ZMPSTE24基因突变致限制性皮病1例病例报告并文献复习

目的 报告1例ZMPSTE24基因突变致胎儿死亡的限制性皮病(RD)病例,总结临床特征及基因突变的特点,为产前咨询提供依据。方法 对1例ZMPSTE24基因突变的RD患儿的临床资料和测序结果进行分析,结合人类基因突变数据库(HGMD)和PubMed,对ZMPSTE24基因突变所致疾病临床表型进行文献复习。结果 男,死胎,G1P1。母亲孕27周行超声检查,胎儿臀位、羊水过少、羊水指数1.9 cm、胎儿右侧胸腔少量积液。孕31⁺³周因胎膜早破入院,伴妊娠期糖尿病,超声示胎儿宫内重度生长受限。孕32⁺²周娩出一男死胎,具有典型RD表型。为明确病因诊断行新生儿panel测序并行Sanger测序验证,检测到ZMPSTE24基因的一个纯合移码突变(c.1085dupT,p.Leu362PhefsTer19),为已报道的RD热点突变,突变频率达57.14%。检索HGMD和PubMed,共检索到ZMPSTE24基因的32种致病突变(63例),导致4种不同的疾病表型。检索万方、中国知网和PubMed数据库,检索时间从建库至2019年7月25日,共有49例(包括本文1例)ZMPSTE24突变导致RD。ZMPSTE24突变的临床表型严重程度与锌金属蛋白酶活性和核纤层蛋白前体蛋白的堆积程度相关。结论 本例检测到的Leu362PhefsTer19突变为ZMPSTE24基因热点突变,ZMPSTE24基因型与临床表型呈高度相关。本研究提示妊娠期胎儿发育异常应注意RD可能,基因检测可明确诊断。早期基因诊断可为临床及时干预和遗传咨询提供依据。     

Shwachman-Diamond综合征8例病例系列报告

背景 Shwachman-Diamond综合征(SDS)主要表现为骨髓衰竭、胰腺外分泌功能不全、骨骼异常三联征。约90%SDS患儿为SBDS基因突变,EFL1、DNAJC21、SRP54基因突变也可导致SDS样综合征。既往报道SBDS基因型与血液表型无明显相关性。目的 总结SDS患儿的临床特征,探究SBDS基因型与表型的相关性。设计 病例系列报告。方法 回顾性收集复旦大学附属儿科医院临床免疫科2016年1月至2020年11月诊治的SDS病例,总结其临床表现、免疫表型及基因结果。主要结局指标 不同基因型的临床指标(感染、中性粒细胞数量、预后等)。结果 共纳入8例SDS患儿,男3例,女5例,起病中位年龄2.2月,确诊中位年龄8.5月。家系WES检测示,5例为SBDS基因c.183_184TA>CT/c.258+2T>C复合杂合突变,均以感染起病,表现为反复呼吸道感染、脓毒血症、皮肤软组织感染,伴粒细胞缺乏;2例为SBDS基因c.258+2T>C纯合突变,感染程度较轻,其中1例合并粒细胞缺乏;1例主要表现为反复皮肤脓肿、重症肺炎、脓毒血症,伴粒细胞缺乏,骨髓细胞学检查提示粒系发育停滞于早幼粒水平,家系WES发现SRP54基因新发杂合突变[c.349_351del(p.T117del)]。结论 反复感染和粒细胞缺乏是部分SDS患儿的首发表现,临床医生应对这类患儿尽早进行系统的免疫表型和基因型评估,以期早期诊断。     

KMT2D基因致病变异致Kabuki综合征新生儿14例病例系列报告并文献复习

背景 Kabuki综合征(KS)是一种罕见的多发畸形综合征,主要临床表现为特殊面容、骨骼异常、智力障碍等。KMT2D基因致病变异所致KS占75%。目前KS诊断标准用于新生儿期诊断较为困难。目的 提出KMT2D基因突变所致KS在新生儿期的遗传筛查指征。设计 病例系列报告。方法 回顾性分析复旦大学附属儿科医院(我院)KMT2D基因突变所致KS新生儿的临床资料,检索2010至2020年报告的相关文献,提取新生儿临床特征。主要结局指标 KMT2D基因突变位点与新生儿临床表型。结果 根据455例KMT2D基因突变所致KS新生儿(我院14例,文献复习441例),新生儿期筛查指征包括:肌张力异常、骨骼异常、喂养困难、心脏异常、低血糖症和听力异常。结论 KMT2D基因突变所致KS新生儿期与儿童期临床表型谱差异较大,应建立新生儿期遗传筛查指征。     

CARD11基因非经典区域突变所致免疫缺陷2例的临床和免疫特征

目的 报道2例CARD11基因非经典区域突变所致免疫缺陷的临床和免疫特征。方法 总结2例CARD11突变患儿的临床特征;采用全外显子组测序及Sanger测序技术寻找其基因突变,采用体外实验进行致病性验证,探讨其致病机制;采用流式细胞术等技术分析其免疫特征。结果 2例患儿均表现为反复呼吸道感染和过敏性疾病。例1主要表现为反复扁桃体炎、支气管炎,变应性鼻炎,发热时偶伴腹痛、关节痛;例2主要表现为反复呼吸道感染、偶发特应性皮炎及变应性结膜炎。2例均为CARD11基因杂合突变,突变位点分别为c.2542C>T(p.R848C)和c.2036A>T (p.Q679L)。c.2542C>T于2019年报道,致病机制未明;c.2036A>T既往未见报道。在293T细胞系中分别过表达携带有2种突变的CARD11蛋白,与野生型对比,2种突变蛋白对下游NF-κB通路的激活较野生型弱,提示2种突变均导致功能缺失。结论 本文报告的CARD11基因突变与既往报道的经典区域突变的特征不同,丰富了CARD11基因缺陷疾病的临床和免疫特征。     

WT1基因检测时机对Wilms肿瘤合并慢性肾脏疾病预后影响的回顾性队列研究

目的 分析在Wilms肿瘤合并慢性肾脏疾病(CKD)的患儿中WT1基因检测对诊断和长期预后的影响。方法 检索上海市肾脏发育与儿童肾脏病研究中心儿童肾脏病基因检测数据库,2001年1月1日至2018年12月31日明确WT1基因突变、年龄<18岁患儿,或Wilms肿瘤合并CKD 2~5期或肾病综合征或有蛋白尿的连续病例。按进展为终末期肾衰竭(ESRD)之前是否明确WT1基因突变分为早诊断组和晚诊断组,以ESRD为终点比较两组的预后。结果 22例患儿明确WT1基因的常染色体显性遗传突变,分别位于第8~9外显子/内含子。依据临床分型,10例为Denys-Drash综合征,3例为Fraiser综合征,9例表型为孤立型肾病综合征,5例合并假两性畸形。随访终点进入ESRD有15例,7例进入CKD 2~4期。应用生存曲线分析证实,早诊断组较晚诊断组进入ESRD病程显著延迟(P=0.011)。结论 在儿童Wilms肿瘤、肾病综合征/蛋白尿、慢性肾功能损害的患儿中,在肾功能进展恶化之前及早明确WT1基因突变,不仅有助于临床诊断分型,还能显著延缓进入ESRD病程。     

WT1基因检测时机对Wilms肿瘤合并慢性肾脏疾病预后影响的回顾性队列研究

目的 分析在Wilms肿瘤合并慢性肾脏疾病(CKD)的患儿中WT1基因检测对诊断和长期预后的影响。方法 检索上海市肾脏发育与儿童肾脏病研究中心儿童肾脏病基因检测数据库,2001年1月1日至2018年12月31日明确WT1基因突变、年龄<18岁患儿,或Wilms肿瘤合并CKD 2~5期或肾病综合征或有蛋白尿的连续病例。按进展为终末期肾衰竭(ESRD)之前是否明确WT1基因突变分为早诊断组和晚诊断组,以ESRD为终点比较两组的预后。结果 22例患儿明确WT1基因的常染色体显性遗传突变,分别位于第8~9外显子/内含子。依据临床分型,10例为Denys-Drash综合征,3例为Fraiser综合征,9例表型为孤立型肾病综合征,5例合并假两性畸形。随访终点进入ESRD有15例,7例进入CKD 2~4期。应用生存曲线分析证实,早诊断组较晚诊断组进入ESRD病程显著延迟(P=0.011)。结论 在儿童Wilms肿瘤、肾病综合征/蛋白尿、慢性肾功能损害的患儿中,在肾功能进展恶化之前及早明确WT1基因突变,不仅有助于临床诊断分型,还能显著延缓进入ESRD病程。     

头颅超声对4例FGFR2基因缺陷新生儿胼胝体形态的评估

目的 通过已经建立的头颅超声胼胝体形态评估模型,对FGFR2基因缺陷新生儿进行胼胝体表型评估,探索该疾病的新生儿期头颅影像可识别表型。方法 纳入2016年1月至2017年12月复旦大学附属儿科医院新生儿基因组计划中高通量测序检测到FGFR2基因致病变异或可疑致病变异的新生儿,收集临床及影像信息;利用头颅超声技术,二维测量胼胝体嘴部、膝部、体部、压部厚度,利用计算机辅助分析构建胼胝体虚拟三维结构并计算容积,行胼胝体形态评估。结果 6例FGFR2基因缺陷新生儿进入本文分析,均存在不同程度颜面部发育异常,其中有4例有完整影像学资料的进入进一步评估:3例经MRI及超声评估,一致诊断为胼胝体发育异常,1例未行MRI检查,但超声评估为胼胝体发育异常。结论 鉴于FGFR2基因缺陷表型的多样性,将胼胝体形态评估模型应用于此类疾病,有助于建立头颅影像可识别表型,而且有望能将该超声可识别的表型用于围产期筛查,为FGFR2基因突变的遗传干预、咨询提新的思路。     

头颅超声对4例FGFR2基因缺陷新生儿胼胝体形态的评估

目的 通过已经建立的头颅超声胼胝体形态评估模型,对FGFR2基因缺陷新生儿进行胼胝体表型评估,探索该疾病的新生儿期头颅影像可识别表型。方法 纳入2016年1月至2017年12月复旦大学附属儿科医院新生儿基因组计划中高通量测序检测到FGFR2基因致病变异或可疑致病变异的新生儿,收集临床及影像信息;利用头颅超声技术,二维测量胼胝体嘴部、膝部、体部、压部厚度,利用计算机辅助分析构建胼胝体虚拟三维结构并计算容积,行胼胝体形态评估。结果 6例FGFR2基因缺陷新生儿进入本文分析,均存在不同程度颜面部发育异常,其中有4例有完整影像学资料的进入进一步评估:3例经MRI及超声评估,一致诊断为胼胝体发育异常,1例未行MRI检查,但超声评估为胼胝体发育异常。结论 鉴于FGFR2基因缺陷表型的多样性,将胼胝体形态评估模型应用于此类疾病,有助于建立头颅影像可识别表型,而且有望能将该超声可识别的表型用于围产期筛查,为FGFR2基因突变的遗传干预、咨询提新的思路。     

新生儿葡萄糖/半乳糖吸收不良症2例病例报告并文献复习

目的 探讨以新生儿反复腹泻为主要临床表现的SLC5A1基因致病变异所致葡萄糖/半乳糖吸收不良症的临床特征及其遗传学特点。方法 报告2例新生儿SLC5A1基因复合杂合变异致葡萄糖/半乳糖吸收不良症患儿的临床表现、实验室检查及基因检测结果,并对国内外数据库中有具体临床信息和基因检测结果的相关文献进行复习。结果 2例患儿生后即出现反复腹泻,伴脱水、高钠血症和代谢性酸中毒。全外显子组测序检测到2例患儿均携带SLC5A1基因的复合杂合变异,例1(男)为c.325dupG和c.1107_1109delAGT变异,例2(女)及有相似病史的哥哥均为c.781G>A和c.1298T>C变异。检索PubMed、中国知网、万方和维普数据库,共检索到具有临床资料和基因突变分析的18篇病例报道,与本文合并后共报道74例葡萄糖/半乳糖吸收不良患者。新生儿期最显著的临床表现为腹泻(100%)和脱水(89.2%),换果糖基质奶粉或无碳水化合物配方奶喂养后大便正常。该病患儿通常生后2~5 d即出现腹泻症状,但是亦存在家族内异质性及较晚发病的病例。结论 对于生后不久出现水样便和脱水的患儿,需考虑葡萄糖/半乳糖吸收不良症的可能,并尽早完善基因检测,有助于早期诊断和治疗。     

干扰素基因刺激蛋白相关婴儿期发病血管病变1例并文献复习

目的 探讨干扰素基因刺激蛋白(STING)相关婴儿期发病血管病变(SAVI)的临床特点、诊断和治疗。方法 对1例SAVI患儿的临床表型及基因型进行分析,并通过复习相关文献,分析和总结有关国内外SAVI的文献报道,总结SAVI的临床特征及遗传学特点。结果 男,11岁4个月,为反复呼吸道感染、咳嗽、活动耐力下降,查体可见杵状指(趾),实验室检查提示ESR异常升高、ANA及抗心磷脂抗体阳性,肺部高分辨CT提示间质性病变。全外显子测序提示患儿TMEM173基因新生杂合突变:c.463G>A,p.V155M。予托法替尼(每次5 mg,每天2次)治疗有效。文献复习目前国内外已报道SAVI病例31例(包括本文1例),SAVI男性多发,以婴幼儿为主。首发症状以皮疹(58.0%)、呼吸急促(41.9%)及活动受限(48.3%)为主。实验室检查64.5%伴有ESR增快或CRP升高,64.5%出现自身抗体阳性。70.9%患儿肺部影像学提示为间质性肺炎改变。基因检查可明确诊断,SAVI相关的基因突变位于第5号染色体上的TMEM173基因,74.1%为新发突变。Janus激酶抑制剂治疗有效。结论 SAVI为一种罕见的自身炎症性疾病,为TMEM173基因变异,临床上以活动耐力下降、生长受限及间质性肺疾病为主要表现。Janus激酶抑制剂对该病治疗有效。     

COL1A2新突变致胎儿严重成骨不全症1例报告

目的 总结1例COL1A2新突变致胎儿严重成骨不全症（OI）的临床特征及基因突变的特点,为胎儿产前咨询提供依据。方法 对产检B超检查示OI可能的胎儿流产组织抽提DNA进行基因型分析,自行设计COL1A1和COL1A2所有外显子及剪接区域的引物。利用Sanger测序法对胎儿行COL1A1和COL1A2 基因外显子及剪接区域的测序分析并行父母验证。依据人类基因突变数据库（HGMD）专业版,对COL1A2突变所致疾病临床表型行文献复习。结果 胎儿的COL1A1和COL1A2基因均检测出变异位点。COL1A2基因检测到杂合突变（c.3142G>T, p. Glu1048Cys）在寡核苷酸多态性数据库、HGMD及Ⅰ型胶原蛋白突变数据库均未见报道,结合胎儿父母验证为新发突变,对比公共数据库及在线预测软件预测该突变类型为致病突变。在HGMD专业版中搜索COL1A2,共检索到387个COL1A2致病突变,与21种疾病及其亚型相关。92%的突变引起OI或其亚型,还可引起Ehlers-Danlos综合征或其亚型。结合COL1A2突变所致疾病临床表型行文献复习,本文报告胎儿符合Ⅱ型OI。结论 产前通过超声影像结合基因分型诊断胎儿为COL1A2基因新发突变（c.3142G>T, p. Glu1048Cys）所致Ⅱ型OI; COL1A2基因编码蛋白长链双螺旋的400～480氨基酸及MLBR 3区域中甘氨酸被天冬氨酸或谷氨酸替代,多导致严重表型的OI;本文为产前准确预测胎儿结局、指导临床决策提供依据。     

新生儿葡萄糖/半乳糖吸收不良症2例病例报告并文献复习

目的 探讨以新生儿反复腹泻为主要临床表现的SLC5A1基因致病变异所致葡萄糖/半乳糖吸收不良症的临床特征及其遗传学特点。方法 报告2例新生儿SLC5A1基因复合杂合变异致葡萄糖/半乳糖吸收不良症患儿的临床表现、实验室检查及基因检测结果,并对国内外数据库中有具体临床信息和基因检测结果的相关文献进行复习。结果 2例患儿生后即出现反复腹泻,伴脱水、高钠血症和代谢性酸中毒。全外显子组测序检测到2例患儿均携带SLC5A1基因的复合杂合变异,例1(男)为c.325dupG和c.1107_1109delAGT变异,例2(女)及有相似病史的哥哥均为c.781G>A和c.1298T>C变异。检索PubMed、中国知网、万方和维普数据库,共检索到具有临床资料和基因突变分析的18篇病例报道,与本文合并后共报道74例葡萄糖/半乳糖吸收不良患者。新生儿期最显著的临床表现为腹泻(100%)和脱水(89.2%),换果糖基质奶粉或无碳水化合物配方奶喂养后大便正常。该病患儿通常生后2~5 d即出现腹泻症状,但是亦存在家族内异质性及较晚发病的病例。结论 对于生后不久出现水样便和脱水的患儿,需考虑葡萄糖/半乳糖吸收不良症的可能,并尽早完善基因检测,有助于早期诊断和治疗。     

干扰素基因刺激蛋白相关婴儿期发病血管病变1例并文献复习

目的 探讨干扰素基因刺激蛋白(STING)相关婴儿期发病血管病变(SAVI)的临床特点、诊断和治疗。方法 对1例SAVI患儿的临床表型及基因型进行分析,并通过复习相关文献,分析和总结有关国内外SAVI的文献报道,总结SAVI的临床特征及遗传学特点。结果 男,11岁4个月,为反复呼吸道感染、咳嗽、活动耐力下降,查体可见杵状指(趾),实验室检查提示ESR异常升高、ANA及抗心磷脂抗体阳性,肺部高分辨CT提示间质性病变。全外显子测序提示患儿TMEM173基因新生杂合突变:c.463G>A,p.V155M。予托法替尼(每次5 mg,每天2次)治疗有效。文献复习目前国内外已报道SAVI病例31例(包括本文1例),SAVI男性多发,以婴幼儿为主。首发症状以皮疹(58.0%)、呼吸急促(41.9%)及活动受限(48.3%)为主。实验室检查64.5%伴有ESR增快或CRP升高,64.5%出现自身抗体阳性。70.9%患儿肺部影像学提示为间质性肺炎改变。基因检查可明确诊断,SAVI相关的基因突变位于第5号染色体上的TMEM173基因,74.1%为新发突变。Janus激酶抑制剂治疗有效。结论 SAVI为一种罕见的自身炎症性疾病,为TMEM173基因变异,临床上以活动耐力下降、生长受限及间质性肺疾病为主要表现。Janus激酶抑制剂对该病治疗有效。