The role of the portal circulation in glucose and fructose tolerance

Summary Infusion of fructose into the portal vein of anaesthetized dogs gave arterial plasma fructose levels which were much lower than those obtained with infusion of the same amount of fructose into a systemic vein. In contrast, when glucose was infused mean arterial blood glucose levels were similar for the two routes of administration. — These results indicate that significant hepatic removal of fructose occurs during the first portal circulation, and is sufficient to explain the lower levels of plasma fructose which follow oral, compared with intravenous, administration of the sugar. In the case of glucose, however, the results do not support the view that the superiority of oral over intravenous tolerance is due simply to hepatic uptake of large amounts of glucose presented to the liver by the portal circulation.

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Die Rolle des Pfortaderkreislaufs für die Glucose- und Fructose-Toleranz

Zusammenfassung Die arteriellen Plasma-Fructose Spiegel lagen bei narkotisierten Hunden nach Fructose-Infusion in die Pfortader wesentlich niedriger als nach Infusion der gleichen Fructosemenge in eine periphere Vene. Im Gegensatz dazu stimmten die mittleren arteriellen Blutzuckerspiegel nach Glucoseinfusionen über beide Routen weitgehend überein. — Die Befunde deuten darauf hin, daß die Leber bei der ersten Passage des Pfortaderblutes eine signifikante Menge Fructose aufnimmt, und sie reichen aus, um zu erklären, warum nach oraler Verabreichung von Fructose niedrigere Plasma-Fructose-Spiegel als nach intravenöser Zufuhr zu beobachten sind. Im Falle der Glucose liefern die Daten jedoch keine Stütze für die Ansicht, daß die orale Toleranz die intravenöse lediglich wegen der Aufnahme großer Glucosemengen durch die Leber aus dem Pfortaderangebot übertrifft.

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Le rôle de la circulation portale dans la tolérance au glucose et au fructose

Résumé L'infusion de fructose dans la veine porte de chiens anesthésiés produit des concentrations de fructose dans le plasma artériel inférieures à celles obtenues après l'infusion d'une même quantité de fructose dans une veine superficielle. Au contraire, l'infusion de glucose provoquait des taux artériels moyens de glucose très similaires, par les deux voies d'administration. — Ces résultats indiquent qu'une quantité considérable de fructose disparaît pendant la première circulation portale. Ce qui est suffisant pour expliquer les taux plasmatiques de fructose plus bas après l'administration orale du sucre, comparés aux résultats obtenus après l'administration intraveineuse. Les résultats obtenus après l'administration de glucose n'étayent pas l'opinion qu'une tolérance supérieure obtenue par voie orale est uniquement causée par une adsorption hépatique des quantités considérables de glucose présentées au foie par la circulation portale.

     

Studies in prediabetes. Insulin response to oral glucose,intravenous tolbutamide and rapid intravenous glucose infusion in genetic prediabetics

Summary Twenty-two non-obese genetic prediabetics (offspring with both parents diabetic) were compared with 34 normal volunteers, closely matched by age and weight, in their response to three standardized stimuli: oral glucose tolerance test (with 100 g of glucose), intravenous tolbutamide tolerance test (1 g) and rapid intravenous glucose infusion (0.33 g/kg body weight). Blood sugar, immunoreactive insulin and non-esterified fatty acids (N.E.F.A.) were estimated in both groups in the fasting state and at different time intervals during each of the three tests. — Results showed no significant differences (either in carbohydrate tolerance or in the behaviour of the N.E.F.A. levels) between normals and prediabetics at any time in the course of the selected tests. Plasma immunoreactive insulin fasting levels were also closely comparable in both groups, no significantly different insulin release in normals and prediabetics being elicited either by the oral glucose load or by the intravenous tolbutamide injection. However, the rapid intravenous glucose infusion brings about a markedly diminished insulin secretion in the prediabetic group limited to the very early response phase. — Our results strongly support the idea that an impaired ability to secrete insulin under the specific stimulus of the intravenous glucose is a distinguishing feature of the pancreatic beta cell in those humans pre-disposed to diabetes mellitus.

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Untersuchungen zum Prädiabetes. Insulinausschüttung nach oraler Glucosezufuhr und intravenösen Gaben von Tolbutamid und schnell injizierter Glucose bei genetischen Prädiabetikern

Zusammenfassung Die Reaktion von 22 normalgewichtigen genetischen Prädiabetikern, deren beide Elternteile Diabetiker waren, wurde mit der von 34 stoffwechselgesunden Freiwilligen entsprechenden Alters und Gewichtes verglichen. Als standardisierte Stimulationsmethoden dienten: der orale Glucosetoleranztest (100 g Glucose), der i.v. Tolbutamid-Toleranztest (1 g) und die schnelle i.v. Injektion von 0.33 g Glucose/kg Körpergewicht. Die Spiegel des Blutzuckers, des immunreaktiven Insulins und der unveresterten Fettsäuren (NEFA) wurden bei beiden Gruppen im Nüchternzustand und zu verschiedenen Zeiten während der 3 Tests bestimmt.-Die Resultate zeigten keine signifikanten Unterschiede in bezug auf die Kohlenhydrat-Toleranz und das Verhalten der NEFA zu irgend einem Zeitpunkt der benutzten Tests bei Normalpersonen und Prädiabetikern. Bei enger Übereinstimmung der Nüchternspiegel des plasma-immunreaktiven Insulins fanden sich auch keine signifikanten Unterschiede in der Ausschüttung nach oraler Glucosegabe oder i.v. Tolbutamidinjektion. Dagegen ergab sich nach schneller i.v. Glucoseinjektion eine deutlich verringerte Insulinfreisetzung bei der Gruppe der Prädiabetiker, die sich jedoch auf die Frühphase beschränkte. — Unsere Resultate sprechen durchaus dafür, daß eine verringerte Kapazität zur Ihsulinausschüttung nach dem spezifischen Reiz der i.v. Glucosebelastung ein Charakteristikum der Pankreas--Zelle der Menschen darstellt, die zum Diabetes mellitus prädisponiert sind.

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Etude du prédiabète. Réponse de Vinsuline au glucose oral, au tolbutamide intraveineux et à la rapide infusion intraveineuse de glucose chez des sujets génétiquement prédiabétiques

Résumé Vingt-deux sujets non-obèses, génétiquement prédiabétiques (issus de deux parents diabétiques) ont été comparés à 34 sujets normaux de même âge et de même poids, en ce qui concerne leur réponse à trois stimuli standardisés: test de tolérance au glucose oral (avec 100 g de glucose), test de tolérance au tolbutamide intraveineux (1 g) et rapide infusion intraveineuse de glucose (0.33 g/kg de poids corporel). La glycémie, l'insuline immunoréactive et les acides gras non-estérifLés (NEFA) ont été mesurés dans les deux groupes à l'état de jeûne et à différents intervalles de temps au cours de chacun des trois tests.-Les résultats n'ont montré de différence significative ni dans la tolérance aux hydrates de carbone, ni dans le comportement des taux de NEFA entre les sujets normaux et les prédiabétiques, à aucun moment au cours des tests choisis. Les taux à jeun d'insuline plasmatique immunoréactive étaient également étroitement comparables dans les deux groupes; ni la charge orale de glucose, ni l'injection intraveineuse de tolbutamide ne provoquait une libération d'insuline significativement différente chez les sujets normaux et les prédiabétiques. Cependant, la rapide infusion intraveineuse de glucose provoquait une sécrétion d'insuline nettement diminuée dans le groupe prédiabétique qui était plutôt limitée à la phase de réponse très précoce.-Nos résultats confirment fortement l'idée qu'une capacité diminuée à sécréter de l'insuline sous l'influence du stimulus spécifique constitué par la charge brutale de glucose intraveineux est un trait plutôt caractéristique de la cellule bêta pancréatique chez ces sujets qui sont fortement prédisposés au diabète sucré.

     

The normal insulin response to glucose

Summary Plasma insulin values during a 50 g. oral glucose tolerance test were measured by immuno-assay in 34 control subjects. Peak insulin levels occurred within the first 60 minutes and the fasting level was approached by 120 minutes. The insulin curve closely resembled the blood sugar curve and a significant correlation was found between the blood sugar and plasma insulin values at 60, 90 and 120 minutes after oral glucose. The results suggest that the wide range in plasma insulin response is due in part at least to variations in the blood sugar. The results also tend to confirm that immuno-reactive insulin is biologically significant.

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Die normale Insulinausschüttung nach GlukosegabenDie Beziehung zwischen Blutzucker und Plasma-Insulin

Zusammenfassung Die Plasma-Insulinwerte während der oralen Glukosebelastung mit 50 g Glukose wurden bei 34 Normalpersonen immunologisch gemessen. Die Höchstwerte wurden innerhalb der ersten 60 Minuten erreicht, nach 120 Minuten näherten sich die Spiegel wieder dem Nüchternwert. — Die Insulinkurve ähnelte der Blutzuckerkurve stark. Wir fanden eine signifikante Korrelation zwischen Blutzucker- und Plasmainsulinwerten 60, 90 und 120 Minuten nach der oralen Glukosezufuhr. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß die starken Unterschiede in der Insulinausschüttung zum Teil durch Schwankungen der Blutzuckerwerte bedingt sind. Sie stützen ferner die Anschauung, daß das immunologisch nachweisbare Insulin biologische Bedeutung hat.

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La réponse normale de l'insuline au glucoseRelation entre la glycémie et l'insuline plasmatique

Résumé On a mesuré les valeurs de l'insuline plasmatique, à l'aide du dosage immunologique, pendant un test de tolérance à 50 g de glucose administré par voie orale, chez 34 sujets témoins. Les taux maximums d'insuline se situaient dans les 60 premières minutes, et à 120 minutes les taux étaient proches de ceux à jeun. La courbe de l'insuline ressemblait étroitement à la courbe de la glycémie et on a trouvé une relation significative entre les valeurs de la glycémie et de l'insuline plasmatique, 60, 90 et 120 minutes après l'administration orale de glucose. Les résultats suggèrent que la large bande de variations dans la réponse de l'insuline plasmatique est due, au moins en partie, aux variations de la glycémie. Les résultats tendent également à confirmer que l'insuline immunoréactive est biologiquement significative.

     

Effects of postnatal feeding on the functional maturation of pancreatic islet B-cells of neonatal rats

Summary The insulin response to glucose stimulation has been investigatedin vivo andin vitro in suckling rats from small or large litters. In two day old animals from small litters there was a marked increase in serum insulin levels after an intraperitoneal glucose injection, while the insulin response to glucose in animals from large litters was low and sluggish. The weak insulin response to glucose in the two day old rats from large litters was further substantiated in studiesin vitro in which the insulin release of isolated pancreatic glands was measured after incubation in a low or a high glucose concentration. On the third and fourth postnatal days there was an increased insulin secretion in response to the glucose challenge bothin vivo andin vitro in the two groups of animals. The results indicate that postnatal feeding modulates the development of the glucose-mediated insulin release.

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Die Wirkung der postnatalen Fütterung auf die funktionelle Reifung der B-Zellen der Pankreasinseln neonataler Ratten

Zusammenfassung Die Insulinsekretion nach Glucosestimulation wurdein vivo undin vitro an kleinen und großen Würfen säugender Ratten untersucht. Bei 2 Tage alten Tieren aus kleinen Würfen war ein starker Anstieg des Seruminsulinspiegels nach intraperitonealer Glucoseinjektion festzustellen, während die Insulinantwort auf Glucose bei Tieren eines großen Wurfs langsam und gering war. Die schwache Insulinsekretion nach Glucose bei 2 Tage alten Ratten eines großen Wurfs wurdein vitro weiter untersucht und die Insulinsekretion in geringer und hoher Glucosekonzentration gemessen. Am dritten und vierten postnatalen Tag wurde eine erhöhte Insulinsekretionin vivo undin vitro bei beiden Tiergruppen beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß die Entwicklung der glucoseinduzierten Insulinsekretion von der postnatalen Fütterung beeinflußt ist.

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Effet de la nutrition post-natale sur la maturation fonctionnelle des cellules B des îlots pancréatiques chez le rat nouveau-né

Résumé La réponse de l'insuline à une stimulation par le glucose a été étudiéein vivo etin vitro chez des rats nouveau-nés de petites ou de grandes portées. Chez les animaux des petites portées, âgés de deux jours, il y avait une nette augmentation des taux de l'insuline du sérum après une injection de glucose intrapéritonéale, tandis que la réponse de l'insuline au glucose était faible et lente chez les animaux des grandes portées, âgés de deux jours. La faible réponse de l'insuline au glucose chez les animaux des grandes portées, âgés de deux jours, a été confirmée par l'étudein vitro dans laquelle a été mesurée la sécrétion d'insuline par les glandes pancréatiques isolées après incubation dans une concentration faible ou forte de glucose. Le 3^e ou le 4^e jour après la naissance, il y a une augmentation de la sécrétion d'insuline en réponse à une charge de glucosein vivo etin vitro dans les deux groupes d'animaux. — Les résultats indiquent que la nutrition post-natale influence le développement de la sécrétion d'insuline provoquée par le glucose. La possibilité d'une influence des facteurs extra-pancréatiques sur le procédé de maturation est discutée.

     

Partial pancreatectomy and the role of insulin in carbohydrate metabolism ingallus domesticus

Summary A technique for the partial pancreatectomy of the chicken is described. Following surgery the plasma insulin concentration falls from 78 U/ml to 17.5 U/ml and remains at that level for the subsequent 2 days of observations. No persistent hyperglycaemia was noted and the birds became hypoglycaemic after 2 days. Plasma FFA concentration was significantly reduced throughout. The partially pancreatectomized chicken was found to have a severely impaired glucose tolerance and there was only a slight, non-significant increase in plasma insulin after glucose loading. Its response to glucagon was little changed. It is concluded that insulin plays an essential role in the utilization of glucose but the site of its action remains to be identified.

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Partielle Pankreatektomie und die Bedeutung des Insulins im Stoffwechsel der Kohlenhydrate des Haushuhns (Gallus domesticus)

Zusammenfassung Eine Technik zur partiellen Entfernung der Bauchspeicheldrüse des Huhns wird beschrieben. Nach der Operation fällt die Plasmainsulinkonzentration von 78 U/ml auf 17.5 U/ml und bleibt während der nächsten 2 Beobachtungstage in dieser Höhe. Eine anhaltende Hyperglykämie ließ sich nicht feststellen; die Tiere wurden nach 2 Tagen hypoglykämisch. Die Konzentration der freien Fettsäuren verringerte sich signifikant während der ganzen Zeit. Das partiell pankreatektomierte Huhn weist eine stark beeinträchtigte Glucosetoleranz auf. Es ließ sich nur eine leichte, nicht signifikante Zunahme des Plasmainsulins nach Glucosegabe feststellen. Seine Reaktion auf Glucagon änderte sich wenig. Man kann daraus schließen, daß Insulin eine wichtige Rolle bei der Utilisation der Glucose spielt. Der Wirkungsort muß noch identifiziert werden.

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Ablation partielle du pancréas et rôle de l'insuline dans le métabolisme des hydrates de carbone chez le Gallus domesticus

Résumé On décrit une technique pour l'ablation partielle du pancréas du poulet. Après l'opération chirurgicale, la teneur plasmatique en insuline tombe de 78 U/ ml à 17.5 U/ml et demeure à ce niveau pendant les deux jours suivants. Aucune trace d'hyperglycémie persistante n'est observée, et les oiseaux deviennent hypoglycémiques au bout de deux jours. La teneur en acides gras libres du plasma est considérablement réduite pendant toute la durée de l'expérience. L'ablation partielle du pancréas provoque chez le poulet un affaiblissement très marqué de la tolérance au glucose, et on observe seulement une légère augmentation d'insuline plasmatique, d'importance insignifiante, après charge de glucose. La réponse au glucagon ne change guère. On en conclut que l'insuline joue un rôle essentiel dans l'utilisation du glucose, mais le site même de cette réaction n'a pas encore été localisé.

     

Etude expérimentale d'un nouveau sulfamide hypoglycémiant particulièrement actif,le HB 419 ou glibenclamide

Résumé Le glibenclamide ou HB 419 est un nouveau sulfonylurée hypoglycémiant particulièrement actif. Chez le chien normal éveillé, par voie intra-veineuse, il est 240 ou 440 fois plus actif que le tolbutamide suivant que les doses sont exprimées en poids ou en moles. Cette action hypoglycémiante ne se manifeste pas chez le chien totalement dépancréaté. — Ce produit stimule la sécrétion d'insuline.In vivo chez le chien anesthésié l'administration intra-veineuse de HB 419 augmente l'insulinémie dans la veine pancréatico-duodénale pendant les 7 h que dure l'expérience. A 2 mg/kg per os l'augmentation de l'insulinémie périphérique persiste 24 h aprés l'administration. L'hyperinsulinémie a été également décelée dans la veine pancréatico-duodénale, chez l'animal éveillé, grâce à un cathéter placé à demeure dans cette veine.In vitro l'action insulino-sécrétrice directe a été démontrée sur le pancréas isolé et perfusé du rat. Cette substance s'oppose en outre à l'action inhibitrice du diazoxide sur l'insulino-sécrétionin vivo etin vitro. — Chez le chien dépancréaté ce produit potentialise les effets de l'insuline.

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Experimental study on glibenclamide (HB 419), a new, particularly active, hypoglycaemic sulphonamide

Summary Glibenclamide or HB 419 is a new, particularly active hypoglycaemic sulphonylurea. In the normal, conscious dog, HB 419 administered intravenously was 240 or 440 times more active than tolbutamide, depending on whether the dosage is expressed in grams or in moles. The hypoglycaemic effect did not occur in the totally pancreatectomized dog. HB 419 stimulated insulin secretion. HB 419 administered intravenously in the anaesthetized dog increased insulinaemia in the pancreatico-duodenal vein for 7 h, which represents the duration of the experiment. After oral administration of 2 mg/kg, the increase of peripheral insulinaemia persisted for 24 h. Hyperinsulinaemia was also found in the pancreaticoduodenal vein in the conscious dog, when a catheter was permanently inserted into the said vein. The direct insulinsecreting effect has been shown on the isolated, perfused rat pancreasin vitro. This drug also counteracted the inhibitory effect of diazoxide on insulin-secretion bothin vivo andin vitro. — Furthermore, this drug potentiated the effects of insulin in the pancreatectomized dog.

Le HB 419 ou glibenclamide portait initialement le nom de glybenzcyclamide. La dénomination commune internationale qui vient d'être définitivement adoptée est Glibenclamide.     

I fattori intestinali della secrezione insulinica con particolare riguardo al ruolo del glucagone

Riassunto Vengono passate in rassegna le prove sperimentali addotte a sostegno di un controllo della secrezione insulinica da parte degli ormoni intestinali, secretina, gastrina, pancreozimina e del glucagone. Una risposta insulino-secretrice viene evocata con la somministrazione di gastrina, secretina e pancreozimina esogene. Non ancora sufficientemente dimostrato è invece il ruolo della secrezione endogena dei tre fattori intestinali, durante l'ingestione dei cibi, nella regolazione della secrezione insulinica. Più ampia è la documentazione raccolta intorno alle proprietà insulino-stimolanti del glucagone. L'intervento di questo ormone nel controllo della liberazione insulinica dalle cellule sembra accertato con sufficiente fondatezza. E' invece ancora oggetto di indagine la possibile esistenza di forme diverse del glucagone, e, in particolare, di un glucagone enterico.

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Summary The experimental evidence suggesting the existence of a control of insulin secretion by gut hormones, gastrin, secretin, pancreozymin and by glucagon, is reviewed. An insulin-secretory response is evoked by the administration of exogenous gastrin, secretin and pancreozymin. On the contrary, the role of endogenous secretion of the three intestinal factors, during food ingestion, in the regulation of insulin secretion, is not yet sufficiently demonstrated. Evidence obtained on insulin-stimulating properties of glucagon is based on wider grounds. The intervention of this hormone in the control of insulin release from -cells seems to be demonstrated with sufficient certainty. The possible existence of different forms of glucagon, and particularly of enteric glucagon is still under study.

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Zusammenfassung Es werden die experimentellen Untersuchungen zu Gunsten einer Kontrolle der Insulinsekretion durch die Darmhormone Sekretin, Gastrin, Pankreozymin und Glukagon in Betracht gezogen. Eine insulinsezernierende Antwort wird durch die Verabreichung von exogenem Gastrin, Sekretin und Pankreozymin ausgelöst. Noch nicht genuegend bewiesen hingegen ist die Rolle der endogenen Sekretion der drei Darmfaktoren, während der Nahrungsmittelaufnahme, bei der Regulierung der Insulinsekretion. Zahlreicher ist die Dokumentation über die insulinstimulierenden Eigenschaften des Glukagons. Der Eingriff dieses Hormons in die Kontrolle der Insulinfreisetzung der -Zellen scheint genügendermassen festgelegt. Das mögliche Bestehen von vom Glukagon abweichenden Formen und insbesondere das Dasein eines enterischen Glukagons werden hingegen noch untersucht.

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Resumen Se reseñan las pruebas experimentales practicadas para comprobar el control de la secreción de insulina ejercido por las hormonas intestinales, secretina, gastrina, pancreozimina y glucagón. Se obtiene una respuesta insulino-secretora luego de administración de gastrina, secretina y pancreozimina exógenas. En cambio, todavia non ha sido demostrado suficientemente el papel de la secreción endógena de los tres factores intestinales, durante la ingestión de alimentos, en la regulación de la secreción insulínica. Más amplia es la documentación recogida sobre las propiedades insulino-estimulantes de glucagón. La participación de esta hormona en el control de la liberación de insulina de las células parece cierto con suficiente fundamento. En cambio, todavía está sujeta a investigaciones la existencia probable de formas distintas del glucagón, y, de manera particular, de un glucagón entérico.

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Resume Les épreuves expérimentales portées à soutien d'un contrôle de la sécrétion de l'insuline par les hormones intestinales, sécrétine, gastrine, pancréozymine et du glucagon sont passées ici en revue. L'administration de gastrine, sécrétine et pancréozymine exogènes déclenche une réaction déterminant une sécrétion d'insuline. Par contre le rôle de la sécrétion endogène des trois facteurs intestinaux dans la régulation de la sécrétion d'insuline au cours de l'ingestion des aliments n'est pas encore sufisamment démontré. La documentation réunie sur les propriétés du glucagon à stimuler l'insuline est plus étendue. L'intervention de cette hormone dans le contrôle de la libération de l'insuline à partir des cellules sembre prouvée avec un assez bon fondement. L'existence possible de formes différentes de glucagon, et en particulier d'un glucagon entérique, est au contraire encore objet de recherche.

     

Plasma growth hormone in the New Zealand Obese mouse

Summary Plasma growth hormone was measured by radioimmunoassay under basal conditions and after glucose administration in the New Zealand Obese (NZO) mouse and in a control strain. There was greater variability of plasma IRGH in the NZO mice than in the control strain under basal conditions, but there was no significant difference between the mean log plasma IRGH in the two strains. Moreover, in both strains rapid suppression of plasma IRGH occurred following glucose administration. It appears unlikely that pituitary hypersecretion of growth hormone accounts for the metabolic abnormalities observed in the NZO mouse.

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Das Plasma-Wachstumshormon bei der New Zealand Obese mouse

Zusammenfassung Das Wachstumshormon im Plasma wurde unter Anwendung der Radioimmunomethode unter basalen Bedingungen und nach Zufuhr von Glucose bei der New Zealand obese mouse (NZO) und einer Kontrollzucht gemessen. Unter basalen Bedingungen bestand bei den NZO-Mäusen eine größere Variabilität des immunreaktiven Wachstumshormons im Plasma (IRGH) als bei der Kontrollzucht; es fand sich jedoch kein wesentlicher Unterschied des mittleren logarithmischen Plasma-IRGH bei den beiden Zuchten. Darüberhinaus erfolgte nach Zufuhr von Glucose bei beiden Zuchten eine schnelle Suppression des Plasma-IRGH. Es ist unwahrscheinlich, daß die pituitäre Hypersekretion des Wachstumshormons für die metabolischen Anomalien bei der NZO-Maus verantwortlich zu machen ist.

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L'hormone de croissance plasmatique chez la souris obèse de la Nouvelle-Zélande

Résumé L'hormone de croissance immunoréactive (IRGH) plasmatique a été mesurée par une méthode radio-immunologique dans des conditions de base et après l'administration de glucose chez la souris obèse de la Nouvelle-Zélande (NZO) et aussi chez une souche de souris témoins. On a constaté plus de variabilité de IRGH plasmatique chez la souris NZO que chez la souche de souris témoins dans les conditions de base, mais il n'y avait pas de différence notable entre la moyenne logarithmique de IRGH plasmatique dans les deux souches de souris. D'ailleurs dans toutes les deux races il y avait une suppression rapide de IRGH plasmatique après l'administration de glucose. Il paraît peu probable que l'hypersécrétion pituitaire de l'hormone de croissance explique les anomalies métaboliques observées chez la souris NZO.

     

Insulin fixation and glucose uptake by forearm tissues in response to infusions of physiological amounts of insulin in non-diabetic subjects

Summary Insulin fixation and glucose uptake have been studied in the forearm tissues of nine lean non-diabetic men for three consecutive hours, during a fasting state, an intra-arterial infusion of a small dose of insulin (25–100 mU) and a recovery period. When insulin was administered, the arterial plasma immuno-reactive insulin rose to levels ranging from 15 to 65 U/ml; the tissue insulin fixation was significantly increased during this period, but no effect on tissue glucose uptake was observed. A close correlation was found between the arterial plasma insulin concentration and the tissue insulin fixation. — The injection of 200 mg glucose intraarterially at the end of the study resulted in a reversal of the arterio-venous gradient of plasma insulin concentration. — The results show that large amounts of circulating insulin can be bound to the forearm tissues without exerting an effect on glucose uptake. It is suggested that the binding of insulin occurs at the vascular endothelium and that it is reversible by increased concentrations of blood glucose.

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Insulinfixation und Glucoseaufnahme durch das Vorderarmgewebe nach Infusion von physiologischen Mengen von Insulin bei nicht-diabetischen Versuchspersonen

Zusammenfassung Am Vorderarmgewebe von 9 normalgewichtigen, nicht-diabetischen Versuchspersonen, wurde die Insulinfixation und die Glucoseaufnahme in 3 aufeinanderfolgenden Stunden gemessen: Während des nüchternen Zustandes, während einer intraarteriellen Infusion von kleinen Insulinmengen (25 bis 100 mE) und einer Erholungsphase. Wenn Insulin verabfolgt wurde, stieg der Plasmaspiegel des arteriellen immunoreaktiven Insulins auf Werte von 15 bis 65 E/ml. Die Fixation des Insulins im Gewebe stieg während dieser Periode signifikant an; ein Effekt auf die Glucoseaufnahme des Gewebes wurde aber nicht beobachtet. Zwischen der Konzentration des arteriellen Plasmainsulins und der Fixation des Insulins im Gewebe ließ sich eine enge Korrelation feststellen. — Die Injektion von 200 mg Glucose intraarteriell am Ende der Untersuchung ergab eine Umkehr des arterio-venösen Gradienten der Insulinkonzentration im Plasma. — Die Ergebnisse zeigen, daß große Mengen von zirkulierendem Insulin an das Gewebe des Vorderarms gebunden werden können, ohne daß sie einen Effekt auf die Glucoseaufnahme ausüben. Man muß annehmen, daß die Insulinbindung am Gefäßendothel erfolgt und daß sie durch steigende Konzentration der Blutglucose reversibel ist.

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Fixation de l'insuline et captation du glucose par les tissus de l'avant-bras en, réponse â des perfusions de quantés physiologiques d'insuline chez des sujets non-diabètiques

Résumé La fixation d'insuline et la captation de glucose par les tissus de l'avant-bras ont été étudiées chez 9 sujets non diabétiques de poids normal, au cours de 3 périodes d'observation d'une heure chacune: à jeun, pendant la perfusion intra-artérielle de petites doses d'insuline (25–100 mU) et après l'arrêt de la perfusion. Pendant l'administration d'insuline, l'insuline plasmatique dans l'artère a atteint des taux variant de 15 à 65 U/ml; simultanément, la fixation d'insuline aux tissus de l'avantbras s'est élevée de façon significative mais aucun effet sur la captation de glucose n'a été observé. Il existe une étroite corrélation entre les taux d'insuline plasmatique dans l'artère et la fixation d'insuline aux tissus. — Au terme des épreuves, 200 mg de glucose en solution saline ont été injectés par voi intra-artérielle dans l'avant-bras et ont provoqué l'inversion du gradient artério-veineux de concentration plasmatique d'insuline. — Les résultats montrent que des quantités appréciables d'insuline circulante peuvent être fixées par les tissus de l'avant-bras sans exercer d'effet sur la captation de glucose. Il est possible que l'insuline se lie à l'endothélium capillaire et qu'elle en soit libérée par un accroissement du taux de glucose sanguin.

     

Surrénale et insulinémie chez le rat II. Corticosurrénale et insuline sérique

Résumé La surrénalectomie diminue l'insuline «supprimable» et l'insuline «non supprimable» mises en évidence par la méthode du diaphragme ainsi que celle que mesure la technique immunologique. — Nous n'avons pas pu mettre en évidence d'interaction périphérique entre hormones corticosurrénaliennes et insuline. Par contre, nous avons précisé l'influence de la corticosurrénale sur la sécrétion insulinique de trois façons. — La relation glycémieinsulinémie, qui n'existe pas chez le Rat surrénalectomisé, est rétablie après un traitement par la corticosterone ou l'hydrocortisone. On l'observe chez le Rat à surrénale énucléée si son sérum contient de la corticostérone. —Lors d'une surcharge en glucose le pancréas du Rat surrénalectomisé répond mal à l'augmentation de la glycémie, alors que le Rat à surrénale énucléée répond aussi bien que le Rat normal. — Enfin, les expériences de sécrétion pancréatique «_{in vitro}» dans un milieu tampon ou dans du sérum ont montré que les fragments de pancréas prélevés sur des rats surrénalectomisés sécrètent moins d'insuline que ceux de rats normaux ou de rats à surrénale énucléée, si la concentration en glucose est dans des limites physiologiques. Pour des concentrations en glucose élevées (7.5 mg/ml) la sécrétion d'insuline du pancréas de rats surrénalectomisés s'accroît, mais n'atteint pas les valeurs observées dans les deux autres groupes de rats. — Par conséquent, la présence d'hormones corticosurrénaliennes dans le sérum est nécessaire pour que la sécrétion insulinique réponde normalement aux variations du glucose sanguin.

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Adrenals and insulinemia in the rat II. Adrenal cortex and serum insulin

Summary Adrenalectomy decreased suppressible and nonsuppressible serum insulin-like activities, which were shown by the rat diaphragm method, and insulin which was measured by an immunological procedure. —We were not able to find any peripheral correlation between eorticosteroid hormones and insulin. On the other hand, we have shown the influence of the adrenal cortex on insuline by 3 means. — The relation between serum glucose and serum insulin concentration, which was not present in the adrenalectomized rat, was reestablished after corticosterone or hydrocortisone treatment. It was also seen in the demedullated rat when corticosterone was present in the serum. — During a glucose tolerance test, the pancreatic insulin response was poor in the adrenalectomized rat, but was as good in the demedullated as in the normal rat. — Finally, in vitro experiments demonstrated that pancreas fragments obtained from adrenalectomized rats secreted less insulin than pancreas fragments obtained from demedullated or normal animals, when the incubation was carried out in buffer or serum, at physiological glucose levels. When the buffer or serum glucose concentration was raised to 7.5 mg/ml, the amount of insulin secreted by the pancreas obtained from adrenalec tomized rats was increased, but it still remained less than the amount of insulin secreted in the other groups. — Therefore, the presence in the serum of corticosteroid hormones was necessary to permit a normal pancreatic insulin secretion in response to changes in blood glucose concentration.

D.R.M.E.     

Insulin in bile

Summary Immuno-reactive insulin is found in the hepatic bile of normal rabbits. Less than 1% of an injected dose of bovine insulin reached the bile. When ¹²⁵I-bovine insulin alone or complexed with antibody was given intravenously, only 40% of the radioactivity recovered in the bile was precipitable with trichloracetic acid, and less than 10% reacted with guinea pig anti-insulin serum. Glucose, fructose, galactose, tolbutamide and phenformin all caused an elevation in bile insulin, which reached a maximum 40 to 50 min after the injection. Alloxan attenuated or abolished these responses.

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Insulin im Gallensaft. Wirkung von Monosacchariden und blutzuckersenkenden Substanzen

Zusammenfassung Immunoreaktives Insulin wird in der Leber-Galle normaler Kaninchen gefunden. Weniger als 1% einer injizierten Dosis von Rinder-Insulin erreicht die Galle. Wenn man reines oder an Antikörper gebundenes ¹²⁵I-Rinderinsulin intravenös verabreicht, lassen sich mit Hilfe von Trichloressigsäure nur 40% der Radioaktivität ausfällen, die in der Galle gefunden wird, und weniger als 10% reagieren mit Meerschweinchen-Anti-Insulinserum. Glucose, Fructose, Galaktose, Tolbutamide und Phenformin verursachen ein Ansteigen von Insulin in der Galle, welches ein Maximum innerhalb von 40 bis 50 Min. nach der Injektion erreicht. Alloxan vermindert oder hebt diese Effekte auf.

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L'insuline dans la bile. L'effet de monosacharrides et d'agents hypoglycémiants

Résumé On trouve de l'insuline immunoréactive dans la bile hépatique de lapins normaux. Moins de 1% d'une dose injectée d'insuline bovine atteint la bile. Quand de l'insuline bovine ¹²⁵I, seule ou liée à l'anticorps, est administrée par voie intraveineuse, seulement 40% de la radioactivité retrouvée dans la bile est précipitable avec l'acide trichloracétique et moins de 10% réagit avec le sérum anti-insuline de cobaye. Le glucose, le fructose le galactose, le tolbutamide et la phenformine provoquent tous une élévation de l'insuline dans la bile, qui atteint son maximum 40 à 50 min après l'injection. L'alloxane atténue ou abolie ces réponses.

     

Diabetes in the KK mouse

Summary Glucose tolerance was abnormal in many male KK mice studied although fasting blood sugars were generally normal. Glucosuria of KK mice was intermittent and nonfasting blood sugar was elevated in some. Plasma insulin of nonfasted KK mice was 10–100 times that of nondiabetic mice and pancreatic insulin was 50% higher than that of control mice. The diaphragm and fat pads of KK mice were insensitive to insulinin vitro. The baseline glucose uptake by diaphragm muscles of KK mice was normal, whereas baseline glucose oxidation by adipose tissue was significantly lower in tissue from KK mice. Limited diet lowers plasma insulin and body weight and restores the adipose tissue sensitivity to insulin. It is postulated that diabetes in the KK mouse is due to decreased sensitivity of fat and muscle to endogenous insulin and to increased food intake which results in an increased demand for insulin. The pancreas responds to this demand by increased insulin secretion and elevated plasma insulin, and as this condition continues, islet hypertrophy results. Continued inbreeding of KK mice produced animals with fewer abnormalities. Fourth to seventh generation animals derived from inbreeding offspring from KK×C57 BL/6J mice exhibited relatively large numbers of abnormal animals.

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Diabetes bei der KK-Maus

Zusammenfassung Trotz gegenüber der Norm um 50% erhöhtem Pankreasinsulingehalt und 10–100-fach erhöhter Plasmainsulinkonzentration zeigten die KK-Mäuse der untersuchten Population intermittierende Glykosurie. Bei zahlreichen Tieren war die Glucosetoleranz trotz normaler Nüchternblutzuckerwerte vermindert.In vitro sprachen weder das Zwerchfell noch das epididymale Fettgewebe der KK-Mäuse auf Insulin an. In Abwesenheit von Insulin war die Glucoseaufnahme der Zwerchfellmuskeln normal, wogegen die Glucoseoxidation im Fettgewebe von KK-Mäusen gegenüber der Norm deutlich erniedrigt war. Kalorienrestriktion hatte ein Absinken der Plasmainsulin-Konzentrationen und des Körpergewichts zur Folge und stellte die Insulinempfindlichkeit des Fettgewebes wieder her. Die Autoren nehmen an, daß der Diabetes der KK-Maus auf eine Verminderung der peripheren Insulinempfindlichkeit sowie übermäßige Calorienaufnahme zurückzuführen sei. Die Hyperinsulinemie und die Hypertrophie der Langerhans'schen Inseln des Pankreas werden als Konsequenzen des erhöhten Insulinbedarfs aufgefaßt. Kontinuierliche Inzucht von KK-Mäusen vermindert die Häufigkeit von Stoffwechselanomalien, dagegen wurde sie durch Kreuzung von KK-Mäusen mit einem Stamm von normalen Tieren ab der 4. Generation deutlich gesteigert.

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Le diabète de la souris KK

Résumé La tolérance au glucose est anormale chez beaucoup de souris mâles KK bien que le taux du sucre sanguin à jeun soit généralement normal. La glucosurie des souris KK est intermittente et le sucre sanguin des souris non soumises au jeûne est élevé chez certaines d'entre elles. Le taux d'insuline plasmatique des souris KK non soumises au jeûne est 10 à 100 fois plus élevé que celui des souris non-diabétiques et l'insuline pancréatique est 50% plus élevée que celle des souris témoins. Le diaphragme et le tissu adipeux des souris KK sont insensibles à l'insulinein vitro, la captation de base du glucose par le muscle diaphragmatique des souris KK est normale tandis que l'oxydation de base du glucose par le tissu adipeux est significativement plus basse dans le tissu obtenu des souris KK. Un régime calorique limité abaisse le taux d'insuline plasmatique et le poids corporel; de même qu'il rétablit une sensibilité normale du tissu adipeux à l'insuline. Il est postulé que le diabète des souris KK est dû à une diminution de la sensibilité du tissu adipeux et du muscle à l'insuline endogène et à une augmentation de la prise alimentaire qui a pour résultat une augmentation de la demande en insuline. Le pancréas répond à cette demande par une augmentation de la sécrétion d'insuline et par des taux insuliniques élevés et, pour autant que ces conditions persistent, une hyperthrophie des îlots de Langerhans en résulte. La reproduction consanguine des souris KK a produit des animaux présentant seulement quelques anomalies. Les animaux de la 4e jusqu'à la 7e génération dérivés de souche consanguine KK×C57 BL/6J présentent un nombre relativement grand d'animaux anormaux.

     

Beta-adrenergic stimulation and insulin release in dogs following HB 419

Summary A new hypogylcaemic sulphonylurea HB 419 (Glybenzcyclamide) was injected intravenously into normal dogs (0.25 mg/kg). The drug produced within 30 min a fall in the concentration of plasma glucose and a rise in the concentration of immunoreactive insulin (IRI). When the alpha-adrenergic blocking agent phentolamine (5 mg per dog) was injected prior to the administration of HB 419, the rise in the concentration of plasma IRI was markedly potentiated. Insulin secretion was not appreciably stimulated by HB 419 when animals were treated with the beta-adrenergic blocking agent Kö 592, 1-(3-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-2-hydrochloride (0.1 mg/kg). The results of these experiments suggest that the mechanism of action of HB 419 on the pancreatic islets involves beta-adrenergic stimulation.

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Beta-adrenerge Stimulation und Insulinausschüttung bei Hunden unter HB 419

Zusammenfassung Normale Hunde erhielten 0.25 mg/kg des neuen blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffs HB 419 (Glybenzcyclamid) intravenös. Das Mittel rief innerhalb einer halben Stunde einen Abfall des Blutzuckers und einen Anstieg der Serumspiegel des immunoreaktiven Insulins (IRI) hervor. Die Erhöhung der Seruminsulinspiegel ließ sich wesentlich verstärken, wenn vor der HB 419-Gabe der alpha-Rezeptorenblocker Phentolan (5 mg/Hund) verabreicht wurde. Die Zufuhr des -Rezeptorenblockers Kö 592, 1-(3-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-2-hydrochlorid (0.1 mg/kg) hob den HB 419-Effekt auf die Insulinsekretion weitgehend auf. Die Untersuchungsergebnisse deuten darauf hin, daß die Wirkung von HB 419 auf die Pankreasinseln über eine -adrenerge Stimulation erfolgt.

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Stimulation bêta-adrénergique et libération d'insuline après administration de HB 419 chez le chien

Résumé Un nouveau sulfonylurée hypoglycémiant, le HB 419 (glybenzcyclamide) a été injecté par voie intraveineuse des chiens normaux (0.25 mg/kg). Dans les 30 min, la drogue provoquait une chute de la concentration de glucose plasmatique et une augmentation de la concentration d'insuline immunoréactive (IRI). Lorsque l'on injectait de la phentolamine (5 mg par chien), agent bloquant alpha-adrénergique, avant l'administration de HB 419, l'élévation de la concentration d'IRI plasmatique était potentialisée de façon prononcée. La sécrétion d'insuline n'était pas stimulée de façon appréciable par le HB 419 quand les animaux étaient traités avec un agent bloquant bêta-adrénergique, le Kö 592, chlorhydrate de 1-(3-méthylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-2 (0.1 mg/kg). Les résultats de ces expériences suggèrent que le mécanisme d'action du HB 419 sur les îlots pancréatiques implique la stimulation bêta-adrénergique.

     

Chronic effects of insulin and glucagon upon islet function

Summary Chronic administration of insulin to normal rats provokes a progressive reduction in both the pancreatic insulin content and the secretory responsiveness to glucose. The reduction of the secretory capacity is more marked than that of the stores of hormone. These results suggest that hyperinsulinism inhibits the secretory process within the beta-cell independently of its effects upon insulin synthesis. Prolonged treatment with zincglucagon also causes a reduction of the amount of insulin stored and secreted by the pancreas, but the ratio of insulin output to content is not significantly modified. The chronic influence of hyperglucagonism could thus correspond to a net catabolic effect upon the beta-cell. It is suggested that the reduced insulin-secretory capacity observed in experimental hyperinsulinism and hyperglucagonism could play a role in the impairment of glucose tolerance seen in the corresponding clinical conditions.

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Chronische Effekte von Insulin und Glucagon auf die Inselfunktion

Zusammenfassung Chronische Verabreichung von Insulin an normale Ratten bewirkt eine fortschreitende Verringerung des Insulingehaltes und der Stimulierbarkeit des Inselzellsystems durch Glucose. Die Einschränkung der Sekretionskapazität ist dabei ausgeprägter als die der Hormonreserven. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß der Hyperinsulinismus den Sekretionsprozeß in der B-Zelle unabhängig von seinen Effekten auf die Insulinsynthese beeinträchtigt. Längere Behandlung mit Zink-Glucagon verringert ebenfalls die Menge des vom Pankreas gespeicherten und sezernierten Insulins, verändert aber das Verhältnis von Insulinausschüttung zum Insulingehalt nicht signifikant. Die chronischen Auswirkungen des Hyperglucagonismus könnten also einen rein katabolen Effekt auf die B-Zelle darstellen. Es ist anzunehmen, daß die Einschränkung der Sekretionskapazität für Insulin, die beim experimentellen Hyperinsulinsmus und Hyperglucagonismus beobachtet wird, im Zusammenhang mit den Störungen der Glucostoleranz steht, wie sie unter den entsprechenden klinischen Bedingungen auftreten.

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Influences chroniques de l'insuline et du glucagon sur la fonction insulaire

Résumé L'administration chronique d'insuline à des rats normaux provoque un abaissement progressif des réserves pancréatiques d'insuline et de la riposte sécrétoire du pancréas au glucose. La réduction de la capacité sécrétoire est plus marquée que celle des réserves hormonales. Ces données suggèrent que l'hyperinsulinisme inhibe l'activité sécrétoire des cellules beta indépendamment de ses effets sur la biosynthèse d'insuline. L'administration prolongée de zinc-glucagon entraîne également une réduction des réserves pancréatiques d'insuline et de la capacité insulino-sécrétoire; le rapport entre le débit et le contenu insuliniques n'est cependant pas significativement modifié. Les modifications de la fonction insulaire au cours de l'hyperglucagonisme chronique semblent donc correspondre à un effet net catabolique sur les cellules beta. La réduction de la capacité insulino-sécrétoire au cours de l'hyperinsulinisme et de l'hyperglucagonisme expérimentaux pourrait expliquer l'intolérance glucidique qui caractérise les états cliniques correspondants.

     

The Mechanism of Insulin Secretion after Oral Glucose Administration

Summary In conscious trained dogs (Alsatians) the IRI-concentration in the peripheral venous blood after oral administration of glucose increases when the blood glucose is still unchanged. After one or two peaks during the first 20 min IRI increases parallel to the blood sugar increase. In relation to the intravenous injection of glucose the IRI maximum after oral administration occurs earlier. Furthermore the ratio of the IRI to blood sugar areas is raised. Without any blood sugar change the IRI concentration after oral application of tap water increases with one or two peaks. These peaks correspond to the first peaks after oral administration of glucose. These findings are discussed in the sense of a feed-forward of insulin secretion after feeding via N.vagus as well as via enterohormones. More attention should be payed to the IRI course during the early phase of the oral glucose tolerance test.

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Der Mechanismus der Insulinmobilisierung nach oraler GlucosegabeI. Mehrphasigkeit der Insulinmobilisierung nach oraler Glucosegabe beim wachen Hund und Differenzen zum Verhalten nach intravenöser Glucoseinjektion

Zusammenfassung Bei wachen trainierten Schäferhunden steigt die Insulinkonzentration im peripheren Venenblut nach oraler Glucosegabe schon zu einem Zeitpunkt an, da die Glykämie noch nicht verändert ist. Nach Durchlaufen von 1 oder 2 Gipfeln in den ersten 20 min tritt der Anstieg ein, der parallel dem Blutzuckergipfel verläuft. Im Verhältnis zur intravenösen Glucosegabe liegt das erste IRI-Maximum nach oraler Verabfolgung zeitlich früher. Auch ist der Quotient aus IRIÜberschreitungsfläche und Blutzuckerüberschreitungsfläche erhöht. Ohne daß es zu einer Blutzucker Veränderung kommt, steigt auch nach oraler Gabe von Leitungswasser die IRI-Konzentration 1-oder 2gipflig an. Diese Gipfel entsprechen den beiden ersten Erhöhungen nach oraler Glucosegabe. Die beobachteten Phänomene werden im Sinne einer Vorwärtskopplung der Insulinsekretion nach Nahrungsaufnahme via N.vagus und Enterohormone diskutiert. Der Beurteilung des IRI-Verlaufs in der frühen Phase des oralen Glucosetoleranztests sollte größere Beachtung geschenkt werden.

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Mécanisme de la sécrétion d'insuline après administration orale de glucoseI. Déroulement multiphasique de la mobilisation de l'insuline après administration orale de glucose chez le chien éveillé. Différences de comportement après administration intraveineuse

Résumé Chez des chiens-bergers éveillés et entraînés, après administration orale de glucose, la concentration d'IRI dans le sang veineux périphérique augmente déjà alors que la glycémie n'a pas encore changé. Après un ou deux pics durant les vingt premières minutes, l'IRI augmente parallèlement au glucose sanguin. Comparativement à l'injection intra-veineuse de glucose, le maximum d'IRI, après administration orale, se produit plus tôt. De plus, le quotient des surfaces d'IRI et de glycémie est élevé. Sans aucun changement du glucose sanguin, la concentration d'IRI augmente avec un ou deux pics après administration orale d'eau potable. Ces pics correspondent aux deux premiers pics après administration orale de glucose. Ces résultats sont discutés dans le sens d'une sécrétion d'insuline précédant la digestion via N.vague et via entérohormones. Il faut accorder plus d'attention à l'évolution d'IRI durant la première phase du test de tolérance au glucose par voie orale.

     

Insulino-sécrétion étudiée sur Ie pancréas isolé et perfusé du rat

Résumé Nos expériences effectuées sur le pancréas isolé et perfusé du rat montrent que: 1. En l'absence de glucose, le pancréas sécréte seulement une trés petite quantité d'insuline: c'est la sécrétion basale. — 2. Quand on utilise des concentrations croissantes de glucose, le débit d'insuline augmente en fonction de la concentration de glucose (suivant une courbe sigmoïde). — 3. Le tolbutamide seul, en l'absence de glucose, augmente légérement la sécrétion basale. — 4. Le tolbutamide potentialise les effets insulino-sécréteurs de concentrations croissantes de glucose. En présence de tolbutamide, la quantité supplémentaire d'insuline sécrétée s'éléve en même temps que la concentration de glucose, jusqu'à 2 g/1; à 3 g/1 elle diminue. — 5. A forte concentration (100 mg/1), l'effet potentialisateur du tolbutamide sur l'insulino-sécrétion due au glucose (1.5 g/1) se prolonge bien au delà de l'arrêt de l'infusion du sulfamide. A faible concentration (5 mg/1) il cesse dés que l'infusion est supprimée. — 6. Le glibenclamide (à faible concentration: 1 g/1), non seulement potentialise l'action du glucose, mais aussi prolonge son action stimulante sur la cellule bêta, longtemps aprés la suppression du sulfamide hypoglycémiant. — 7. Dans nos conditions expérimentales, l'administration répétée de tolbutamide, en présence de glucose, ne modifie pas la réponse insulino-sécrétoire du pancréas à ce sulfamide.

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Insulin secretion as studied on isolated perfused rat pancreasI. Synergism between glucose and hypoglycaemic sulphonamides

Summary Our experiments carried out on the isolated perfused rat pancreas show that: 1. In the absence of glucose, the isolated perfused rat pancreas secretes only a very small amount of insulin; which is termed the basal secretion. — 2. When increasing concentrations of glucose are used, the insulin output rate increases as a function of the concentration of glucose (following a sigmoidshaped curve). — 3. Tolbutamide alone without glucose slightly increases the basal insulin secretion rate. — 4. Tolbutamide potentiates the insulin secretory effects of increasing concentrations of glucose: in the presence of tolbutamide at 100 mg/1, the additional amount of secreted insulin rises as the glucose concentration rises, up to 2 g/1; at 3 g/1 it decreases. — 5. At high concentrations (100 mg/1), the potentiating effect of tolbutamide on insulin secretion due to glucose (1.5 g/1) persists long after the termination of the sulphonamide infusion. At a lower concentration (5 mg/1) it ceases when the sulphonamide infusion is stopped. — 6. Glibenclamide (at low dosage: 1 g/1) not only potentiates the action of glucose, but also prolongs its stimulating action on the beta cell, even long after the sulphonylurea has been removed from the perfusion fluid. — 7. In our experimental conditions, repeated tolbutamide administration in the presence of glucose, does not modify the insulin secretory response of the pancreas to the sulphonamide.

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Untersuchungen der Insulinsekretion am isolierten, perfundierten RattenpankreasI. Synergismus von Glucose und blutzuckersenkenden Sulfonamiden

Zusammenfassung Unsere Untersuchungen am isolierten, perfundierten Rattenpankreas zeigen: 1. In Abwesenheit von Glucose sezerniert das Pankreas nur eine sehr kleine Insulinmenge: Sie entspricht der Basalsekretion. — 2. Bei Verwendung steigender Glucosekonzentration steigt die Insulinausschüttung in Abhängigkeit vonder Glucosekonzentration an (sie beschreibt dabei eine S-förmige Kurve). — 3. Tolbutamid allein ohne Glucosezusatz steigert die Basalsekretion geringfügig. — 4. Das Tolbutamid potenziert die Wirkung steigender Glucosekonzentrationen auf die Insulinsekretion. In Gegenwart von Tolbutamid steigt die zusätzlich sezernierte Insulinmenge parallel zur Glucosekonzentration bis 200 mg% an; ab 300 mg% verringert sie sich. — 5. Bei hohen Tolbutamidkonzentrationen (100 mg/1) hält sein potenzierender Effekt auf die durch Glucose (150 mg%) stimulierte Insulinausschüttung noch lange nach Beendigung der Sulfonamidinfusion an. Bei niedrigen Konzentrationen (5 mg/1) hört er bei Abbruch der Infusion sofort auf. — 6. Schon niedrige Konzentrationen von Glibenclamid (1 g/1) verstärken nicht nur den Effekt der Glucose, sondern verlängern auch ihre stimulierende Wirkung auf die B-Zelle noch lange über die Beendigung der Zufuhr des blutzuckersenkenden Sulfonamids hinaus. — 7. Unter unseren Versuchsbedingungen verändert die wiederholte Zufuhr von Tolbutamid in Gegenwart von Glucose die Reaktion der Insulinausschüttung des Pankreas auf dieses Sulfonamid nicht.

     

Fine structure of B-Cell from pancreas pieces incubated in vitro

Summary Pieces of the tail of the rabbit pancreas were incubated in a shaking incubator with Ringer solution supplemented with glucose (0.6 mg/ml), pyruvate, fumarate and glutamate (5 mM each), in a gas phase of 95% O₂: 5% CO₂ at 38 °C. There were no significant changes in the fine structure of the islet cells attributable to the incubation. Combined glutaraldehyde and osmium fixation of such incubated slices gave good preservation of the secretory products of the B-cells. The mechanisms of degranulation and regranulation of the B-cells were observed to be the same as those reported for the animal in vivo. The intensity of secretion differed depending upon whether the animals were killed after being knocked unsonscious or after being injected with a lethal dose of anaesthesia. B-cell secretion was more prominent in the former case. The method is considered to be valid for further studies on the mechanism of granule release and synthesis in the pancreas of rabbit.

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Feinstruktur der B-Zellen von Pankreasschnitten inkubiert in vitro

Zusammenfassung In einem Schüttelbad wurden Schnitte vom Pankreasschwanz von Kaninchen bei 38 ° C mit Ringerpuffer inkubiert, der mit 0.6 mg/ml Glucose und 5 mM Pyruvat, Fumarat und Glutamat angereichert war. — An der Feinstruktur der Inselzellen ließen sich keine signifikanten, der Inkubation zuzuschreibenden Veränderungen nachweisen. Durch kombinierte Fixierung mit Glutaraldehyd und Osmium ließen sich die Sekretionsprodukte der B-Zellen gut erhalten. Der Mechanismus der Degranulierung und Granulierung der B-Zellen war der gleiche wie er beim lebenden Tier beschrieben worden ist. Die Stärke der Sekretion war verschieden je nachdem, ob die Tiere nach einem zur Bewußtlosigkeit führendem Schlag getötet wurden oder ob ihnen eine tödliche Dosis eines Anaesthetikums injiziert wurde, und zwar war die Betazellsekretion im ersteren Fall stärker. — Diese Methode wird als geeignet angesehen, um mit ihr weitere Untersuchungen über den Machanismus der Synthese und Abgabe der Granula im Kaninchenpankreas durchzuführen.

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Structure fine, de la cellule bêta dans des tranches de pancréas incubées in vitro

Résumé Nous avons utilisé des fragments de queue de pancréas de lapin incubés à 38 °C. dans un appareil de Dubnoff. Le milieu d'incubation composé de Ringer additionné de glucose (0.6 mg/ml), de pyruvate, de fumarate et de glutamate (5 mM) était ventilé avec un mélange O₂-CO₂ (95–5%) pendant toute la durée de l'incubation. — Nous n'avons remarqué aucun changement significatif de la structure fine des cellules des îlots de Langerhans attribuable au fait de l'incubation. La fixation combinée par glutaraldehyde et osmium a permis d'obtenir une bonne protection des produits de sécrétion des cellules bêta. Nous avons pu remarquer que les mécanismes de dégranulation et de regranulation des cellules bêta étaient les mêmes que ceux notés lors de l'étude in vivo. L'intensité de la sécrétion varie suivant que l'animal est décapité après avoir été assommé ou après l'injection d'une dose léthale de produit anesthésique. En effet la sécrétion des cellules bêta est plus grande dans le premier cas. — Nous considérons la méthode employée valable pour des études ultérieures sur la sécrétion du pancréas de lapin.

     

Insulin in bile: Studies on the effect of bile acids on the radioimmunoassay of insulin

Summary The effect of bile acids on the radioimmunoassay of insulin has been investigated, and the results show that bile acids in physiological concentrations interfere with the binding of insulin by anti-insulin serum. The dilution curve of immunoreactive insulin in pig gall-bladder bile was not parallel to that of standard pig insulin. After extraction of pig bile with anti-insulin serum and assay of the extract, lower insulin levels were found. The results suggest that only a part of the immunoreactive insulin in gall-bladder bile is genuine insulin.

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Insulin in der Galle: Untersuchung über die Einwirkung von Gallensäuren auf die radio-immunologische Insulinbestimmung

Zusammenfassung Die Wirkung von Gallensäuren auf die radio-immunologische Insulinbestimmung wurde untersucht. Aus den Resultaten geht hervor, daß Gallensäuren in physiologischen Konzentrationen zu einer Störung der Insulinbindung an Anti-Insulinserum führen. Die Verdünnungskurve von immunoreaktivem Insulin im Gallensaft aus Schweinegallenblasen verlief nicht parallel zur Standard-Eichkurve von Schweineinsulin. Nach Extraktion der Schweinegalle mit Anti-Insulinserum fanden sich im Extrakt niedrigere Insulinkonzentrationen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß nur ein Teil des immunoreaktiven Insulins in der Blasengalle echtes Insulin ist.

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Insuline dans la bile: études de l'effet des acides biliaires sur le dosage radio-immunologique de l'insuline

Résumé L'effet des acides biliaires sur le dosage radioimmunologique de l'insuline a été examiné et les résultats ont montré que les acides biliaires en concentrations physiologiques nuisent à la liaison de l'insuline avec le sérum anti-insulinique. La courbe de dilution de l'insuline immunoréaetive dans la bile de la vésicule biliaire porcine n'était pas parallèle à celle de l'insuline porcine standard. Après extraction de la bile porcine par du sérum antiinsulinique et après dosage de l'extrait, des taux d'insuline plus bas ont été trouvés. Les résultats suggèrent qu'une partie seulement de «l'insuline immunoreactive» de la bile de la vésicule biliaire représente de l'insuline véritable.

     

Blood-glucose,plasma-insulin and growth hormone concentrations of individuals with minor abnormalities of glucose tolerance

Summary 1. The blood-glucose, plasma insulin and growth hormone concentrations have been measured in the fasting state and 30, 60, 90 and 120 min after 50 g glucose administered orally to three groups of subjects: Group I — normal glucose tolerance, no glucosuria; Group II — normal glucose tolerance and glucosuria, Group III — normal fasting blood-sugar concentration but a failure of the blood sugar to return to the fasting level up to 120 min after glucose. — 2. The influence of weight, sex and age on the results has been analysed. The need for careful matching of subjects with respect to weight, sex and age in a study of changes in blood-glucose, plasma-insulin and growth hormone concentration is emphasized. — 3. The blood-glucose and plasma-insulin concentrations observed in Group II were characterized by an exaggerated early rise and a tendency to late hypoglycaemia. Additional abnormalities were present in this group. — 4. The non-obese subjects of Group III showed a delay in the rise of plasma insulin concentration following oral glucose and some evidence of resistance to endogenous insulin. The relevance of these findings to the aetiology of diabetes mellitus is discussed.

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Blutzucker, Plasmainsulin- und Wachstumshormon-Konzentrationen bei Personen mit leichten Anomalien der Glucose-Toleranz

Zusammenfassung 1. Die Konzentrationen des Blutzuckers, des Plasmainsulins und des Wachstumshormons wurden nüchtern und 30, 60, 90 und 120 min nach einer oral erfolgten Glucosebelastung mit 50 g bei 3 Gruppen untersucht: Gruppe I: Normale Glucosetoleranz, keine Glykosurie. Gruppe II: Normale Glucosetoleranz und Glykosurie. Gruppe III: Normaler Nüchternblutzucker; je: doch kehrte der Blutzucker in dieser Gruppe bis zu 120 min nach der Belastung nicht zum Nüchternspiegel zurück. — 2. Der Einfluß des Gewichtes, des Geschlechtes und des Alters wurde analysiert. Die Notwendigkeit, bei diesen Personen Gewicht, Geschlecht und Alter bei einer Untersuchung über die Veränderungen von Blutzucker, Plasmainsulin und Wachstumshormon ins rechte Verhältnis zusetzen, wird betont. — 3. Die Blutzucker- und Plasmainsulinkonzentrationen, die in Gruppe II beobachtet wurden, waren durch einen ausgesprochen frühen Anstieg und eine Tendenz zur Späthypoglykämie gekennzeichnet. Außerdem waren in dieser Gruppe zusätzliche Abnormalitäten festzustellen. — 4. Die nicht-fettleibigen Personen der Gruppe III zeigten einen verzögerten Anstieg der Plasmainsulinkonzentration nach oraler Glucosebelastung. Außerdem ergab sich offensichtlich eine Resistenz gegenüber endogenem Insulin. Die Bedeutung dieser Befunde wird im Hinblick auf die Pathogenese des Diabetes mellitus diskutiert.

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Concentrations du glucose sanguin, de l'insuline plasmatique et de l'hormone de croissance chez des sujets présentant de légères anomalies de la tolérance au glucose

Résumé 1. Les concentrations de glucose sanguin, d'insuline plasmatique et d'hormone de croissance ont été mesurées à l'état de jeûne et 30, 60, 90 et 120 min après administration orale de 50 g de glucose à trois groupes de sujets: Groupe I: tolérance normale au glucose, pas de glucosurie; groupe II: tolérance normale au glucose et glucosurie; groupe III: glycémie normale à jeun, mais sans retour de la glycémie à sa valeur à jeun, dans les 120 min qui suivent l'administration de glucose. — 2. L'influence du poids, du sexe et de l'âge sur les résultats a été analysée. On souligne la nécessité de grouper soigneusement les sujets en ce qui concerne le poids, le sexe et l'âge, lors d'une étude sur les variations de concentration du glucose sanguin, de l'insuline plasmatique et de l'hormone de croissance. — 3. Les concentrations de glucose sanguin et d'insuline plasmatique, observées dans le groupe II étaient caractérisées par une élévation précoce exagérée et une tendance à une hypoglycémie tardive. D'autres anomalies étaient présentes dans ce groupe. — 4. Les sujets non-obèses du groupe III montraient un retard dans l'élévation de la concentration d'insuline plasmatique, après administration orale de glucose ainsi que des signes évidents de résistance à l'insuline endogène. La relation entre ces faits et l'étiologie du diabète sucré est discutée.

     

Metabolic studies in diabetics on tolbutamide. Comparison of a single dose with a divided dose regimen

Summary This study compares blood glucose, plasma insulin and tolbutamide values throughout 48 h in 10 subjects on a single daily dose of tolbutamide and on a divided dose regimen (the two regimens are equally effective in their blood sugar lowering effect at all times throughout the 48 hours). — A plasma tolbutamide of 2–5 mg per cent was found to have some blood sugar lowering effect, and 24 h after a single oral dose effective levels were detectable in the plasma of some subjects. — Plasma insulin appears to respond to fluctuating glucose levels rather than to the tolbutamide levels and cannot fully account for the prolonged action of tolbutamide. — Tolbutamide given intravenously 3 h after a previous oral dose elicited a further rise in plasma insulin. The response was enhanced when the interval was increased to 18 h. A second peak in plasma insulin levels was often seen one hour after intravenous tolbutamide. — No insulin response was seen to repeated oral doses given at six to eight hour intervals. — An unexpected rise in plasma FFA was frequently observed ten minutes after intravenous tolbutamide. This may be attributed to the high circulating levels of tolbutamide which are measured as FFA by the method employed. — The mechanism of prolonged tolbutamide action remains unclear. These findings and their possible relationship to this action are discussed.

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Stoffwechseluntersuchungen bei mit Tolbutamid behandelten Diabetikern. Vergleich einer einmaligen Gabe mit der Verabreichung in verteilten Dosen

Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit vergleicht das Verhalten von Blutzucker, Seruminsulin und Tolbutamidspiegeln im Plasma bei 10 Personen während 48 Std nach Verabreichung von Tolbutamid in einer Einzelgabe oder in verteilten Dosen. (Beide Arten der Verabreichung hatten während 48 Std den gleichen blutzuckersenkenden Effekt.) Schon 2 bis 5 mg% Tolbutamid im Plasma führten zu einer Blutzuckersenkung und bei einigen Probanden waren 24 Std nach einmaliger Tolbutamidgabe noch wirksame Konzentrationen im Plasma nachweisbar. — Das Seruminsulin scheint eher auf die Schwankungen des Blutzuckers als auf die Tolbutamidkonzentration anzusprechen und kann nicht in vollem Umfang für die verlängerte Wirkungsdauer des Tolbutamids verantwortlich gemacht werden. — Intravenöse Tolbutamidzufuhr 3 Std nach einer oralen Gabe führte zu einem weiteren Anstieg des Seruminsulins. Durch Verlängerung des Abstandes auf 18 Std wurde dieser Effekt verstärkt. Eine Stunde nach i. v. Tolbutamidgabe wurde häufig ein erneutes Ansteigen der Seruminsulinspiegel festgestellt. — Wiederholte orale Gaben in 6–8 stündlichen Abständen bewirkten keine Änderung der Seruminsulin-Konzentrationen. — Ein unerwarteter Anstieg der freien Fettsäuren im Plasma war ständig 10 min nach i. v. Tolbutamidgabe festgestellt worden. Dieser Anstieg ist durch die hohen Tolbutamid-Spiegel bedingt, die bei der Bestimmungsmethode der FFS miterfaßt werden. Die Wirkungsweise der verzögerten Tolbutamidreaktion bleibt noch ungeklärt. Die Ergebnisse und ihre Beziehungen zu dem verzögerten Tolbutamid-Effekt werden diskutiert.

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Etudes métaboliques chez des diabétiques traités par le tolbutamide. Comparaison entre les effets d'une seule dose et ceux de doses fractionnées

Résumé Cette étude compare les valeurs de la glycémie, de l'insuline plasmatique et du tolbutamide pendant 48 h consécutives chez dix sujets, les uns recevant une seule dose de tolbutamide par jour, les autres recevant des doses fractionnées (les deux types d'administration sont également efficaces quant à leur effet d'abaisser la glycémie pendant toute la durée des 48 h). — On a constaté que 2 à 5 mg pour cent de tolbutamide dans le plasma provoquaient une certaine diminution de la glycémie, et 24 h après une seule dose administrée oralement, on a trouvé des taux efficaces dans le plasma de certains sujets. — L'insuline plasmatique semble réagir à la fluctuation des taux de glucose plutôt qu'aux taux de tolbutamide et ne peut pas expliquer entièrement l'effet prolongé du tolbutamide. — Le tolbutamide administré par voie intraveineuse trois heures après une dose précédemment prise par voie orale provoqua une augmentation supplémentaire de l'insuline plasmatique. Cet effet était accentué lorsque l'intervalle était porté à 18 h. On a souvent observé un second pic dans les taux d'insuline plasmatique une heure après une injection intraveineuse de tolbutamide. — Aucune réponse insulinique n'a été constatée après des doses orales répétées, administrées à des intervalles de 6 à 8 h. — On a souvent observé une augmentation inattendue des FFA du plasma dix minutes après une injection intraveineuse de tolbutamide. Ceci peut être attribué aux taux très élevés de tolbutamide circulant qui sont mesurés comme FFA par la méthode employée. — Le mécanisme de l'action prolongée du tolbutamide demeure obscur. Ces constations et leurs relations possibles avec cette action font l'objet de discussions.