恶性肿瘤中TGF-β1信号传递分子DPC4／Smad4的研究进展

DPC4／Smad4基因是新近被鉴定的一个肿瘤抑制基因。其编码的DPC4／Smad4蛋白是TGF-β信号传导通路中的重要传导蛋白，是TGF-β配体、受体结合后后续信号传导的胞质递质，参与TGF-β受体激活后的信号传导。DPC4／smad4调控的下游目的基因有p21^WAF3、uPA、PAL-1、VEGF、TSP-1。转化生长因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)信号传导通路的配体、受体、胞内信号传导分子Smad蛋白及其调控的下游目的基因等组成一个肿瘤生长的负性调节，通路中任何一个元件的异常都可引起信号传导紊乱，导致肿瘤发生。     

TGFβ1信号通路蛋白在横纹肌肉瘤中的表达

目的探讨转化生长因子β1(TGF β1)信号转导通路中TGF β1、受体(TβRⅠ、TβRⅡ)及胞内转导分子(Smad2、Smad4)在横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)中的表达,及其在肿瘤发生发展中可能的作用机制.方法应用免疫组织化学技术(S-P法)及TR-PCR分别检测石蜡包埋人体横纹肌肉瘤组织及横纹肌肉瘤细胞株RD中TGF β1信号转导通路中各成分的蛋白及mRNA表达水平,与正常骨骼肌组织和成肌细胞(Myoblasts,Mb)比较.结果在横纹肌肉瘤石蜡组织中TGFβ1、Smad2和Smad4的高表达率分别为58.6%(41/70)、70%(49/70)和75.7%(53/70),对应正常骨骼肌组织的高表达率分别为28%(7/25)、24%(6/25)和28%(7/25),两组间都有明显差异(P＜0.01).TβRⅠ、TβRⅡ在RMS及正常骨骼肌组织中普遍表达,两组无明显差异(P＞0.05).TGF β1、TGF βRⅠ、TGF βRⅡ、Smad2和Smad4 mRNA水平在RD细胞株中都明显高于正常成肌细胞.结论RMS中存在TGF β1自分泌现象,Smad2、Smad4介导了TGF β1信号从细胞表面受体到细胞核内的转导,TGF β1信号转导途径可能参与了横纹肌肉瘤的发生与发展.     

TGF—β及Smads信号在癌症中的作用

转化生长因子－β（TGF－β）信号转导通路的配体、受体、胞内信号转导分子SMAD蛋白等组成一个肿瘤抑制通路。通路中任一元件的异常都可引起信号转导紊乱，导致肿瘤发生。TGF－β配体表达的改变与皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌等相关。TGF－β受体突变或缺失与眼黑色素瘤、结直肠癌及Burkitt′s淋巴瘤相关。Smad2和Smad4的突变或表达异常常见于胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤，也可见于肺癌及头颈鳞癌等，Smad3的功能性失活多见于恶性血液病，而Smad7的表达增高与胰腺癌相关。     

肿瘤中TGFβ1/Smads信号通路的研究进展

引言转化生长因子β(transforminggrowthfactorβ)是一个多功能的生长因子超家族,其主要作用包括调节细胞增殖和分化,参与胚胎发育调节,促进细胞外基质(ECM)形成和抑制免疫反应等。TGFβ至少有5种异构体(TGFβ1～5),另外激活素(ac tivin)、抑制素(inhibin)、骨形态发生蛋白(bone morphogenesisprotein,BMP)也属于该家族。其中TGFβ1最为常见,几乎参与了所有的病理和生理过程,并与多种临床疾病有着密切的关系[1]。TGFβ1生物学活性的发挥有赖于正常的信号传导途径,TGFβ1首先被细胞表面的受体TβRⅡ识别并结合,使其构象发生改变,然后被另一受体TβRⅠ识别形成三者的复合物。此时,TβRⅡ的胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域可将TβRⅠ的胞内丝氨酸/苏氨酸磷酸化,TβRⅠ被激活,磷酸化的Smad2或Smad3进入细胞核,与Smad4结合,形成复合物,然后再与核内的各类转录因子结合,调控靶基因的转录。I Smad能够阻碍受体介导的Smad4磷酸化,启动受体复合物的泛素化降解,抑制信号传导,从而起到负调控的作用[2]。1TGFβ1/Smads信号...     

肿瘤中TGFβ1/Smads信号通路的研究进展

引言转化生长因子β(transforminggrowthfactorβ)是一个多功能的生长因子超家族,其主要作用包括调节细胞增殖和分化,参与胚胎发育调节,促进细胞外基质(ECM)形成和抑制免疫反应等。TGFβ至少有5种异构体(TGFβ1～5),另外激活素(ac tivin)、抑制素(inhibin)、骨形态发生蛋白(bone morphogenesisprotein,BMP)也属于该家族。其中TGFβ1最为常见,几乎参与了所有的病理和生理过程,并与多种临床疾病有着密切的关系[1]。TGFβ1生物学活性的发挥有赖于正常的信号传导途径,TGFβ1首先被细胞表面的受体TβRⅡ识别并结合,使其构象发生改变,然后被另一受体TβRⅠ识别形成三者的复合物。此时,TβRⅡ的胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域可将TβRⅠ的胞内丝氨酸/苏氨酸磷酸化,TβRⅠ被激活,磷酸化的Smad2或Smad3进入细胞核,与Smad4结合,形成复合物,然后再与核内的各类转录因子结合,调控靶基因的转录。I Smad能够阻碍受体介导的Smad4磷酸化,启动受体复合物的泛素化降解,抑制信号传导,从而起到负调控的作用[2]。1TGFβ1/Smads信号...     

Hedgehog信号通路GLI1与SuFu在口腔鳞癌中的研究进展

Hedgehog（Hh）信号通路在胚胎发育、细胞增殖和分化中起着重要的调节作用，此通路异常激活可能会导致全身恶性肿瘤（肺癌、胃癌）的发生，尤其是口腔鳞癌的发生，因此Hh信号通路与口腔鳞癌密切相关。Hh信号通路主要有分泌型糖蛋白配体 Hedgehog（SHH）配体，跨膜蛋白受体Ptched（PTCH）受体，跨膜蛋白Smoothened（SMO），核转录因子GLI蛋白、Fu抑制子（SuFu）及下游目的基因组成。其中GLI1作为Hh信号通路的正向调控基因，起着激活Hh信号通路的作用。而SuFu作为Hh信号通路负向调控基因，起着抑制Hh信号通路的作用。本文就Hh信号通路在口腔鳞癌中信号传导机制及其相关基因GLI1、SuFu的研究进展进行综述，为未来口腔鳞癌的治疗、诊断和预防提供依据。     

人胰腺癌组织中DPC4/Smad4、p21wafI、p16蛋白表达的检测

背景与目的：近一半的胰腺癌存在DPC4／Smad4失活,使肿瘤细胞增殖的抑制作用丧失;p21^warI是Smad4调控的下游靶基因,而PC4和p16基因在胰腺癌的发生中可能有协同作用。本研究拟通过研究DPC4／Smad4、p21^wafI、p16蛋白在人胰腺癌中的表达情况,探讨三者之间的关系及它们的胰腺癌中的可能作用机制。方法：用免疫组化技术检测56例石蜡包埋人胰腺癌组织Smad4,p21^wafI,p16的蛋白表达情况。结果;用石蜡包埋人胰腺癌组织免疫组化显示Smad4,p21^wafI和p16阳性率分别为58．93％,48．21％和42．86％,对应癌旁非癌胰腺组织阳性率分别为89．29％,87．55和76．79％;P3,P4,P7人胰腺腺癌细胞系DPC4／Smad4的原位杂交,免疫组化及Western blot均为阳性,而1,P2均为阴性。统计学分析显示胰腺癌及癌旁非癌胰腺之间3种蛋白表达均有显著性差异（P＜0．05）,胰腺癌中Smad4与p21^wafI表达之间有一定相关性（P＜0．05）,Smad4与p16表达之间有一定相关性（P＜0．05）,但p21^wafI与p16表达之间无显著相关（P＞0．05）。结论：胰腺癌与正常胰腺相比,Smad14,p21^wafI,p16蛋白表达明显下降,其改变在胰腺癌的发生发展中可能起重要作用。     

HGF/c-MET通路在癌症中的研究进展

近年来,HGF/c-MET信号通路正成为学术界研究的热点,HGF/c-MET通路在肿瘤的发生发展中扮演着非常重要的角色,并参与肿瘤的侵袭和转移。该通路的标志特征是HGF与其配体c-MET蛋白的结合引起一系列信号传导的酶促反应[1],并由c-MET下游停泊蛋白-生长因子受体结合蛋白2(GRB2)及接头蛋白1(GAB1)[2]的激活和该信号通路与其他信号通路间的交联而起作用[1,3]。     

TGFβ1与Smad4基因在肝细胞癌中的表达及意义

目的 探讨TGFβ-Smad信号通路中TGFβ1与Co- Smad(Smad 4)与肝细胞癌的发生、发展的关系.方法 采用免疫组化ABC法及原位杂交法(ISH),检测41例肝细胞癌组织与癌旁组织中TGFβ1、Smad 4蛋白、Smad 4 mRNA的表达,以5例外伤性肝破裂手术切除标本作为正常对照.比较HCC组与时照组及HCC癌旁中TGFβ1与Smad 4蛋白、Smad4 mRNA表达的差异,并进行图像分析.结果 正常对照组中TGFβ1呈阴性表达,Smad 4蛋白、Smad 4 mRNA均呈阳性表达;HCC组织中TGFβ1阳性表达率为78.0%(32/41),癌旁组织中为95.1%(39/41),两者比较差异显著(P<0.05);Smad 4蛋白在HCC组织中阳性表达率为48.8%(20/41),在癌旁组织中为78.0%(32/41),两者比较有显著性差异(P<0.01);Smad 4 m RNA在HCC组织中阳性表达率为51.2%(21/41),在癌旁组织中为73.1%(30/41),两者比较有显著性差异(P<0.05);与正常肝组织比较,HCC组织中Smad 4蛋白和Smad 4 mRNA阳性表达率均显著降低(P<0.05);Ⅰ、Ⅱ级HCC组织与Ⅲ、Ⅳ级HCC组织Smad 4 m RNA阳性表达存在显著差异(P<0.05),Ⅲ、Ⅳ级阳性表达率较Ⅰ、Ⅱ级降低;Smad 4蛋白的阳性面积百分比、光密度及Smad 4 m RNA的阳性面积百分比癌旁组织均显著高于HCC组织(P均<0.05).HCC组织中Smad 4蛋白、Smad 4 m RNA表达与TGF-β1表达比较均存在显著差异(P<0.05),但均无显著相关性(P>0.05).结论 TGFβ1过表达、Smad4表达缺失可能在肝细胞癌的发生、发展中发挥重要作用.     

TGF-βR Ⅱ和Smad4 蛋白在葡萄膜黑色素瘤中的表达

 目的　研究转化生长因子Ⅱ型受体( TGF-βR Ⅱ) 及其下游的抑癌基因Smad4 蛋白在葡萄膜黑色素瘤中的表达。方法　应用免疫组织化学SP 法对24 例葡萄膜黑色素瘤瘤组织中TGF-βR Ⅱ和Smad4 蛋白的表达进行检测。结果　在24 例葡萄膜黑色素瘤组织切片中,可见瘤细胞TGF2βR Ⅱ阳性12 例(50 %) , Smad4 阳性11 例(45. 8 %) ,两者均阳性5 例,两者均阴性6 例。结论　葡萄膜黑色素瘤组织中存在TGF-βR Ⅱ和/ 或Smad4 的蛋白表达异常,可能与葡萄膜黑色素瘤的发病有关。     

TGF-β1及Smad4蛋白在子宫颈癌组织中的表达及其意义

目的探讨转化生长因子-β（TGF—β）信号传导通路中TGF—β1和Smad4在子宫颈癌组织中的表达及其临床意义。方法应用免疫组化SP法检测78例宫颈癌和20例正常宫颈组织中TGF—β1和Smad4的表达情况，分析其与宫颈癌各临床病理因素的关系。结果宫颈癌组织中TGF—β1的表达明显高于正常宫颈组织，且表达与宫颈癌原发灶大小、临床分期、病理分级、淋巴转移有关，与患者年龄及组织类型无关；宫颈癌组织中Smad4的表达明显低于正常宫颈组织，且表达与临床分期、病理分级、淋巴结转移有关，与患者年龄、原发灶大小及组织类型无关。宫颈癌组织中TGF-β1和Smad4的表达呈负相关。结论TGF—β1和Smad4共同在宫颈癌的发生发展过程中发挥重要的作用。     

CXCR4在乳腺癌生长和转移中的意义

【指示性摘要】CXCR4（CXCchemokinereceptor4）属于七次跨膜的G蛋白偶联受体超家族成员,功能性的CXCR4蛋白与其G蛋白偶联受体一起,通过复杂的信号网络调节细胞的生长和分化,为细胞生命活动中不可缺少的信号分子。CXCR4及其配体SDF-1在肿瘤微环境中的表达水平可被一些细胞因子所调节,如缺氧诱导因子-1、血管内皮生长因子等。CXCR4与配体SDF-1结合启动下游信号通路。大量研究表明CXCR4在乳腺癌细胞生长中发挥关键作用,且参与癌肿转移,也有研究提示CXCR4／SDF-1与乳腺癌预后有关。使用CXCR4小分子拮抗剂可抑制乳腺癌细胞在体外的迁移反应,但用于临床治疗尚需更多支持证据。     

TRAF4促进肿瘤发生发展的研究进展

肿瘤坏死因子受体相关因子4（tumor necrosis factor receptor-associated factor 4,TRAF4）是TRAFs（tumor necrosis factor receptor-associated factors）蛋白家族的成员之一,其作为信号转导的接头分子,具有E3泛素连接酶活性,可激活多种下游信号通路,在神经发生与胚胎发育、免疫调节与炎症反应、氧化损伤及代谢等多种生理过程中发挥着重要的调控作用。TRAF4在多种肿瘤中异常高表达,并调控肿瘤的发生发展。本文根据TRAF4的生理和病理调控功能,对TRAF4与肿瘤发生和发展的关系进行综述,为该基因在肿瘤治疗中的应用提供参考。      

TGF-β及Smads信号在癌症中的作用

转化生长因子-β(TGF-β)信号转导通路的配体、受体、胞内信号转导分子SMAD蛋白等组成一个肿瘤抑制通路。通路中任一元件的异常都可引起信号转导紊乱，导致肿瘤发生。TGF-β配体表达的改变与皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌等相关。TGF-β受体突变或缺失与眼黑色素瘤、结直肠癌及Burkitt′s淋巴瘤相关。Smad2和Smad4的突变或表达异常常见于胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤，也可见于肺癌及头颈鳞癌等，Smad3的功能性失活多见于恶性血液病，而Smad7的表达增高与胰腺癌相关。     

Hedgehog信号通路与肿瘤的研究新进展

Hedgehog（Hh）信号通路在果蝇中被首次发现。该信号通路能有效调控哺乳动物的胚胎发育过程,此外,在调控细胞的分化、增殖、血管形成及肿瘤形成方面起重要作用。Hh信号通路是一个Hh-Ptch-Smo-Gli的级联反应过程。该通路的配体包括:Hedgehog配体［Sonic Hh（SHh）、Indian Hh（IHh）和Desert Hh（DHh）］,Ptch受体（Ptch1、Ptch2）,Smoothened受体（Smo）,融合同源物（Sufu）的抑制因子,驱动蛋白Kif7,蛋白激酶A（PKA）和环腺苷一磷酸（cAMP）。该级联反应中的终末转录因子Gli调控的下游基因过度表达可能是导致肿瘤产生的关键因素。许多研究者已经发现,Hegehog信号通路与一系列人类实体瘤的形成关系密切。本文就近年来Hedgehog信号通路及其与肿瘤关系的研究进行综述。     

CXCR4在乳腺癌生长和转移中的意义

CXCR4(CXC chemokine receptor 4)属于七次跨膜的G蛋白偶联受体超家族成员,功能性的CXCR4蛋白与其G蛋白偶联受体一起,通过复杂的信号网络调节细胞的生长和分化,为细胞生命活动中不可缺少的信号分子.CXCR4及其配体SDF-1在肿瘤微环境中的表达水平可被一些细胞因子所调节,如缺氧诱导因子-1、血管内皮生长因子等.CXCR4与配体SDF-1结合启动下游信号通路.大量研究表明CXCR4在乳腺癌细胞生长中发挥关键作用,且参与癌肿转移,也有研究提示CXCR4/SDF-1与乳腺癌预后有关.使用CXCR4小分子拮抗剂可抑制乳腺癌细胞在体外的迁移反应,但用于临床治疗尚需更多支持证据.     

肿瘤细胞中酪氨酸激酶受体EphB4信号的多重生物学效应

0 引言 Eph家族是酪氨酸激酶受体介导和调控生物学效应的重要成员,与其他酪氨酸激酶受体家族普遍具有促肿瘤生成作用不同的是,Eph受体具有肿瘤抑制功能.受体EphB4与其配体EphrinB2相互作用产生双重信号调控细胞黏附、迁移.人类大肠癌和胃肠道肿瘤中,EphB4表达缺失与肿瘤恶性程度增高相关.在配体EphrinB2信号刺激下,受体EphB4可抑制乳腺癌细胞增殖.EphB4具有促进激酶活化和信号转导,是一个可行的抗肿瘤靶向治疗目标.明确EphB4在肿瘤发生中的多重作用,有助于发展新的抗肿瘤治疗.     

TGF-β信号转导通路与肺癌关系的研究现状

转化生长因子β（TGF-β）是多效能细胞因子，具有广泛的生物活性。TGF-β被激活后具有生物学活性，与TBRⅡ结合形成二聚体使TBIu磷酸化，随后R—smads被磷酸化并与Co—Smad形成异源复合物移至核内，调节靶基因的转录。TGF-β信号通路调控着上皮细胞的生长分化，这些细胞由于TGF—B受体表达的下降或缺失、Smad突变导致细胞对TGF-β信号失去反应，从而导致肺部肿瘤的发生。     

EGFR靶向治疗的新观点及发展趋势

表皮生长因子受体（EGFR）是表皮生长因子基因（erbB）家族的一员，在许多上皮性肿瘤中，EGFR可以被异常活化。受体与配体结合后可以通过作用于细胞信号传导、细胞增殖、凋亡调控以及血管生成而对肿瘤的发生和增殖起作用。早在20多年前，Mendelsohn等就提出EGFR可以作为肿瘤治疗的靶点。这种想法已成为现实，现已有两类EGFR抑制剂在肿瘤治疗中疗效确切，包括：针对EGFR胞外区的单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂——作用于EGFR结构域中的胞内部分，和三磷酸腺苷竞争性结合胞内的三磷酸腺苷结合位点，通过抑制酪氨酸激酶，阻断受体催化活性，进而阻止下游信号传导。