CYP和GST基因的遗传多态性与化疗个体化研究进展

化疗极大地改变了白血病等恶性肿瘤患者的预后，但仍有部分患者不能区得缓解或缓解后复发。近年研究发现，药物代谢酶的遗传多态性可导致患者对药物出现不同的治疗效应。细胞色素P450和谷胱甘肽S－转移酶是两类重要的药物代谢酶，参与体内多种药物代谢，在人群中具有广泛的遗传多态性，它们与化疗个体化的关系已引起人们的关注。     

CYP3A与MDR1基因多态性在儿童急性淋巴细胞白血病的研究进展

儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)作为一种治愈率较高的疾病,化疗是其主要的治疗方法。CYP3A与MDR1作为决定药物代谢的关键基因,两者参与ALL化疗中大多数药物的代谢;两者基因多态性的表达会影响到药物代谢酶的活性进而影响药物代谢的效率。所以在日益提倡个体化治疗的今天,两者基因多态性的表达就直接关系到儿童ALL的治疗效果、药物毒副作用和预后。我们则可以根据两者基因多态性结合患儿的临床表现及其他实验室检查更为细致的划分出标危、中危和高危,采取不同的化疗方案,为实行个体化治疗提供理论依据。     

巯基嘌呤甲基转移酶遗传多态性与儿童急性淋巴细胞性白血病

６＿巯基嘌呤 (６＿ｍｐ)早在５０年代用于治疗白血病 ,为儿童急性淋巴细胞白血病 (ＡＬＬ)最为广泛应用的药物之一。在标准化疗方案中 ,它作为缓解后维持治疗的主要药物。近几年来 ,随着化疗个体化创见的提出 ,化疗药物基因组学成为研究的焦点。本文就巯基嘌呤甲基转移酶 (ＴＰＭＴ)的遗传多态性与儿童ＡＬＬ的临床相关性作一综述。一、６＿ｍｐ 代谢６＿ｍｐ 和其他巯嘌呤抗代谢药 ,均为无活性的药物前体 ,须经代谢为硫鸟嘌呤核苷酸 (ＴＧＮｓ) ,以发挥其抗肿瘤活性［１］。口服６＿ｍｐ后 ,进一步经胃肠道和肝脏代谢。生物体内存在３条竞…     

硫基嘌呤甲墓转移酶活性对嘌呤类药物作用的影响

硫基嘌呤甲基转移酶（ＴＰＭＴ）是嘌呤类药物代谢的关键酶。ＴＰＭＴ基因的突变、酶活性表达的遗传多态性，对此类药物疗效与毒副作用至关重要。对于高ＴＰＭＴ活性的患者，可能治疗强度不足；酶活性低者易产生严重毒副作用。     

抗结核药物致肝毒性易感性研究进展

摘要 抗结核药物常见的药物不良反应（adverse drug reactions,ADR）中,以抗结核药物致肝毒性（antituberculosis drug-induced hepatotoxicity,ATDH）对人体危害最大。常用的一线抗结核药物中,异烟肼（isoniazid,INH）、利福平（rifampicin,RMP）及吡嗪酰胺（pyrazinamide,PZA）均有可能发生ATDH。目前,药物代谢酶（drug metabolism enzyme,DME）和药物转运体的基因多态性与ATDH患病风险的相关性受到较多关注,如I相代谢酶（主要是细胞色素450酶）、II相代谢酶（主要是N-乙酰化转移酶与谷胱甘肽S转移酶）、药物转运体（主要是溶质载体与三磷酸腺苷结合盒）。近年来,抗氧化反应（主要是锰超氧化物歧化酶）和免疫反应（主要是人类白细胞抗原）在ATDH进展中的作用也受到越来越多的关注。此外,如年龄、性别、营养状态、酒精摄入、肝脏基础疾病等非遗传因素,也有可能对ATDH患病风险产生影响。本文就DME、药物转运体、抗氧化反应及免疫反应相关基因的多态性与ATDH患病风险,以及影响ATDH发生的非遗传因素进行综述,旨在提高对ATDH的认识,思考并探讨其未来研究方向。     

药物代谢酶单核苷酸多态性与异烟肼致肝损害研究现状

【摘要】异烟肼（INH）是抗结核治疗最主要的一线药物，其最常见、最严重的副作用是肝损害（Anti-tuberculosis drug-induced heaptotoxicity ,ATDIH）。ATDIH的发病率约为2%-28%，严重限制了抗结核药的应用，使治疗被迫中断，导致治疗失败。在异烟肼致肝损害的过程中，药物代谢酶的含量和活性直接影响毒性中间代谢物的产生。由于遗传变异决定了药物代谢酶含量和活性的差异，导致了不同个体对药物的反应不同，从而引起肝损害个体差异。因此，药物代谢酶的基因多态性作为影响肝损害发病的主要因素之一，有待进一步深入研究，以最终实现抗结核药物个体化治疗，在减少ATDIH的发生并提高抗结核药的疗效方面有重要意义。本文系统的回顾了异烟肼致肝损害的代谢酶基因多态性及其在不同种族的分布情况，探讨宿主药物代谢酶单核苷酸多态性对ATDIH的影响，展望其未来的研究目标和方向。     

药物代谢酶基因多态性与甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病不良反应

随着白血病药物基因组学的研究进展,人们发现儿童急性淋巴细胞白血病药物代谢酶相关基因的多态性与不良反应相关.如何寻找有效预测甲氨蝶呤不良反应的基因型,进行个体化治疗是当前研究的热点.该文主要阐述三种药物代谢酶即亚甲基四氢叶酸还原酶、还原叶酸载体和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性与甲氨喋呤相关不良反应之间的关系.     

硫基嘌呤甲基转移酶活性对嘌呤类药物作用的影响

硫基嘌呤甲基转移酶（ＴＰＭＴ）是嘌呤类药物代谢的关键酶。ＴＰＭＴ基因的突变,酶活性表达的遗传多态性,对此类药物疗效与毒副作用至关重要。对于高ＴＰＭ活怀的患者,可能治疗强度不足;酶活性低者晚拉生严重毒副作用。     

��ͯ�����ܰ�ϸ����Ѫ���ĸ��廯����——TPMT��MTHFR�����̬��

用药个体化因遗传药理学的提出而在理论上得到阐明,药物代谢基因多态性的发现使药物的个体差异找到了根源,而巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性研究进展使儿童急性淋巴细胞白血病个体化治疗得以实现,并将得到进一步拓展。     

儿童急性淋巴细胞白血病的个体化治疗——TPMT和MTHFR基因多态性

用药个体化因遗传药理学的提出而在理论上得到阐明,药物代谢基因多态性的发现使药物的个体差异找到了根源,而巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性研究进展使儿童急性淋巴细胞白血病个体化治疗得以实现,并将得到进一步拓展。     

遗传代谢病的实验室检查

遗传代谢病是因患者体内决定某种酶的基因异常,使该酶先天性缺失或缺陷所致的一类疾病。遗传代谢病范围广、种类多,检查方法复杂且特异性强,其检查、诊断常需在检查诊断中心进行。1 新生儿时期遗传代谢病的筛查这是在临床症状出现之前,为了早期发现、早期治疗,从新生儿中筛查患者的方法。其     

还原性叶酸载体基因多态性与甲氨蝶呤药物敏感性的相关研究进展

还原性叶酸载体(RFC)是肿瘤化疗药物甲氨蝶呤(MTX)跨膜运输的主要载体,其基因多态性是造成MTX耐药的原因之一.近年来随着RFC基因多态性和功能之间关系的深入研究,人们发现RFC基因多态性引起的分子结构改变是造成MTX摄入减少的主要原因,它可以引起靶酶抑制不完全和聚谷氨酸盐形成减少,最终导致叶酸拮抗剂耐药.     

巯基嘌呤甲基转移酶在嘌呤类药物代谢过程中的作用及基因多态性

巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)是嘌呤类抗肿瘤药物在体内代谢过程中起关键作用的酶,它可以减少嘌呤类药物在代谢中生成的巯基鸟嘌呤磷酸盐(是导致造血系统毒性作用的主要成分)。TPMT活性降低或缺失的患者,在接受标准剂量的嘌呤类药物治疗时,极易造成骨髓抑制。红细胞内TPMT活性在人群中呈多态性分布,其遗传学基础是TPMT基因编码区的单个碱基突变或启动子区的串联重复序列的多态性。因此,明确TPMT基因型和表现型的关系,对于预测TPMT活性,指导临床用药将有重要意义。     

还原性叶酸载体基因多态性与甲氨蝶呤药物敏感性的相关研究进展

还原性叶酸载体(RFC)是肿瘤化疗药物甲氨蝶呤(MTX)跨膜运输的主要载体,其基因多态性是造成MTX耐药的原因之一.近年来随着RFC基因多态性和功能之间关系的深入研究,人们发现RFC基因多态性引起的分子结构改变是造成MTX摄入减少的主要原因,它可以引起靶酶抑制不完全和聚谷氨酸盐形成减少,最终导致叶酸拮抗剂耐药.     

儿童白血病化疗药物基因组学研究进展

<正>肿瘤是严重威胁儿童生命的恶性疾病,白血病是我国儿童最常见的恶性肿瘤,尽管根据不同的分型分级选择相应的化疗方案,药物反应和毒性仍然存在较大的个体差异,目前学者普遍认为这种差异取决于遗传多样性。药物基因组学通过研究药物基因多态性和药效学、药动学、药物安全性间的关系,从而阐明药物反应差异的遗传学本质,为个体化治疗的实施提供遗传学依据。本文就近年来小儿肿瘤尤其是白血病相关化疗药物基因组学研究进展做一简要综述。     

RT-PCR-DGGE检测急性白血病儿童胸苷酸合成酶基因多态性研究

目的：胸苷酸合成酶(TS)是DNA合成的关键酶,在DNA合成与修复中起重要作用,是叶酸代谢循环中起中心作用的酶类之一,也是以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础化疗的靶酶,TS的遗传多态性在抗白血病等肿瘤疾病5-FU类药物的体内代谢中起着重要作用。该文研究胸苷酸合成酶基因编码区单核苷酸多态性（cSNP）及基因突变在急性白血病（AL）患儿和正常儿童中的分布情况,以探讨TS基因变异与AL患儿5-FU类药物化疗效应之间可能的相关性。方法：应用RT-PCR-变性梯度凝胶电泳（RT-PCR-DGGE）结合DNA直接测序技术,对53例AL患儿和115例正常儿童的cDNAs进行了TS 基因cSNP及基因突变的筛查与鉴定,分析各基因型在两组之间的分布差异。结果：首次鉴定了儿童TS 381 A＞G (E127E) cSNP位点,其在AL患儿及正常儿童中的等位基因频率分别为12.3%,13.5%,与国际SNP文库中12.3%基本一致。该cSNP在两组人群的等位基因频率差异无显著性意义,与白血病的易感性无相关性。研究未发现T349C, G470T及C500T变异。结论：采用RT PCR-DGGE结合DNA测序法首次确定了儿童TS基因存在381 A＞G cSNP位点,其等位基因频率为13.1%,基因型分布频率在AL患儿及正常儿童两组人群中差异无显著性。［中国当代儿科杂志,2009,11（4）：251-254］     

哮喘治疗药物生物通路的基因多态性研究进展

哮喘治疗药物生物通路的基因多态性研究是指运用遗传药理学的方法,如全基因组关联研究(GWAS)、候选基因研究(CGS)、基因组测序、混合作图分析、连锁不平衡等来发现、确定并重复认证哮喘患者某一个或多个基因多态性位点(SNPs)联合影响药物疗效的研究,以期为哮喘患者提供效益最大、副作用最低、花费最少的医疗策略,从而实现个体化医疗。哮喘的主要治疗药物包括β2受体激动剂、糖皮质激素、白三烯调节剂及其他等,该文就这些哮喘常用药物的生物通路多态性位点分析研究成果做一综述,以期对未来的哮喘遗传药理研究提供一定的指导,使得哮喘的个体化医疗能够更快实现。     

巯基嘌呤甲基转移酶在嘌呤类药物代谢过程中的作用及基因多态性

巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)是嘌呤类抗肿瘤药物在体内代谢过程中起关键作用的酶，它可以减少嘌呤类药物在代谢中生成的巯基鸟嘌呤磷酸盐(是导致造血系统毒性作用的主要成分)。TPMT活性降低或缺失的患者，在接受标准剂量的嘌呤类药物治疗时，极易造成骨髓抑制。红细胞内TPMT活性在人群中呈多态性分布，其遗传学基础是TPMT基因编码区的单个碱基突变或启动子区的串联重复序列的多态性。因此，明确TPMT．基因型和表现型的关系，对于预测TPMT活性，指导临床用药将有重要意义。     

造血干细胞移植在遗传代谢病治疗中的应用

随着生化检测技术的进步和引进,我国儿童遗传代谢病检出率明显提高,随之而来更大的挑战是治疗问题。迄今已发现的500余种遗传代谢病中,多数疾病缺乏有效治疗方法,只能进行对症治疗,部分疾病通过传统的饮食、药物治疗能够得到控制,少数疾病可以进行酶替代疗法,如:Fabry病、戈谢病。为解决患者的长期治疗,细胞移植和基因治疗已成为现代研究的主流方向。从理论上讲,基因治疗是遗传代谢病的根本治疗方法,但既往Gaucher病和Hunter病基因治疗研究结果显示,未能改善患儿生化与临床表现,技术方面也存在很多短期内难以突破的困难,如:基因转染率、适…     

与川崎病相关的基因多态性研究进展

川崎病(KD)的病因不清,目前仍倾向于感染因素,但大量的流行病学资料显示KD的发病具有一定的遗传背景。为此,通过检索和分析了近几年与KD相关的基因多态性的论文,现对血管紧张素转换酶基因多态性、一氧化氮合酶基因多态性、细胞因子基因多态性等问题作一综述。