系的研究情况进行综述。     

喜树碱及其衍生物的合成

喜树碱早在1966年就已经被分离出来,由于水溶性差而阻碍了对它的使用,到了80年代,研究者们发现了喜树碱的抗肿瘤机理并再度对它产生了兴趣。在喜树碱的母核上引入一些新的官能团是这一领域中最卓有成效的研究之一,许多活性高的喜树碱衍生物相继问世。本文总结了喜树碱及其衍生物的半合成及全合成方法。     

喜树碱类似物的研究进展

本文综述了１９８５－１９９３年喜树碱类似物研究的新进展，阐明Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ环的结构修饰及其构效关系，提出喜树碱衍生物进一步研究的方向。     

相转移催化法合成喜树碱糖苷及其对Topo I抑制活性

目的寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药。方法采用相转移催化法合成了6个喜树碱糖苷衍生物(7～12)，经¹H NMR，IR和MS分析确证了化合物的结构。采用MTT法考察了所合成的喜树碱糖苷对肿瘤细胞抑制活性，采用分子生物学手段考察了所合成的喜树碱糖苷衍生物对Topo I的抑制活性。结果和结论相转移催化法大大提高了喜树碱糖苷的合成收率，喜树碱糖苷类化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性较喜树碱母核显著降低，但仍保持很好的Topo I抑制活性。     

喜树碱及其衍生物定性定量分析方法的研究进展Δ

目的:为喜树碱及其衍生物的进一步研究提供参考。方法:以"喜树碱""衍生物"等组合作为关键词,查阅1989年1月至2014年2月中国知网、ScienceDirect等数据库中关于喜树碱及其衍生物测定方法的相关文献,对常用的3种测定方法进行归纳和总结。结果与结论:喜树碱及其衍生物的定性定量分析方法主要有液相色谱-质谱联用(LC-MS)法、高效液相色谱(HPLC)法和薄层色谱扫描(TLCS)法。LC-MS法多用于喜树碱类药的药动学研究和痕量分析,在药动学研究方面,有取代HPLC法的趋势,其缺点是仪器价格昂贵。HPLC法多用于测定喜树植物中喜树碱的含量,是目前常量分析中应用最广泛一种方法,其也可用于药动学研究和痕量分析,但灵敏度不及LC-MS法。TLCS法因准确度不及前二者,故应用较少,偶尔用于常量分析。     

天然抗肿瘤药喜树碱衍生物的研究进展

1　喜树碱的发展历史喜树碱 (camptothecin ,CPT)是美国化学家WallME和WaniMC[1] 在 196 6年首先从中国珙桐科植物喜树 (Camptothecaacuminata)中提取出来的一种生物碱。试验表明它对许多实体瘤有抗肿瘤活性。喜树碱分子中有 4个六元环和 1个五元环且在E环有 1个不对称中心 (2 0S构型 ) (图 1)。天然喜树碱水溶性极差 ,因此早期临床用喜树碱的水溶性钠盐 ,遗憾的是喜树碱开环形式产生毒性且抗癌活性差 ,导致II期临床中断。肿瘤学家对喜树碱的再一次兴趣是源于它的作用机制 ,2 0世纪 80年代后期的研究发现 ,喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶I(TopoI)抑制DNA的复制和转录 ,从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱衍生物研究在世界上处于领先地位。表 1显示喜树碱及其衍生物的历史发展过程[2 ] 。2　喜树碱抗肿瘤作用机制[3 ]拓扑异构酶I是生物体内广泛存在的核酶 ,它催化松弛超螺旋的DNA双链 ,参与DNA的复制、转图 1　喜树碱的环结构和碳序号表 1　喜树碱及其衍生物的发展历史1966(2...     

喜树碱及其衍生物最新研究进展

喜树碱具有抗肿瘤活性,但毒副作用和水溶性差限制了它的使用,有必要对其进行结构上的修饰。该文总结了近年来喜树碱及其衍生物的合成与活性研究方面的最新进展。     

喜树碱类药物的研究进展

喜树碱衍生物是一类新型选择性拓扑异构酶抑制剂。本文探讨了喜树碱类药物的作用机制，并对喜树碱类药物的研究开发进展作了评述。     

相转移催化法合成喜树碱糖苷及其对Topo I抑制活性

目的寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药。方法采用相转移催化法合成了6个喜树碱糖苷衍生物(7~12),经1H NMR,IR和MS分析确证了化合物的结构。采用MTT法考察了所合成的喜树碱糖苷对肿瘤细胞抑制活性,采用分子生物学手段考察了所合成的喜树碱糖苷衍生物对Topo I的抑制活性。结果和结论相转移催化法大大提高了喜树碱糖苷的合成收率,喜树碱糖苷类化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性较喜树碱母核显著降低,但仍保持很好的Topo I抑制活性。     

伊立替康新型载药系统的研究机制

伊立替康是喜树碱衍生物,属于拓扑异构酶I抑制剂,具有广谱的抗肿瘤作用。在临床应用中,无论单药使用还是联合其它药物治疗癌症,都取得了较好的效果。由于药物的半衰期短以及严重的毒副作用,限制了伊立替康在临床上的应用。伊立替康新型载药系统具有缓释作用,可进一步提高药物的生物利用度,同时降低毒副作用,因此成为近年来国内外学者的研究热点。本文主要介绍伊立替康在纳米粒、脂质体和微球等新型载药系统的研究进展。     

喜树碱及其衍生物对肝癌细胞HepG2增殖抑制与凋亡的研究

目的探讨喜树碱(CPT)及其衍生物10-羟基喜树碱(HCPT)、7-乙基喜树碱(SN22)、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)在体外对肝癌细胞Hep G2增殖抑制与凋亡的影响。方法取对数期生长的HepG2细胞,分为对照组以及实验组,将4种药物配成浓度梯度0.01、0.1、1、10、100μmol/L的药物溶液。将不同浓度的药物溶液作用于肝癌细胞48 h,MTT法测定Hep G2细胞的增殖情况,Anexin V-PI染色,流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果 MTT法显示,4种药物对肝癌细胞Hep G2的增殖具有抑制作用,在一定范围内随着药物浓度的增加,对Hep G2细胞增殖的抑制作用逐渐增强,呈量效依赖关系,其中7-乙基-10-羟基喜树碱抑制效果最好,10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱次之,喜树碱抑制效果最差。不同浓度的喜树碱及衍生物处理肝癌细胞HepG2,与对照组比较差异有统计学意义,随着药物浓度的变化,细胞凋亡也呈现梯度变化,结构修饰后的SN38比SN22、HCPT及CPT作用更强。结论喜树碱及衍生物对肝癌细胞HepG2有抑制作用,并且能够诱导细胞凋亡。     

Evidence that DNA topoisomerase I is necessary for the cytotoxic effects of camptothecin

The budding yeast Saccharomyces cerevisiae and the fission yeast Schizosaccharomyces pombe are both sensitive to camptothecin, an inhibitor of DNA topoisomerase I. An S. cerevisiae DNA repair mutant, rad52, is hypersensitive to the drug. In both species, topoisomerase I mutants totally lacking the enzyme are completely resistant to the drug. A strain with a mutation leading to a temperature-sensitive topoisomerase I exhibits temperature dependence in its in vivo response to camptothecin. A strain carrying a plasmid that overproduces topoisomerase I is hypersensitive to the drug. The rad52 mutant is killed by overproduction of the enzyme, even in the absence of the drug. The response of several of these strains to camptothecin analogs, to DNA topoisomerase II inhibitors, and to other drugs is reported. The cytotoxic effects of camptothecin are discussed in terms of the drug extending the lifetime of a topoisomerase I-DNA covalent intermediate, which is recognized as DNA damage by a DNA repair system.     

喜树碱类药物传递系统的研究进展

目的对喜树碱类药物的一些特殊传递系统进行综述。方法通过文献检索,以脂质体、微球、聚合物载体等新型的传递系统为主,介绍近几年喜树碱类药物传递系统的研究进展。结果通过一些特殊的传递方法与策略,可以解决喜树碱类药物所存在的溶解度、稳定性、毒性和不良反应等问题。结论随着新的药物传递系统的不断成熟与发展,喜树碱类药物将是十分有潜力的一类抗肿瘤药物。     

喜树碱钠对小鼠肿瘤相伴免疫性影响的研究

喜树碱是我国应用的一种抗癌新药。本文进一步研究了药物对小鼠免疫活性的影响,结果如下: 本实验采用肝癌和网织细胞肉瘤二株小鼠移植瘤,实验证明带瘤小鼠能排斥第二次同种肿瘤移植,这种现象称为肿瘤相伴免疫(CTI)。我们以CTI为指标观察了喜树碱的免疫抑制作用。给小鼠腹腔注射喜树碱1mg/kg连续9天时,对免疫有明显的抑制作用;每4天给药一次,有中等抑制;而40mg/kg一次注射的影响最小。以喜树碱12.5mg/kg注射2次,对免疫无明显影响。喜树碱对免疫的抑制作用并不持久,停药9天后免疫功能可恢复。     

10-羟基喜树碱衍生物的合成及体外抑制肿瘤活性

目的寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药。方法合成7个喜树碱衍生物（3~9），经¹HNMR，IR，MS分析确证了所合成化合物的结构，经MTT法筛选了对宫颈癌Hela、肝癌BEL-7402、胃癌7901和大肠癌CCL-187瘤株的体外抑制肿瘤活性。结果7个化合物分别对前三种瘤株有效，其中化合物4对前三种瘤株均有较好的体外抑制肿瘤细胞活性，尤其对宫颈癌Hela细胞的抑制活性大于10-羟基喜树碱。结论该类化合物的抗癌活性值得进一步研究。     

Use of hydrodynamic flow focusing for the generation of biodegradable camptothecin-loaded polymer microspheres

The present study was conducted to investigate the use of hydrodynamic flow focusing for the generation of biodegradable polymer microspheres encapsulating the anticancer drug camptothecin. Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) and poly(L-lactide) (PLA) were used as the matrix materials. Camptothecin was dissolved in the disperse phase and microspheres with a mean size between 2 and 3 microm generated using hydrodynamic flow focusing. When up to 1 wt.% of the drug was added to PLA, the drug encapsulation efficiency was 64%. For PLGA, the drug encapsulation efficiency was between 39 and 46%. Drug release from PLA particles was rapid and complete within 6 h, while drug release from PLGA particles showed no burst effect and followed a first order release profile. The encapsulated camptothecin stayed in its active lactone form, as shown by HPLC, and was able to exert cell toxic effects as shown by a cell viability assay. Hydrodynamic flow focusing is a promising tool for the preparation of drug-releasing biodegradable microspheres typically made by solvent evaporation and/or solvent extraction, as indicated by the successful encapsulation of the anticancer drug camptothecin.     

喜树碱固体脂质纳米粒的研究

目的：为提高喜树碱的疗效,降低毒副作用,制备了该药的固体脂质纳米粒。方法：采用热融分散技术制备了喜树碱固体脂质纳米粒,反相高效液相色谱—荧光检测法测定了体外和体内喜树碱的浓度。结果：纳米粒平均粒径为d_ln=196.8 nm,载药量为4.8%,包封率为99.5%,表面带有负电荷,在pH 7.4的磷酸缓冲溶液中体外释药符合Weibull方程。以喜树碱溶液为对照组,Poloxamer 188包衣的喜树碱固体脂质纳米粒静脉注射后药物在血液中的滞留时间显著延长,小鼠脑、心、肝、脾、血浆、肾和肺中的分布显著增加。结论：喜树碱固体脂质纳米粒在体内具有良好的靶向性,对提高药物的疗效,降低药物毒副作用等方面有重大意义。     

A biodegradable injectable thermoplastic for localized camptothecin delivery

Camptothecin is an example of a potent drug with a short half-life that would benefit from a localized drug depot system that maintains its stability prior to being released. For this reason, a thermoplastic, biodegradable polymer drug depot was prepared and characterized, and the in vitro release of camptothecin examined. epsilon-Caprolactone oligomers were prepared by ring-opening polymerization initiated by various alcohols. The polymers were characterized via differential scanning calorimeter (DSC) for thermal transitions, and via a parallel plate rheometer for melt viscosity. Camptothecin was loaded into the oligomers and released into PBS buffer. The viscosity of the oligomers was alterable by the initiator used. The oligomers were semi-crystalline with melting points between 37 and 45 degrees C. Camptothecin was released from the oligomers in a diffusion-controlled manner, with the release rate increasing as the melt viscosity of the oligomer decreased. The unreleased camptothecin remained in its active lactone form for a period of up to 16 weeks.