COL11A1基因变异所致罕见纤维软骨增生症患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例纤维软骨增生1型(FBCG1)患儿的临床表型及遗传学特征。方法选取2021年1月21日因"重症肺炎、疑似先天性遗传代谢病"就诊于甘肃省妇幼保健院的1例FBCG1患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料, 提取患儿及其父母的外周血样DNA, 进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿为1月龄女性, 存在面部畸形、骨骼发育异常及四肢内翻等表型。WES检测显示其携带COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异, 相关疾病为纤维软骨增生症。上述变异分别遗传自表型正常的父亲和母亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, c.3358G>A变异符合判读PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3, c.2295+1G>A变异符合判读PVS1+PM2_Supporting, 二者均被判定为可能致病性变异。结论 COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异可能是患儿的遗传学病因。上述发现对患儿的确诊、...     

迟发型鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症患儿4例的 OTC基因变异分析

目的对4例迟发型鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症(OTCD)患儿的临床特点及OTC基因变异进行分析。方法收集2020年1月至2021年4月收治于郑州大学第一附属医院儿童重症监护室的4例OTCD患儿的临床资料, 抽取患儿及父母的外周血样, 用高通量测序的方法进行全外显子组测序(WES), 对候选致病变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析变异蛋白结构。结果 4例患儿的临床表现主要包括呕吐、抽搐和意识障碍。WES结果显示患儿1的OTC基因第5外显子存在c.421C>T(p.R141X)变异。患儿2和3的OTC基因第2外显子均存在c.119G>A(p.R40H)变异。患儿4的OTC基因第5外显子存在c.607T>A (p.S203T)变异。c.607T>A变异既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, 判定为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3+PP4), 蛋白结构预测显示该变异将造成氢键断裂。Sanger测序验证患儿2 ～ 4的变异均为母源性。结论 OTC基因变异可能是4例迟发型OTCD患儿的遗传学病因。c...     

SCN8A基因变异致癫痫5例患儿的临床特征及遗传学分析

目的探讨5例SCN8A基因变异所致癫痫患儿的临床及遗传学特点。方法收集2015年8月至2022年8月在临沂市人民医院拟诊为遗传性癫痫患儿的临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果共筛选出5例(4男1女)携带SCN8A变异的患儿。患儿1具有良性家族性婴儿癫痫, 携带遗传自父亲(具有相似表型)的c.4840A>G变异, 为已报道致病性变异。患儿2～4为中间型癫痫。患儿2携带c.3967G>A新发变异, 根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南评级为致病性变异(PS1+PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3), 患儿3携带c.415A>T变异, 患儿4携带c.4697C>T新发变异, 均评级为可能致病性变异(PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3)。患儿5具有早期婴儿癫痫性脑病, 之后转变为类Lennox-Gastaut综合征, 携带c.5615G>A新发变异, 为已报道致病性变异。5例患儿的首次发病年龄为2 ～ 14个月, 均存在局灶性...     

TNNI3与 TAZ基因变异所致罕见心脏病一个家系的研究

目的鉴定1例罕见心脏病家系(Barth综合征以及肥原性心肌病)的遗传学病因, 为该家系提供遗传咨询及生育指导。方法选取2021年7月9日于南方医科大学附属深圳市妇幼保健院就诊的1个罕见心脏病家系作为研究对象。收集家系成员的临床资料, 对患儿及其父母进行家系全外显子组测序(Trio-WES), 对家系其他成员进行Sanger测序验证, 对变异进行生物学信息分析。参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断变异的致病性。结果 Trio-WES检测显示先证者携带TAZ基因c.542G>A(p.G181A)半合子变异, 该变异遗传自其母亲;此外, 其母亲还携带TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)变异。经Sanger测序验证, 先证者姨母与外祖母同样携带该变异。参照ACMG相关指南, TAZ基因c.542G>A(p.G181A)评定为可能致病性变异(PS2_Strong+PM2_Supporting+PP3), TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)评定为致病性变异(PP1_St...     

青少年起病的伴基底节区和小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良患者1例的 TUBB4A基因变异分析

目的探讨1例青少年起病的伴基底节区和小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良(H-ABC)患者的临床特征与遗传学病因。方法选取2018年3月于南京医科大学第一附属医院就诊的1例H-ABC患者为研究对象。收集患者的临床资料, 抽取患者及其父母的外周静脉血样, 用全外显子组测序(WES)对患者进行检测, 对候选变异进行Sanger测序家系验证和致病性分析。结果患者为31岁男性, 表现为发育迟缓、认知下降及步态异常等。WES检测结果提示其TUBB4A基因存在c.286G>A杂合变异, Sanger测序结果显示患者父母均未携带该变异。经SIFT在线软件分析, 该变异位点编码的氨基酸具有高度的进化保守性。该变异已被人类基因突变数据库(HGMD)收录, 人群携带频率低。经PyMOL软件构建3D结构显示, 该变异对编码蛋白结构及功能可能产生有害的影响。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 该变异被评级为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting)。结论 TUBB4A基因c.286G>A(p.Gly96Arg)变异可能是H-ABC患者的遗传学病因。上...     

罕见 PROC基因复合杂合变异所致蛋白C缺乏症胎儿1例的临床及遗传学分析

目的探讨1例脑积水和脑室出血胎儿的遗传学病因, 为其产前诊断提供依据。方法应用全外显子组测序(WES)技术筛选与胎儿表型相符的基因变异, 对候选变异进行Sanger测序验证。结果胎儿存在PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异, 分别遗传自其母亲和父亲。按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均被判定为可能致病变异(PVS1_Strong+PM2_Supporting+PP4;(PM2_Supporting+PM3+PP1+PP3+PP4)。结论本研究胎儿被诊断为由PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异所致的蛋白C缺乏症。上述发现丰富了PROC基因的变异谱, 为其家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

FLNA基因变异所致Melnick-Needles综合征胎儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例Melnick-Needles综合征(MNS)胎儿的临床及遗传学特征。方法选取2020年11月至宁波市妇女儿童医院确诊的1例MNS胎儿为研究对象。采集胎儿的临床资料, 应用家系全外显子组测序(trio-WES)对胎儿及其父母进行致病性变异筛选, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果产前超声提示胎儿偏小、双侧股骨弯曲、脐膨出、单脐动脉, 合并羊水过少。Trio-WES发现其携带FLNA基因c.3562G>A(p.A1188T)半合子错义变异, Sanger测序验证为母源性, 胎儿父亲该位点为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为可能致病性变异(PS4+PM2_Supporting+PP3+PP4)。结论 FLNA基因c.3562G>A(p.A1188T)半合子变异可能为该MNS胎儿的遗传学病因。基因诊断有助于MNS的精准诊断, 可为家系遗传咨询和再生育提供依据。     

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者1例的基因变异分析

目的探讨1例家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FHL)患者的遗传学病因, 并对其家系成员进行基因变异分析。方法选取2021年8月3日因"发热7+h"就诊于厦门大学附属东方医院(联勤保障部队第九〇〇医院)的1例家族性FHL男性患者(出生35日)作为研究对象。应用全外显子组测序(WES)技术对先证者及其父母进行致病变异筛查。根据先证者的临床表型, 确定候选变异, 并通过Sanger测序进行验证。结果 WES结果显示先证者存在PRF1:c.67₇1delinsGCCC及c.65delC变异, Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。其中c.67₇1delinsGCCC为未见报道的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3+PP4), c.65delC为已知的致病变异(PVS1+PM2_Supporting +PM3_Strong+PP4)。结论 PRF1基因c.67₇1delinsGCCC...     

Dravet综合征患者SCN1A基因变异分析

目的分析Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)患者的临床特征和基因变异特点,明确其致病原因。方法采集患者及其父母外周血并提取基因组DNA,应用高通量测序技术进行检测,对疑似致病变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果高通量测序显示例1 SCN1A基因第12外显子存在c.2135delC(p.Thr712Lysfs*1)杂合变异,例2 SCN1A基因第10外显子存在c.1522 G>T(p.Glu508*)(杂合变异),生物信息学分析预测为致病性。Sanger测序验证结果显示患者父母未检测到相同变异,均为新发变异(de novo)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,SCN1A基因c.2135delC和c.1522G>A变异均为致病性变异(PVS1+PS2+PM2+PP3)。结论SCN1A基因变异可能为两例Dravet综合征患者的致病原因,新变异的检出丰富了基因变异谱,为家系的遗传咨询提供了依据。     

McCune-Albright综合征患者3例的致病变异鉴定

目的对3例McCune-Albright综合征(MAS)患者进行候选基因GNAS的变异鉴定, 以明确其遗传学病因。方法选取2019年4月于山东省立医院就诊和2020年8月、2021年5月于北京协和医院就诊的共3例患者为研究对象。采用酚-氯仿法提取患者及其家系成员的外周血样基因组DNA, 通过全外显子组测序(WES)对候选致病变异进行筛查, 通过Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果测序显示家系1患者存在GNAS基因第8外显子的c.601C>T(p.Arg201Cys)杂合错义变异;家系2和家系3患者均存在GNAS基因第8外显子的c.602G>A(p.Arg201His)杂合错义变异。两种变异均为已知致病变异, 患者均为相应致病变异的嵌合体, 但比例有所不同。结论 WES是鉴定MAS等体细胞遗传病的有效方法。本研究联合应用WES和Sanger测序鉴定了MAS患者致病变异及其嵌合程度, 并证实其与患者的表型无明显相关性, 为遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

TMEM67基因变异致麦克尔综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个疑似麦克尔综合征家系的遗传学病因。方法选取2017年8月31日因"连续3次不良妊娠史"就诊于郑州大学第一附属医院的1个家系作为研究对象, 收集家系相关临床资料。对该家系第3个引产胎儿组织通过高通量测序进行纤毛病相关致病基因变异筛选并用Sanger测序进行家系验证。结果该家系第1个胎儿妊娠过程中出现胚胎停育, 第2个胎儿临床疑诊为纤毛病, 后引产但未行进一步的病因检测, 第3个胎儿疑诊为纤毛病且经高通量测序及Sanger测序检测, 结果提示胎儿TMEM67基因存在父源的c.978+1G>A和母源的c.1288G>C(p.D430H)复合杂合变异。依据美国医学遗传学与基因组学学会相关变异指南与标准, c.978+1G>A评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP5), c.1288G>C(p.D430H)评级为可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PM5+PP3)。结论 TMEM67基因c.978+1G>A和c.1288G>C(p.D430H)复合杂合变异应为该家系3...     

TMEM67基因变异所致Meckel综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例Meckel综合征(MKS)胎儿进行产前诊断, 明确其致病原因。方法选取2018年2月就诊于苏州市立医院的1例孕妇作为研究对象, 收集其临床信息。采集引产胎儿肌肉组织标本以及孕妇夫妇的外周血样, 进行染色体微阵列分析(CMA)和全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果孕18周超声提示胎儿存在小头畸形、小脑香蕉征、多囊肾和羊水过少。引产后观察到胎儿脑膨出、多指和肾脏囊形结构。胎儿CMA检测未见异常。基因测序提示引产胎儿TMEM67基因存在母源c.296delA(p.Lys99SerfsTer6)和父源c.1243G>A(p.Val415Met)变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, c.296del被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4), c.1243G>A被评级为可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PP3_Moderate+PP4)。结论 TMEM67基因c.296delA和c.1243G>A变异可能是该MKS胎儿的...     

SACS基因变异所致Charlevoix-Saguenay型痉挛性共济失调患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例常染色体隐性遗传Charlevoix-Saguenay型痉挛性共济失调(ARSACS)患儿的临床及SACS基因变异特征。方法分析2021年4月30日收治于四川大学华西第二医院的1例ARSACS患儿的临床资料, 对患儿及其父母进行全外显子组测序(WES)以及Sanger测序家系验证。依照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 利用生物信息学软件对候选变异进行致病性评级。结果患儿为3岁3月龄女性, 因"行走不稳1+年"就诊, 主要表现为进行性加重的步态不稳, 右侧肢体肌张力增高, 下肢周围神经病变和视网膜神经纤维层增厚。WES检测提示其携带母源性SACS基因第1 ～ 10外显子杂合缺失, 同时第10外显子区存在c.3328dupA新发杂合变异。根据ACMG相关指南, exon(1-10)del被评级为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting), c.3328dupA被评级为致病性变异(PVS1_Strong+PS2 +PM2_Supporting), 二者均未被正常人群数据库收录。结论患者SA...     

DLG4基因变异导致中度智力低下孕妇1例的遗传学分析

目的探讨1例中度智力低下(ID)孕妇的遗传学病因, 并为其提供产前诊断。方法以2021年4月28日在郑州大学第一附属医院就诊的1例孕18周的ID孕妇作为研究对象, 收集孕妇及其胎儿的临床资料, 并采集其外周血样以及羊水样本用于检测。通过低深度全基因组测序(CNV-seq)分析孕妇基因组的拷贝数变异(CNVs), 再通过全外显子组测序(WES)及Sanger测序检测和验证候选基因变异。根据基因检测的结果, 对胎儿进行Sanger测序验证, 并通过CNV-seq及多重连接探针扩增技术(MLPA)检测胎儿的CNVs。结果孕妇为23岁, 中度智力低下、走路偏向一侧, 持物不稳, 孕18+3周胎儿发育未见异常。CNV-seq未发现其存在致病CNVs, WES发现其DLG4基因存在c.1675C>T(p.Arg559*)杂合变异, 经Sanger测序验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 上述变异被判定为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting)。Sanger测序发现胎儿亦携带DLG4基因c.1675C>T(p.Arg559*)杂合变异, 同...     

EP300基因变异致Rubinstein-Taybi综合征1例

目的探讨1例Rubinstein-Taybi综合征(RSTS)患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2021年10月3日于苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科就诊的1例RSTS患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 采集患儿及其父母的外周静脉血样, 对患儿进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证, 并对其进行致病性分析。结果患儿为9岁4个月男性, 主要表现为特殊面容、小头畸形、大脚趾宽大、生长发育迟缓以及智力缺陷。WES检测结果显示患儿EP300基因第20外显子存在c.3604G>T(p.E1202*)杂合变异, Sanger测序结果显示, 患儿父母该位点为正常基因型, 提示为新发变异。EP300基因c.3604G>T(p.E1202*)变异在神州基因组数据云、ExAC、1000 Genomes及gnomAD等数据库中均未见收录;经SIFT、PolyPhen-2及CADD等在线软件对该变异有害性分析结果显示, 该变异均被预测为有害性变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, 对该变异评级为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_S...     

Pitt-Hopkins综合征患儿1例的 TCF4基因变异分析

目的探讨1例表现为特殊面容、双手通贯掌、运动及语言发育迟缓、胼胝体发育不良的患儿的遗传学病因。方法选取2021年3月16日于滨州医学院附属医院就诊的1例PTHS患儿为研究对象。抽取患儿及其父母的外周血样, 提取基因组DNA, 进行全外显子组测序及生物信息学分析, 并运用Sanger测序技术对候选变异进行验证。结果全外显子组测序显示患儿TCF4基因存在c.607delT(p.S203Pfs*31)杂合变异, 其父母为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关变异分类标准与指南, c.607delT(p.S203Pfs*31)被评判为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM6)。结论 TCF4基因c.607(exon9)delT杂合变异可能是本例患儿的遗传学病因。     

TGFBR2基因变异所致Loeys-Dietz综合征患者1例的临床表现及遗传学分析

目的对1例临床疑似为Loeys-Dietz综合征(LDS)的患者行全外显子组测序, 明确其遗传学病因。方法将1例2018年9月就诊于首都医科大学附属北京安贞医院的患者作为研究对象, 完善其临床资料及既往病史。采集患者及父母的外周血样, 对其进行全外显子组测序, 重点分析与遗传性主动脉瘤疾病相关的基因。并通过Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患者临床检查及既往病史均提示存在早发性主动脉扩张及夹层等心血管异常, 临床疑似为LDS。二代测序发现其TGFBR2基因存在c.1526G>T(p.Gly509Val)杂合错义变异, 其父母未携带相同变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判定为疑似致病变异(PM1+PM2_Supporting+PM6+PP3+PP4)。结论 TGFBR2基因c.1526G>T变异可能是该患者的遗传学病因, 国内既往未见报道。上述结果丰富了LDS患者TGFBR2基因的变异谱, 为患者的临床诊断和遗传咨询提供了依据。     

原发性肥厚型心肌病患儿8例的临床表型及遗传学分析

目的探讨8例肥厚型心肌病(HCM)患儿的临床及遗传学特点。方法选取2018年1月至2021年12月河南省儿童医院心内科收治的8例HCM患儿作为研究对象, 收集患儿的临床资料。对其中2例患儿采用单人全外显子组测序, 6例患儿及其父母采用家系全外显子组测序。应用Sanger测序对患儿及其父母进行候选变异验证, 并按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关变异标准与指南对变异进行致病性分析。结果 8例患儿中, 男5例, 女3例, 年龄在5个月～13岁之间, 平均确诊年龄为(7.87±4.8)岁, 心脏表型均提示非梗阻性HCM。基因检测提示4例患儿MYH7基因存在变异, 分别为c.2155C>T(p.Arg719Trp)、c.1208G>A(p.Arg403Gln)、c.1358G>A(p.Arg453His)以及c.1498G>A(p.Glu500Lys)。依据ACMG相关变异评级指南, 前3种变异均评级为致病性变异, c.1498G>A(p.Glu500Lys)评级为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PM6+PP3...     

黏多糖贮积症ⅢA型一个家系的遗传学分析

目的探讨1例以肥厚型心肌病为首发表现的黏多糖贮积症ⅢA型(MSP ⅢA)患者的临床及遗传学特征。方法选取2022年1月就诊于济宁医学院附属医院的1例MPS ⅢA先证者及其家系成员(3代共7人)作为研究对象。收集先证者的临床资料, 采集先证者及其家系成员的外周血样, 进行全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。同时根据变异位点的相关疾病进行硫酸乙酰肝素硫酸酯酶的活性检测。结果先证者为49岁女性, 心脏MRI提示左室壁明显增厚, 最厚处近20 mm, 钆延迟增强扫描心尖部心肌局部延迟强化。全外显子组测序发现患者SGSH基因存在c.545G>A(p.Arg182His)/c.703G>A(p.Asp235Asn)复合杂合变异。Sanger测序提示其母亲携带c.545G>A(p.Arg182His)杂合变异, 父亲、姐姐、妹妹和儿子均携带c.703G>A(p.Asp235Asn)杂合变异。依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, c.545G>A及c.703G>A均评级为致病性变异(PM2_Supporti...     

痉挛性截瘫30型一个家系的 KIF1A基因变异分析

目的探讨1例遗传性痉挛性截瘫30型(HSP30)家系的遗传学病因。方法以2021年8月就诊于山西医科大学第二医院的1例先证者以及家系成员为研究对象, 对其进行全外显子组测序, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果先证者携带KIF1A基因第3外显子c.110T>C(p.I37T)杂合变异, 造成第37位的异亮氨酸替换为苏氨酸, 可能影响其蛋白质产物的功能。先证者的父母、哥哥和姐姐均未携带相同的变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判断该变异为可能致病性变异(PM2_Supporting+PP3+PS2)。结论 KIF1A基因c.110T>C变异可能是该先证者的遗传学病因。