调控有氧糖酵解途径关键酶的抗肿瘤中药成分的研究进展

癌症被认为是一种代谢异常的全身性疾病,其发生与细胞代谢重编程密切相关。“Warburg 效应”揭示即使在氧气充足的条件下,肿瘤细胞也能通过糖酵解途径进行葡萄糖代谢,而不是有效的线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（triphosadenine,ATP）。大量研究通过对肿瘤细胞代谢通路及产物的特异性分析,发现靶向与糖酵解相关的代谢途径及关键酶可能成为肿瘤治疗的新靶点。本文就调控葡萄糖代谢的抗肿瘤中药相关靶点及研究进展进行综述。     

肿瘤相关巨噬细胞糖代谢重编程及靶向治疗

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）作为肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中重要的免疫细胞,具有高度异质性及可塑性,在肿瘤细胞分泌的细胞因子刺激下,可发生表型、代谢及功能变化。TAMs代谢改变以糖代谢重编程为主,M1型TAMs有氧糖酵解、磷酸戊糖途径增强,三羧酸循环减弱,具有抗肿瘤功能;M2型TAMs具有完整的三羧酸循环,可促进肿瘤进展。而在TME作用下TAMs具有多种表现形式,其糖代谢重编程可影响肿瘤迁移、侵袭及血管生成,而具体作用机制尚不明确。本文旨在探讨TAMs糖代谢重编程作用机制及其与肿瘤免疫相关性,提示TME中TAMs糖代谢重编程对肿瘤发展和靶向治疗有重要意义,可为肿瘤治疗提供新思路。     

代谢重编程在恶性肿瘤中作用的研究进展

随着细胞代谢相关研究的不断深入,代谢重编程已被证实是恶性肿瘤的重要标志之一,其主要方式包括糖酵解、氧化磷酸化、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢等。代谢重编程中的氧化磷酸化、糖酵解等为恶性肿瘤细胞生长提供了能量基础;糖酵解及脂质代谢过程的变化会影响恶性肿瘤细胞的侵袭及转移;而糖酵解途径对恶性肿瘤的耐药性有影响。因此,代谢重编程可以调控恶性肿瘤细胞的生长、转移等生物学行为,从而影响肿瘤的发展和治疗效果,是影响癌症发生和恶化的重要因素之一。目前,人们对肿瘤生物学复杂性的理解逐渐深入,这为基于代谢重编程研制肿瘤治疗药物提供了新的线索和思路。本文基于近年来关于恶性肿瘤代谢重编程的研究进展进行综述,介绍代谢重编程影响肿瘤生长、增殖和转移的潜在机制,讨论代谢重编程在肿瘤发生及靶向治疗中的意义,以期为癌症治疗提供更新颖更全面的见解和治疗策略。     

肿瘤微环境与乳腺癌细胞糖代谢重编程研究进展

摘 要：乳腺癌的进展、转移能力除了取决于肿瘤细胞的特性之外,还取决于肿瘤微环境对肿瘤细胞葡萄糖代谢的重新编程。肿瘤细胞葡萄糖代谢重编程即在氧气存在的情况下肿瘤细胞更喜欢在细胞质进行糖酵解,称为“Warburg效应”或“有氧糖酵解”。肿瘤微环境成分如肿瘤相关成纤维细胞、巨噬细胞、免疫细胞等也可发生糖代谢重编程,且两者之间相互影响促进乳腺癌的发展。全文综述了微环境主要成分与肿瘤细胞葡萄糖代谢重新编程相互作用对乳腺癌生物学和进展的重要性。     

当前肿瘤代谢调节治疗面临的问题及思考

随着肿瘤代谢研究的进展,人们发现单一Warburg效应的糖代谢重编程可能不能代表全局定义的肿瘤代谢重编程。线粒体在肿瘤代谢重编程中起着重要的作用。根据前人的研究,我们总结出线粒体功能障碍可通过三种模式调控肿瘤代谢重编程：包括线粒体功能障碍诱导型、核基因突变诱导型、混合型。肿瘤细胞的代谢重编程又因基因型、肿瘤亚型、分化程度、微环境的差异而表现为灵活的代谢可塑性。肿瘤细胞可窃取肿瘤相关细胞的“代谢废物”,与肿瘤相关细胞相互依存、相互影响,表现出代谢共生的特征。除此之外,肿瘤细胞还可表现出稳定的杂合代谢表型,进而影响肿瘤的生物学行为。本文从当前肿瘤糖代谢调节治疗的研究现状出发,涉及当前代谢调节研究面临的问题,总结了线粒体功能障碍对代谢重编程的影响,并重点从肿瘤细胞的代谢可塑性、肿瘤细胞与肿瘤相关细胞之间的代谢耦联以及肿瘤细胞存在的杂合代谢表型等方面出发,讨论了糖代谢中糖酵解和线粒体氧化对于肿瘤代谢复杂性的影响,并针对复杂肿瘤糖代谢提出相应的对策。     

有氧糖酵解促进肿瘤转移及干性的研究进展

癌症已成为全球第二大死亡原因,是危害严重的全球健康问题。虽然医学发展迅速,治疗方法也在不断改进,可是由于肿瘤复发和远端转移的存在,目前肿瘤患者仍然预后不良,生存率无法提高。近期肿瘤细胞中的“代谢重编程”给我们提供了新的思路,肿瘤细胞中从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转换可以影响肿瘤细胞干性,参与调节肿瘤的侵袭与远端转移。本文总结了近年来关于肿瘤细胞有氧糖酵解的相关研究,就肿瘤细胞中的糖代谢重编程、糖酵解对肿瘤细胞转移及干性的影响,以及潜在机制几方面进行综述,探讨靶向糖酵解联合治疗的可行性,希望有助于肿瘤细胞糖代谢后续的研究,为肿瘤治疗提供新的策略。     

肿瘤细胞中线粒体氧化磷酸化代谢途径受损机制的研究进展

肿瘤细胞中糖酵解途径的增强主要是由于氧化磷酸化功能不可逆转的损伤所导致的（Warburg效应）,不同类型的肿瘤细胞中导致氧化磷酸化代谢途径损伤的机制以及主要依赖的能量代谢途径（糖酵解和氧化磷酸化）各不相同,应通过大量实验研究来进一步评价不同类型肿瘤细胞中线粒体的氧化磷酸化能力。在本文中综述了近年来关于各种不同类型肿瘤细胞中导致氧化磷酸化代谢途径受损的可能机制的研究新进展,以期为进一步研究线粒体氧化磷酸化代谢途径受损在致癌进程中可能发挥的作用提供参考资料。     

脂肪酸从头合成代谢重编程与肿瘤的发生发展

肿瘤细胞代谢重编程是肿瘤发生发展过程中最显著的特征之一,是对肿瘤有氧糖酵解（即Warburg效应）内涵的进一步扩展。细胞癌变过程的代谢模式发生显著变化,涉及到糖酵解、氧化磷酸化、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核酸代谢等诸多方面,其中脂肪酸代谢在肿瘤细胞的能量存储、细胞增殖及重要信号分子合成等方面起到重要作用。研究脂肪酸从头合成代谢的机制与肿瘤发生发展的关系,利用、干预和修正代谢通路上关键酶的异常,正成为肿瘤诊断、预防和治疗的新思路。本文就脂肪酸从头合成代谢重编程与肿瘤发生发展的关系做一综述。      

肾透明细胞癌联合免疫治疗新策略——有氧糖酵解的研究进展及展望

肾恶性肿瘤的发病率逐年上升,其中肾透明细胞癌约占所有肾恶性肿瘤的80%,肾透明细胞癌独特的遗传背景和突变特征往往涉及以乏氧信号、糖酵解代谢、氨基酸代谢、线粒体氧化磷酸化等通路为代表的肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）内稳态失调。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）已经成为晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗方案,但是,联合治疗方案的疗效仍有待提高,且缺乏明确诊断、指导用药、评估预后的生物标志物。近年来,多组学研究从不同层次探索肾透明细胞癌分子通路的异常改变。肾透明细胞癌发生代谢重编程,在氧气充足的情况下也以低效能的糖酵解为能量供应来源,促进自身无限生长,并且有氧糖酵解通路展现的显著异常与不良预后相关。肾透明细胞癌异常的糖酵解信号能促进肿瘤生长,并与TME中的免疫细胞相互作用,使促肿瘤免疫和抗肿瘤免疫平衡失调,造成抑制性免疫微环境,介导肿瘤免疫逃逸,从而对免疫治疗产生不利影响。因此,通过阻断异常糖代谢来抑制肿瘤生长,以有氧糖酵解通路和免疫微环境为切入点,可为肾透明细胞癌以及泛肿瘤治疗提供新的研究方向。然而,如何在复杂的肿瘤免疫微环境中最大程度地将肿瘤细胞代谢重编程转化为用药靶点并运用于临床实践仍待探讨。在肾透明细胞癌中,糖酵解抑制剂联合ICI或TKI作为新方案或能协同发挥抗肿瘤效应,逆转治疗抵抗。本文通过对糖酵解代谢途径中的关键限速酶、转运体及其抑制剂与肿瘤免疫微环境之间的关系进行综述,探讨糖酵解抑制剂在肾透明细胞癌中的作用机制和肿瘤免疫微环境的变化,及其与靶向治疗或免疫治疗联合应用的巨大临床转化价值,未来将为肾透明细胞癌的临床诊疗提供新思路,为患者带来临床获益。     

脂代谢重编程在前列腺癌中的研究进展

代谢重编程在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要角色,为肿瘤细胞的生命活动提供了必要的物质基础,并对肿瘤的生物学行为起促进作用。代谢重编程可引起肿瘤细胞中氨基酸、葡萄糖和脂肪酸的代谢模式发生改变,是肿瘤的标志性特征之一。目前发现大多数肿瘤倾向利用糖酵解产生的Warburg效应为自身供能,而研究表明前列腺癌细胞更依赖脂肪酸氧化途径进行代谢重编程获取能量物质。因此,深度掌握脂质代谢关键酶和相关调控基因间的关系,对前列腺癌早期诊断、精准靶向治疗及获得更好的疾病预后具有重要意义。     

T细胞糖代谢重编程与抗肿瘤免疫治疗的研究进展

肿瘤细胞主要通过有氧糖酵解获取能量。然而,肿瘤微环境(TME)中的成熟T细胞也会发生代谢重编程,通过有氧糖酵解获取能量,维持T细胞增殖和活性。快速增殖的肿瘤细胞可与TME中的其他细胞竞争营养物质,导致T细胞能量供给的相对缺乏和糖酵解水平的低下,从而影响T细胞抗肿瘤作用的发挥。T细胞葡萄糖缺乏可诱导PD-1分子的过表达,进而介导免疫耐受的发生。此外,PD-L1/PD-1的结合可激活T细胞并抑制糖酵解反应,降低T细胞的杀伤活性。c-Myc和缺氧诱导因子1α等分子对T细胞代谢具有重要调控作用。恢复TME中的T细胞代谢和抗肿瘤效应,具有重要的转化医学价值。本文综述了近年来肿瘤细胞与T细胞糖代谢重编程相互作用方面的研究进展,以及改善肿瘤免疫治疗的潜在策略。     

肿瘤代谢共生的研究进展

20世纪20年代,德国生化学家瓦伯格发现即使在有氧条件下,肿瘤细胞也是通过糖酵解的方式获得生存必需的能量,这一现象被称为瓦伯格效应。然而,后续越来越多的研究发现并非所有的肿瘤中均存在瓦伯格效应,或者说并非所有的肿瘤细胞均存在瓦伯格效应。肿瘤细胞的代谢存在明显的多样性,部分细胞表现为糖酵解方式产能,另外一部分细胞表现为氧化磷酸化方式产能。两类细胞能够通过乳酸穿梭机制相互协调,和谐共处,即代谢共生。本文将就代谢共生的物质基础和细胞间的代谢共生现象,以及代谢共生对肿瘤细胞特性的影响及临床意义方面作一综述。希望通过对代谢共生的全面认识为设计全新而高效的治疗策略提供有益的帮助。     

癌细胞葡萄糖代谢重编程的分子基础

代谢的重编程是癌细胞的基本特征之一,其中葡萄糖代谢方式和途径的改变对癌症的发生和发展至关重要。即使在氧气足够充足的情况下,快速增殖的癌细胞生长所需的能量主要由糖酵解而非氧化磷酸化提供,癌细胞这种特殊的糖代谢现象被称为Warburg效应。这种特有的能量获取方式已在多种癌细胞中得到验证,以癌细胞对葡萄糖高摄取率和利用增加为原理的18F-FDG PET/CT显像已广泛应用于临床的癌症诊断。但癌细胞为何利用有氧酵解获取能量以及有氧酵解进行的分子基础目前尚不明确,本文围绕调控癌细胞糖酵解进程中的直接调控酶、癌基因及致癌代谢小分子进行分析和综述。      

肿瘤微环境在肿瘤细胞有氧糖酵解中的作用

肿瘤的发生发展和细胞代谢异常密切相关。肿瘤细胞摄入大量的葡萄糖,即使有足够的氧份供应,也主要借助糖酵解途径产生能量满足快速生长的需求。肿瘤细胞糖酵解受多方面因素影响,肿瘤微环境即为其中之一。近年来,有证据表明在肿瘤细胞糖代谢中,肿瘤微环境的免疫/炎症因子,转化生长因子β(Transforming growth factor-β,TGF-β)、肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白细胞介素-4(Interleukin,IL-4)和白细胞介素-6(Interleukin,IL-6)等通过调控肿瘤细胞有氧糖酵解产生的能量与物质使细胞快速增殖,在肿瘤细胞糖代谢中起着至关重要的作用。因此,从肿瘤微环境中的免疫/炎症因子调控肿瘤细胞糖酵解的角度关注肿瘤的发生发展,可能为肿瘤的控制及临床治疗提供新思路。     

病毒致癌过程中的线粒体糖酵解代谢重编程机制研究进展

病毒感染诱发癌症是公共卫生关注的问题之一。病毒基因编码的致癌蛋白，可诱发宿主细胞基因组的不稳定和原癌/抑癌基因的突变，促进宿主细胞恶性转化。代谢重编程指细胞在恶性转化过程中有一套异于正常细胞的代谢模式，涉及糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化等过程，是致癌过程前（早）期阶段的标志之一。线粒体作为真核细胞重要的供能细胞器，在维持机体能量稳态过程中发挥重要作用，其中线粒体质量控制是线粒体稳态调节的重要方式之一。本文阐述I类致癌病毒表达的致癌蛋白诱导宿主细胞糖酵解代谢重编程相关的线粒体调节机制，以及靶向病毒感染和糖酵解代谢重编程的干预研究，为病毒致癌作用的预防和干预提供依据。     

肿瘤细胞线粒体氧化磷酸化功能异质性研究进展

线粒体氧化磷酸化作为供能途径之一,在肿瘤细胞发生发展过程中发挥着无可替代的作用。与正常细胞相比,肿瘤细胞的糖酵解代谢水平普遍上调,以至于现在主流理论认为氧化磷酸化在所有肿瘤细胞中均呈下调,然而越来越多的实验揭示了与此相反的结果。本文将对肿瘤细胞中线粒体氧化磷酸化功能的异质性作一综述,并探究其作为肿瘤治疗新的靶点的可能性。     

巨噬细胞功能的代谢调控

巨噬细胞的表型和功能可塑且多样, 在宿主防御、组织稳态和修复、发育以及各种病理过程中呈现出不同的功能。虽然经典活化巨噬细胞(M1)和替代活化巨噬细胞(M2)是被广泛认可的巨噬细胞活化表型, 但生理、病理条件下的巨噬细胞多表现出介于M1和M2两个极端活化表型之间的中间表型。近年来, M1和M2巨噬细胞调控机制研究取得了较大进展, 初步阐明了细胞代谢重编程在其活化中的作用以及糖酵解酶在调控炎症型巨噬细胞功能中的作用, 为阐明巨噬细胞功能表型的调控机制奠定了基础。肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展中发挥重要作用, 血液系统恶性肿瘤微环境中的巨噬细胞具有显著特点, 对其进行深入研究可为相关临床诊疗提供新思路和线索。     

乳酸对肿瘤微环境内免疫细胞的影响及相关靶点治疗的研究进展

肿瘤代谢与肿瘤免疫关系复杂多样，同时肿瘤细胞代谢重编程塑造特异性的肿瘤微环境，其在肿瘤免疫治疗方面的作用尚未解释清楚。乳酸是糖酵解的主要产物，肿瘤细胞的有氧糖酵解使乳酸在微环境内堆积。近年来，大量研究表明，肿瘤微环境内堆积的乳酸对抗肿瘤免疫造成阻碍，尤其影响了免疫细胞的功能、分化和代谢以及参与肿瘤免疫逃逸等，发挥着促肿瘤作用。本文回顾了肿瘤微环境内乳酸堆积对树突状细胞、T细胞、NK细胞、肿瘤相关巨噬细胞及髓源性抑制细胞的影响。靶向干预肿瘤细胞产生及外排乳酸的过程有望成为肿瘤免疫治疗的新策略。     

肿瘤细胞的异常糖代谢

肿瘤细胞糖代谢异常与多种机制有关,如缺氧诱导因子（HIF）的参与可激活糖酵解相关酶类,有利于肿瘤细胞采取糖酵解方式获能;线粒体功能低下或数量减少可一定程度抑制葡萄糖氧化磷酸化途径;某些癌基因的激活及抑癌基因的失活也参与调节线粒体氧化呼吸链及糖酵解相关酶类,从而影响糖代谢过程;肿瘤细胞氧化磷酸化的相关酶类合成受到抑制等。此外,糖代谢异常对肿瘤细胞的生长、侵袭和转移具有重要作用。     

PPAR-γ在巨噬细胞炎症调控中的作用及机制的研究进展

巨噬细胞是机体内主要的炎症效应细胞,一般可分化为促炎(M1)型和抗炎(M2)型两大类,针对巨噬细胞极化调控成为炎症相关疾病治疗的新靶点。研究表明,过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)作为一个配体激活的核转录因子,可抑制M1型巨噬细胞促炎信号通路的启动,并促进M2型巨噬细胞抗炎信号的表达。本文主要综述了PPAR-γ在巨噬细胞抗炎症反应中的关键作用,以及PPAR-γ激动剂在脓毒症、肠道炎症、代谢性炎症和自身免疫性炎症疾病治疗中的应用,以期为相关基础研究和临床用药提供指导。