IL-12家族细胞因子：肿瘤免疫治疗研究的热点分子

利用细胞因子提高宿主免疫能力、破坏肿瘤细胞的免疫逃逸功能是肿瘤生物治疗的重要策略。IL-12细胞因子家族是具有高度同源性的一类异源二聚体细胞因子,包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35,它们均由活化的抗原提呈细胞如巨噬细胞和树突状细胞产生,在辅助性T细胞分化过程中起重要作用。IL-12通过活化ATAT4信号转导途径产生IFNγ-促进细胞免疫反应;IL-27主要活化STAT1途径增强细胞和体液免疫反应;外源性IL-23可以产生抗肿瘤效应,而内源性IL-23通过活化STAT3诱导产生IL-17,从而促进肿瘤的发生和发展;IL-35可能是潜在的免疫抑制性细胞因子。总之,IL-12细胞因子家族成员在肿瘤免疫反应中各自发挥不同的作用,已成为肿瘤免疫治疗和研究的热点分子。     

IL-10对肿瘤免疫双向调节的研究进展

白介素10(interleukin-10,IL-10)是一种主要由效应T细胞产生的免疫调节因子,它最初被认为是具有免疫抑制作用的抗炎分子,通过直接和间接抑制T细胞的活化作用促进肿瘤的生长.近年来的研究发现IL-10还具有免疫活化作用,可以通过对T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)的免疫活化作用促进肿瘤特异性免疫监视并减少致病性炎症反应的发生,表明IL-10能够发挥双向免疫调节作用.由于IL-10在免疫反应中发挥双向免疫调节功能并处于免疫调节的核心地位,使得它在肿瘤免疫中的作用仍存在许多可探讨之处.对IL-10功能的深入研究将有利于人们对肿瘤免疫的认识.本文就IL-10在肿瘤免疫中的双向调节作用作一综述.     

Th17细胞及其与肿瘤发生发展的关系

辅助性T细胞17(T helper 17 cells,Th17)以表达IL-17而得名,是不同于Th1、Th2的CD4+T细胞新亚群,在其分化发育过程中受转化生长因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)和IL-6以及IL-23、IL-21等细胞因子的调节.Th17参与机体的免疫应答、炎症反应和自身免疫性疾病等,同时也在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用.因此有关Th17在肿瘤中的表达和作用机制的研究可以为肿瘤预防、早期诊断和治疗提供新的突破.     

白细胞介素-18与肿瘤侵袭转移相关性的研究现状

目的:总结白细胞介素-18(IL-18)与肿瘤的侵袭、转移之间关系的研究现状,探讨其在肿瘤侵袭、转移中的重要作用机制.方法:应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以“IL-18,白细胞介素-18,肿瘤”等为关键词,检索2005-01-01—2012-03-31相关文献,共检到文献680条.纳入标准:1)IL-18促进肿瘤侵袭、转移的机制;2)IL-18抑制肿瘤侵袭、转移的机制;3)IL-18在不同肿瘤中的异常表达与预后.根据纳入标准符合分析的文献41篇.结果:IL 18主要通过免疫调节、影响肿瘤血管生成和对细胞因子及其受体的调节等多种复杂机制来实现对肿瘤生物学行为的介入.当IL-18表现为免疫激活或是抑制肿瘤血管生成活性时,主要发挥其抑制肿瘤的作用;当IL-18在免疫逃逸、细胞外基质降解、肿瘤细胞黏附和肿瘤血管生成等方面表现为促进作用时,其亲肿瘤效应尤为显著.但是IL-18在不同肿瘤中上调或下调的具体机制尚不清楚.IL-18与VEGF、黏附分子、趋化因子、M-CSF、TNF和MMPs等其他肿瘤侵袭转移相关因子间的关系及信号转导机制也需进一步完善.结论:IL-18在肿瘤侵袭转移中的作用具有两面性,其具体的调控机制和作用条件需要更加深入地研究和综合分析.     

白细胞介素-35与肿瘤相互关系的研究进展

细胞因子是重要的生物学信息分子,在调节免疫应答,维持机体内环境平衡等生物学事件中发挥关键作用.白细胞介素-35(IL-35)是白细胞介素-12(IL-12)家族细胞因子,其在机体免疫应答中发挥抗炎、免疫抑制功能.目前研究表明,IL-35在感染性、自身免疫性疾病和器官移植方面发挥作用,同时与肿瘤性疾病的发生、发展及预后具有密切关系.本文就IL-35与肿瘤性疾病的相关研究进展作一综述.     

IL-33在肿瘤中作用的研究进展

IL-33（interleukin 33）是近年来发现的IL-1家族的一种多功能细胞因子,与其受体ST2相互作用在宿主防御、免疫调节和炎症中发挥了重要作用。大量研究表明,IL-33与肿瘤的发生发展密切相关,同时在恶性血液病的诱导分化中也起到重要的作用。本文就近年来IL-33 在肿瘤中的作用机制尤其是与恶性肿瘤的相关性作一综述。     

IL-23与树突状细胞介导的抗肿瘤免疫治疗

白细胞介素-23(IL-23)是新发现的异二聚体细胞因子,来源于活化的单核巨噬细胞和 B细胞。IL-23可促进CD4 T细胞的增殖并强化树突状细胞的抗原递呈能力,通过诱导T细胞和树突细胞产生γ干扰素与IL-12增强宿主针对肿瘤的免疫治疗作用。     

IL-10基因多态性与肿瘤易感性的关系

白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10) 是一种重要的免疫调节细胞因子,具有复杂的生物学活性,其基因存在基因多态性,这种多态性与多种肿瘤密切相关。通过临床和实验室研究发现在多种肿瘤中,IL-10基因的多态性与其表达量特征性升高有关。本文就近几年来多种肿瘤相关的IL-10基因多态性的研究进展作一综述。     

肿瘤患者血清细胞因子水平变化及其纠正

根据CD4~ T辅助细胞(T_H)所分泌的细胞因子(Cy-tokine)将其分为T_H1和T_H2两个亚群,分别主导机体的细胞免疫和体液免疫,T_H1与T_H2细胞平衡对维持机体正常的生理机能起着重要作用.在机体的抗肿瘤免疫中,细胞免疫占有重要地位,T_H1细胞及其所分泌的细胞因子发挥着重要作用.本研究测定了健康人和肿瘤患者及其化疗前后血清中IL-2,IFN-γ,IL-4和TNF-α的变化来研究肿瘤患者的免疫偏斜及其纠正.主要结果如下:①与正常人相比,肿瘤患者包括     

IL-24及其抗肿瘤作用的研究进展

通过消减杂交法从人黑色素瘤细胞中分离出来的黑色素瘤分化相关基因(melonoma differentiation associated gene 7,MDA-7),因其分子生物学特性与IL-10相似,故将其归入IL-10家族,并重新命名为IL-24.IL-24能选择性地促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成、增强放疗敏感性和免疫调节作用,而对正常细胞和组织无毒副作用.作为—种具有多种抗肿瘤功能的细胞因子,IL-24将成为肿瘤基因治疗的新武器.全文主要对IL-24抗肿瘤作用机制及在肿瘤治疗中的作用作一综述.     

炎症相关细胞因子在弥漫大B细胞淋巴瘤中作用的研究进展

IL-6由肿瘤细胞自分泌，与肿瘤侵袭性密切相关；TNF-α在机体肿瘤免疫应答中起到了重要作用，可引起肿瘤细胞坏死，且可诱导IL-6的表达；IFN-γ具有抗病毒，抗肿瘤和免疫调控的作用；IL-10 具有双向免疫调节作用，在肿瘤环境中对免疫应答具有负向调节作用，同时也能发挥刺激作用。上述细胞因子在弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）的发生发展中或起到协同作用，并可能作为DLBCL诊断及预后的指标。     

IL-23促进人肺腺癌A549细胞的迁移和侵袭

背景与目的前炎症因子白细胞介素23(interleukin 23,IL-23)是与慢性炎症和肿瘤微环境相关的一种重要的细胞因子,同时IL-23受体在结直肠癌、肺癌、口腔鳞癌等肿瘤细胞中有表达。本研究旨在探讨IL-23能否促进人肺腺癌细胞A549的迁移和侵袭并探讨其机制。方法用划痕试验和Transwell小室法测定IL-23对A549的迁移和侵袭的影响,用Real-time PCR和ELISA检测IL-23对基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)的mRNA和蛋白表达的影响,通过IL-23中和抗体阻断IL-23的作用,进一步证实IL-23对A549迁移和侵袭的影响。结果 IL-23明显增加了A549细胞的迁移和侵袭能力;同时IL-23能提高A549细胞MMP-9的mRNA表达和其培养上清中MMP-9的蛋白表达,IL-23中和抗体能有效地阻断IL-23对A549的迁移和侵袭的作用。结论 IL-23可刺激A549细胞表达MMP-9,从而促进A549细胞的迁移和侵袭。     

Tetramethylpyrazine inhibits migration of SKOV3 human ovarian carcinoma cells and decreases the expression of interleukin-8 via the ERK1/2, p38 and AP-1 signaling pathways

Interleukin-8 (IL-8) expression by melanoma cells may influence their metastatic capabilities. Tetramethylpyrazine (TMP) from Ligusticum wallichil Franch. possesses anti-inflammatory and antitumor activities. It has recently been suggested that autocrine IL-8 may play a role in tumor cell survival, invasion and migration. The role of TMP in association with IL-8 in the tumor cell migratory process remains unclear. The purpose of the present study was to determine whether TMP influences the migratory ability of a human ovarian carcinoma cell line (SKOV3) via regulation of IL-8 expression in?vitro. Cell counts showed that treatment of SKOV3 with TMP (25-100 μg/ml) for 24 h did not decrease cell numbers, while an effect of TMP on the down-regulation of the expression of IL-8 was observed. In addition, migration of SKOV3 cells was suppressed after treatment with TMP (25-100 μg/ml) for 24?h. Therefore, expression of IL-8 by SKOV3 cells correlates with their metastatic potential. Western blot analysis revealed that ERK1/2 and p38 phosphorylation was blocked by TMP. Furthermore, IL-8 mRNA expression was inhibited significantly after co-incubation with PD98059 (ERK inhibitor) and SB203580 (p38 inhibitor), respectively. Notably, these changes were the results of activator protein-1 (AP-1) activity suppression rather than that of NF-κB. Our data suggest that TMP may inhibit tumor cell invasion and migration, at least in part, through its down-regulation of IL-8 expression. Our results provide evidence that anti-inflammation plays an important role in integrative cancer therapies.     

Differential regulation of iron chelator-induced IL-8 synthesis via MAP kinase and NF-κB in immortalized and malignant oral keratinocytes

Background  

Interleukin-8 (IL-8) is a cytokine that plays an important role in tumor progression in a variety of cancer types; however, its regulation is not well understood in oral cancer cells. In the present study, we examined the expression and mechanism of IL-8 in which it is involved by treating immortalized (IHOK) and malignant human oral keratinocytes (HN12) cells with deferoxamine (DFO).     

白细胞介素21的免疫调节功能及其在血液肿瘤中的作用

白细胞介素21(IL-21)作为新的免疫系统调节因子, 在免疫调节、抗肿瘤中的作用已经成为近年来的研究热点。白细胞介素21受体(IL-2lR)表达在大多数的淋巴细胞, 对多种免疫细胞, 包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞都有重要的生物调节作用, 进而在宿主抗肿瘤免疫和许多癌症的免疫治疗中具有一定作用。许多研究已经证实IL-21对于多种恶性肿瘤发挥良好的抗肿瘤作用, 并且部分已应用于临床。新近的研究表明, IL-21对于不同的血液肿瘤具有不同的作用, 如对B细胞慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和白血病, 其可以发挥抗肿瘤作用, 此作用机制包括直接抗肿瘤作用及通过作用于免疫细胞发挥间接的抗肿瘤作用。而对于霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤则表现为促进肿瘤细胞的生长, 其作用机制包括通过激活相应的信号途径和作用于相应的细胞因子。本文对IL-21的免疫调节功能及其在血液肿瘤中的相关研究进行综述。      

肿瘤源性IL-35促进肿瘤血管生成的研究进展

白细胞介素-35（interleukin-35，IL-35）是IL-12家族中新发现的异二聚体细胞因子，其与TGF-β、IL-10被认为是三种最重要的免疫抑制因子。IL-35广泛表达于多种免疫细胞及肿瘤细胞。近年来越来越多的研究表明，IL-35在恶性肿瘤中不仅发挥着免疫抑制作用，同时在肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭迁移、血管生成等恶性行为中发挥重要作用。肿瘤血管生成是实体肿瘤发生发展中不可或缺的环节，本文对IL-35在肿瘤血管生成中的作用进行分析总结，以供临床和基础研究参考。      

Expression of interleukin (IL)-11 and IL-11 receptor in human colorectal adenocarcinoma: IL-11 up-regulation of the invasive and proliferative activity of human colorectal carcinoma cells

Previous investigations have shown that interleukin (IL)-11/IL-11 receptor alpha-chain (IL-11Ralpha), a member of the PI3K, MAPK and JAK-STAT activating family of cytokines/receptors, correlates with the regulation of tumor progression. In this study, we established the IL-11/IL-11Ralpha expression profile in human colorectal adenocarcinoma (CRC) and clarified its signaling pathway and role in the invasion activity of CRC cell lines. To elucidate the role of IL-11/IL-11Ralpha, we examined 103 cases of CRC and 24 cases of colorectal adenoma by immunohistochemistry. In addition, we investigated the invasive activity of cell signaling pathway of CRC cell lines. The IL-11Ralpha expression was correlated with tumor invasion and lymphatic infiltration (p<0.01, respectively). Recombinant human IL-11 (rhIL-11) promoted the migration and proliferation of HT-29 cells and activated the PI3K and p44/p42 MAPK pathways. Wortmannin, a PI3K inhibitor, and PD98059, a p44/p42 MAPK inhibitor, significantly reduced the promotion of invasion and proliferation activity by rhIL-11, respectively. In summary, the IL-11Ralpha expression was correlated with clinicopathological features and IL-11 promoted the invasion via the PI3K and up-regulated the proliferation via the p44/p42 MAPK in CRC cells. These findings suggested that the IL-11/IL-11R pathway plays an important role in the progression of CRC.     

IL-35调控恶性肿瘤发生发展机制的研究进展

白细胞介素-35（interleukin，IL-35）是近年来新发现的由调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）产生的抑制性细胞因子，其中IL-35是由IL-27β链Epstein-Barr病毒诱导体3（Epstein-Barr virus-induced gene 3，EBI3）和IL-12α链p35组成的异二聚体。近几年研究发现，T细胞、B细胞和肿瘤细胞等均可分泌IL-35，其对机体免疫系统产生抑制效应。IL-35在肿瘤免疫逃逸、促进肿瘤进展及转移过程中发挥作用，是促进肿瘤发生发展的重要因素，减少IL-35分泌可能有助于控制疾病进展。了解IL-35在调节肿瘤细胞生命活动中的作用较为重要。本文对IL-35的分子结构、生物学功能以及在恶性肿瘤发生发展进程中所起调控作用的研究进展予以综述，希望能为今后判断肿瘤的转归、预后以及肿瘤分子靶向治疗方面提供新思路。      

Specific inhibition of interleukin 1 beta gene expression by an antisense oligonucleotide: obligatory role of interleukin 1 in the generation of lymphokine-activated killer cells.

The purpose of the studies reported here is to determine whether interleukin 1 (IL-1) plays an important role in the regulation of lymphokine-activated killer (LAK) cell induction. The addition of exogenous IL-1 to peripheral blood lymphocyte culture containing suboptimal concentrations of interleukin 2 (IL-2) resulted in induction of cytoplasmic pore-forming protein expression. Polymerase chain reaction results revealed that the mRNAs of both IL-1 alpha and IL-1 beta were induced within 6 h when cultured in IL-2 alone or in a combination of IL-2 and IL-1; however, tumor necrosis factor alpha and beta mRNAs were expressed earlier in peripheral blood lymphocytes stimulated with the combination of IL-1 and IL-2. Furthermore, we have examined the functional role of endogenous IL-1 in LAK activity. The lytic potential was significantly inhibited by an IL-1 receptor antagonist, which could block IL-1-mediated effects, or by specific neutralizing antibodies for IL-1, suggesting that the extracellular autocrine/paracrine pathway of IL-1 is involved in LAK activation. However, a synthetic IL-1 beta antisense oligonucleotide, which could specifically inhibit intracellular IL-1 beta protein expression as detected by Western blot, was more effective in reducing LAK killing, but it could not suppress the cytotoxicity generated by exogenous IL-1 plus IL-2. These findings clearly indicate the existence of an intracellular IL-1 autocrine circuit. Taken together, our results strongly indicate that IL-1 should be considered an obligatory factor in the regulation of IL-2-mediated lymphocyte functions.