肝纤维化发病机制的研究进展

肝纤维化是一种以细胞外基质异常沉积为主要特征的慢性肝损伤,其可进展为肝硬化甚至肝脏肿瘤.目前认为细胞外基质的异常沉积以及肝星状细胞的激活是肝纤维化的主要发病机制,同时细胞因子及细胞信号传导通路也参与其中,本文就近年有关肝纤维化的发病机制做一综述.     

MAPK通路与肝纤维化

肝纤维化的发生机制是个复杂的过程，众多因素（外界刺激、紫外线、缺氧等）引起机体释放大量炎性因子（TNF—a、IL-6、IL-1、PDGF等）激活了各种致纤维化通路（TGF-β1、CT-GF、MAPK等）活化了肝星状细胞，上调细胞外基质的合成和分泌，并使其降解减少，最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）是所有真核生物细胞将信号从感受器传递到细胞的主要信号转导通路。本文就MAPK通路与肝纤维化的发生作一综述。     

肝纤维化MRI研究新进展

肝纤维化（hepatic fibrosis）是各种慢性肝脏损伤导致的肝内纤维生成（fibrogenesis,即细胞外基质合成）与纤维降解（fibrolysis,即细胞外基质降解）失衡,从而导致大量的胶原纤维在肝内沉积。肝纤维化的病因较多,如病毒感染、寄生虫病、自身免疫性疾病以及遗传代谢性疾病等,其中最常见的病因是病毒性肝炎。     

PDGF与HSC中信号传导关系的研究进展

肝纤维化是多种慢性肝病发展至肝硬化的必由之路。慢性肝损伤后,以胶原为主的细胞外基质(ECM)成分合成增多,降解相对不足,过多胶原沉积在肝内引起肝纤维化。同时肝纤维化的形成和发展是一个涉及多细胞的过程。现已证明肝星状细胞(HSC)的激活是肝纤维化发生的核心环节,因为激活的HSC是合成ECM的主要细胞。慢性肝损害后,HSC被激活成一种新表型,表现为增殖、活动、收缩及ECM成分合成增多,从而为组织修复过程中ECM网络的重建提供重要支持。很多因素对HSC激活起促进作用,包括ECM组成及结构的广泛改变,数种生长因子、细胞因子、趋化因子、氧化反应产     

现代医学对肝纤维化防治的研究进展

各种致病因子作用于肝组织后,激活肝星状细胞,胶原分泌增多,细胞外基质的合成增多,以至胶原纤维出现大量沉积,最终发展为肝纤维化。近年来肝纤维化已成为国内外医学,生物学研究的热点之一,并取得了显著的成就,大量临床研究表明肝纤维化在一定程度上是可以逆转的。本文就肝纤维化的基因治疗、干细胞治疗及传统药物防治的研究进展进行了综述。     

RNA干扰技术在肝纤维化治疗中的应用

肝纤维化是多种肝脏疾病发展至肝硬化的必经阶段,其过程涉及多个环节,包括多种细胞因子的活化,肝星状细胞（Hepatic stellate cells,HSC）活化、增殖,以及ECM基因表达上调等.HSC的激活是肝纤维化和最终肝硬化发生的中心事件[1].RNA干扰（RNAi）对目的基因表达的沉默作用具有高效性、特异性,故以HSC为靶标,针对肝纤维化发展的不同环节设计siRNA来抑制相关基因的表达可能逆转肝纤化进程[2].     

肝纤维化的治疗现状

肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复过程中的代偿性反应,也是向肝硬化发展的主要中间环节,细胞外基质（ECM）在肝内过量沉积是其病理特征。肝纤维化最终可发展为肝硬化甚至肝癌,对晚期肝纤维化惟一有效的治疗方法是肝移植。有研究表明,肝纤维化有逆转的可能性。近年来,随着有效的抗肝纤维化治疗的出现,肝纤维化改善的报道亦逐渐增多。抗肝纤维化应采用综合性治疗措施,即一般治疗、心理治疗、饮食治疗、病因治疗、药物治疗、基因治疗和肝移植等,其中药物治疗进展一直备受关注。现就肝纤维化的治疗作一综述。     

自身免疫性肝炎患者肝组织纤维化机制的研究

目的 探讨自身免疫性肝炎(AIH)肝纤维化的机制。方法 以突触素(SYN)标记36例AIH患者肝穿刺标本的肝星状细胞(HSC),采用免疫组化方法检测HSC、Ⅰ型胶原(ColD、Ⅳ型胶原(ColⅣ)及膜型基质金属蛋白酶1(MT-MMP-1)的表达,原位分子杂交方法(ISH)检测MT-MMP-1 mRNA及组织型金属蛋白酶1(TIMP-1)mRNA的表达。结果 36例AIH肝组织内SYN阳性HSC主要分布于汇管区、细胞纤维间隔及肝小叶炎症活动部位,尤其活动性界面炎部位往往呈聚集性分布,周围易见胶原纤维沉积,SYN阳性HSC数量与AIH肝组织活动指数(HAl,Knodell)呈正相关关系。ColⅠ、ColⅣ的表达量随AIH肝纤维化程度的增加而增加。ColⅣ主要分布于活动性炎症区域并随塌陷窦壁呈聚集性分布,ColⅠ主要见于纤维间隔及汇管区内,为S5～6期(Knodell)AIH肝组织内主要的细胞外基质(ECM)成分。MT-MMP-1及其mRNA阳性细胞主要见于汇管区周围界面炎及细胞纤维间隔边缘部位间质细胞内,周围少部分肝细胞亦呈阳性表达。MT-MMP-1及其mRNA表达与AIH肝组织HAI密切相关,且随AIH肝纤维化分期而增强,于S4～5期(Knodell)表达量最高,其后有所下降。AIH肝组织内TIMP-1的表达随肝纤维化的进展大致呈递增趋势。结论 AIH免疫损伤致反复持续性活动性炎症引起HSC的大量活化、增殖,进而引起ECM的沉积可能是AIH肝纤维化发生和进展的重要原因之一;MT-MMP-1引起ColⅣ的降解,改变HSC周围的微环境而诱导HSC的激活可能是HSC活化、增殖的机制之一;AIHECM的降解水平相对低下可能是AIH肝纤维化进展的另一重要机制。此外,本实验结果显示,SYN是研究肝纤维化组织内HSC的一个较好的标志物。     

细胞因子及其网络对肝纤维化的作用

肝纤维化病理特征是细胞外基质 (extracellularmatrix ,ECM )在肝内的合成与降解失调后过度沉积及肝窦毛细血管化。肝损伤时 ,多种细胞因子以旁分泌和自分泌方式作用于特定靶细胞受体 ,使肝星状细胞 (hepaticstellatecells ,HSC)转化为肌成纤维细胞 (myofibroblast ,MFB)和成纤维细胞 ,是发生肝纤维化的中心环节。细胞因子及其网络在肝纤维化中的作用已得到一致公认 ,并成为近年研究的重点。现综述如下。1　细胞因子1 1　TGF β与Smads　TGF β是目前已知的致肝纤维化最重要的细胞因子。HSC、Kupffer细胞、血小板等都可分泌TGF β…     

运动改善疾病所致心肌纤维化研究进展

心肌纤维化是指细胞外基质合成增加而降解不足导致的细胞外基质过度沉积的现象。心肌纤维化导致心脏功能障碍和心电异常。衰老、肥胖、糖尿病和心肌梗死等疾病均会导致心肌纤维化。运动可以通过减少活性氧的生成、降低炎症反应等途径,干预相关信号通路,调控胶原蛋白代谢,纠正细胞外基质合成降解失衡,改善心肌纤维化。本文就运动对多种疾病诱导的心肌纤维的改善作用进行综述,并进一步探讨运动干预心肌纤维化的作用机制。     

ERK信号传导通路调控乙醛刺激的肝星状细胞Na+/Ca2+泵mRNA表达的研究

目的 :探讨Erk信号传导通路调控乙醛刺激的肝星状细胞 (HSC)Na /Ca2 泵mRNA表达的影响。方法 :用链霉蛋白酶和胶原酶原位灌流 ,Metrizamide密度梯度离心分离大鼠肝星状细胞 ,采用RT PCR测定PD980 5 9阻断乙醛激活的肝星状细胞Erk活性后Na /Ca2 泵mRNA表达。结果 :乙醛刺激后 ,HSC后明显促进Na /Ca2 泵mRNA表达 (P<0 0 1) ,不同剂量PD980 5 9对肝星状细胞Na /Ca2 泵mRNA表达的影响无统计学意义。结论 :Erk信号传导通路可能对乙醛刺激的肝星状细胞激活状态的启动无明显影响     

肝纤维化的分子成像进展

肝纤维化是各种慢性肝损伤的共同转归,肝纤维化分子成像基于病程中异常表达的靶分子,在真实完整的生理环境中通过图像直接观察细胞和分子通路。通过对病变的发生、发展过程进行成像,可做到对肝纤维化的早期诊断、早期干预及疗效评估。迄今为止,以活化的星状细胞或细胞外基质某类成分为靶分子的肝纤维化分子成像已取得一定进展。综述基于不同成像靶点的分子成像在肝纤维化中的应用进展。     

酒精性肝纤维化基质降解机制的研究

为揭示酒精性肝病（ALD）肝纤维化基质降解的病理机制，28例ALD肝穿刺组织按其纤维化程度分为3组，应用原位杂交技术分别检测各组肝组织内基质金属蛋白酶－1（MMP－1）、基质金属蛋白酶－2（MMP－2）、膜型基质金属蛋白酶－1（MT1－MMP） mRNA和基质金属蛋白酶抑制酶－1（TIMP－1） mRNA的表达。结果发现，MMP－1、MMP－2、MT1－MMP和TIMP－1 mRNA阳性细胞主要位于纤维化的中央静脉、窦周及汇管区等部位周围，且MMP－2和MT1－MMP mRNA的表达细胞有重叠，MMP－2、MT1－MMP和TIMP－1 mRNA表达阳性细胞数随肝纤维化程度的加重而增多，而MMP－1 mRNA表达阳性细胞数减少，且以纤维化中期变化为著；MMP－1、MMP－2、MT1－MMP和TIMP－1 mRNA表达阳性细胞主要为肝窦壁细胞，少数肝细胞亦呈阳性表达，提示MMP－1养活和TIMP－1增多可能是ALD肝纤维化过程中细胞外基质（ECM）沉积、尤其是Ⅰ型胶原过量沉积的病理机制之一；MMP－2和MT1－MMP在基质降解过程中可能有协同作用，其表达增多可能对ALD时中央静脉纤维化、肝窦血管化起一定促进作用；肝窦壁细胞（肝星状细胞等）为肝组织内MMP－1、MMP－2、MT1－MMP和TIMP－1的主要产生细胞。     

瘦素、转化生长因子β与肝纤维化关系研究进展

肝纤维化是肝持续性组织损伤发生、修复反应时因细胞外基质合成（ECM）过度沉积所致,是慢性肝病的病理特征,也是进一步向肝硬化发展的中间环节。瘦素（Leptin）、转化生长因子β1（TGF-β1）是介导肝损伤及纤维化的关键性细胞因子。本研究探讨瘦素、TGF-β1与肝纤维化的相关性及其具体机制,为肝纤维化的临床防治提供依据。     

重组人肝再生增强因子对肝星状细胞基质分解素-1及其抑制因子基因表达的调节

肝再生增强因子(ALR)是Hagiya等[1]1994年从新生大鼠肝组织中克隆的一种理化性质与肝刺激物( HSS)相似的促肝细胞增殖因子.新近,我国学者克隆了大鼠ALR的人类同源分子[2],并通过构建原核表达载体,获高效表达菌株,进而获得重组hALR.初步研究表明hALR对四氯化碳中毒性及①免疫损伤性大鼠肝纤维化均有明显的防治作用[3、4].本文拟通过观察hALR对肝星状细胞基质分解素-1( MMP3 )及金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP1) 基因表达的影响,从细胞外基质降解代谢的角度探讨hALR抗肝纤维化的机制.     

肝脏纤维化发生机制的研究

肝肝纤维化的发生机制是近年来肝脏疾病研究的重点之一,目前的研究证明肝脏的星形细胞是肝纤维化时肝内胶原和其它细胞外基质的主要来源。在肝纤维化过程中星形细胞逐渐转化为肌纤维母细胞而产生大量的细胞外基质沉积于肝脏。肌纤维母细胞的收缩可能与门脉高压的形成有一定的关系。星形细胞的转化受TGFβ等许多细胞因子及其它因素的激活。星形细胞合成胶原受多种水平的调节,转录后的调节受α-CP与3'UTR的结合和蛋白因子与5'干环结构结合两方面的影响,合成后的调节受基质金属蛋白酶及其组织抑制物的调节。另外,增生的胶原对星形细胞的反馈抑制功能丧失及肝窦的毛细胞化也对肝纤维化的形成有促进作用。     

肝硬化患者血清TNF-α、IL-6检测的临床意义

肝纤维化是慢性肝病向肝硬变发展的必经途径 ,是慢性肝病共有的组织学变化 ,其病理改变主要是肝脏细胞外基质(ECM)的增生和沉积 ,是ECM分泌和降解失衡的结果。TNF α、IL 6是肝纤维化过程中的重要细胞因子 ,本实验以临床肝硬化患者为研究对象 ,探讨TNF α、IL 6与ECM血清学检测     

乌司他丁对纤维化相关信号通路及细胞因子的作用研究进展

【摘要】 纤维化是在慢性炎症反应过程中由肌成纤维细胞大量活化并过度产生细胞外基质 (ECM) 沉积引起组织器官正常功能丧失的一种病理过程, 其发生发展与多个信号通路及多种细胞因子密切相关。近年来有研究指出, 乌司他丁 (UTI) 在多种组织器官纤维化疾病中通过调控相关信号通路、抑制相关细胞因子分泌而发挥抗纤维化作用。基于此, 本研究笔者从纤维化相关信号通路以及细胞因子角度阐述了 UTI 对组织器官纤维化的影响, 以期为临床治疗纤维化疾病提供新的思路。     

肝纤维化的MRI评价研究进展

肝纤维化是细胞外基质合成过多或降减不足，从而导致肝脏纤维组织过度积淀，是许多肝脏疾病尤其是慢性肝病的一个共同病理基础。早期诊断及量化肝纤维化对于及时干预和逆转其发展具有重要的临床意义。肝脏穿刺活检仍是诊断肝纤维化的“金标准”，然而它是一种创伤性检查，患者常难以接受，且取样误差易致对疾病程度的低估，误诊率达33％。     

高血糖对肝纤维化大鼠肝组织α—SMA和CTGF表达的影响

目的探讨高血糖对肝纤维化大鼠肝组织α－平滑肌肌动蛋白（α－SMA反映肝星状细胞HSC活化）和结缔组织生长因子（CTGF）表达的影响。方法将52只SD雄性大鼠随机分为糖尿病肝纤维化组、正常血糖肝纤维化组与正常对照组。通过链脲佐菌素（streptozocin,STZ）诱导糖尿病,后用四氯化碳诱导肝纤维化。肝组织HE染色检测病理改变。免疫组化法检测肝组织α－SMA、CTGT蛋白表达。结果高血糖肝纤维化组α—SMA（灰度值142．5±3．67）和CTGF（灰度值144．2±5．01）表达水平较正常血糖肝纤维化组（α—SMA灰度值158．9±2．18,CTGF灰度值157．7±6．80）显著升高（P〈0．05）。结论高血糖可通过诱导肝脏α—SMA、CTGF表达,加重大鼠肝纤维化的程度,促进肝纤维化的形成。其机制与促进肝星状细胞的增殖活化及细胞外基质的合成分泌等有关。