PI3Kδ抑制剂在B细胞淋巴瘤中的应用情况

PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞的增殖、存活、分化、运动和胞内运输等生物功能中发挥了至关重要的作用。PI3Kδ作为PI3K的一个亚型,在B淋巴细胞中高表达并参与了B细胞淋巴瘤的恶性进展。因此,开发以PI3Kδ为靶点的抑制剂已成为抗B细胞淋巴瘤研究领域的热点。目前,已有多种PI3Kδ抑制剂被FDA批准用于B细胞淋巴瘤的治疗,其各具特点,但在临床上也存在着不同程度的不良反应。由于B细胞淋巴瘤发病机制的复杂性及多样性,单靶点的PI3Kδ抑制剂疗效往往有限,且易产生耐药性,常需联合化疗或其他靶向药物以提升疗效。PI3Kδ抑制剂的未来发展趋势是开发高效低毒的新型抑制剂,或者探索与化疗、放疗及靶向药物等联合运用以达到更好的抗肿瘤效果同时减少不良反应的治疗方案。本文将针对已上市和尚处于临床研究阶段的PI3Kδ抑制剂进行综述,重点围绕其作用特点、不良反应及联合用药方案。     

4-吗啉喹唑啉类PI3K抑制剂的合成及活性研究

目的寻找具有新型骨架结构的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。方法基于活性化合物,利用"杂交"设计原理,设计和合成了系列4-吗啉喹唑啉类衍生物。结果目标化合物经1HNMR、质谱确证结构,并评价了其对Rh30细胞的增殖抑制活性。结论大部分化合物具有较好的抑制活性,化合物8b的活性最强,其IC50达0.8μmol.L-1。4-吗啉喹唑啉是一类新型的PI3K抑制剂骨架,值得进一步进行结构修饰研究。     

选择性PI3K抑制剂的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是细胞内重要的信号转导分子,在细胞存活、增殖和分化过程中起重要调节作用。PI3K是PI3K/AKT/mT0R信号转导通路中的关键节点蛋白,调控着重要的生命活动。现已证实磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）是潜力巨大的药物治疗靶点,特别是PI3Kα现己成为抗肿瘤治疗的重要靶点之一。目前己有多种针对PI3Ks的抑制剂进入临床研究。然而现有抑制剂的化学类型不多且选择性不高、临床应用受局限。因此积极研究和开发结构新颖的PI3K选择性抑制剂对于疾病的靶向治疗具有重要意义。本文将对选择性PI3K抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展作一综述。     

PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinosmde-3-kinase/the mammalian target of rapamycin,PI3K/mTOR)双重抑制剂已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一。本文介绍芳基脲类和3-吡啶基杂环类等PI3K/mTOR双重抑制剂的化学结构,根据其结构特点及其与PI3Kγ共结晶模式,剖析了两类抑制剂药效团的基本结构。     

HDAC抑制剂及其联合PI3K抑制剂抗肿瘤研究进展

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)通常异常过表达,导致肿瘤抑制基因的转录抑制。作为具有巨大潜力的抗癌药物,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDIs)可以通过调节核小体结构,抑制HDAC活性,调控抑癌基因表达而发挥抗肿瘤效应。目前,已上市的5个HDAC抑制剂适应症局限于外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤,而在实体瘤方面,大多数作为单一药物使用的HDAC抑制剂未能得到有效的治疗效果。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)是PI3K-AKT-mTOR信号通路的起始节点,在肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、分化等过程中起着十分重要的作用,该通路的异常激活与肿瘤的发生发展有着密切关系,将HDAC抑制剂和PI3K抑制剂的联合使用以及HDAC/PI3K双靶点抑制剂能够改善单独用药时存在的问题。本综述介绍了具有代表性的HDIs和PI3K抑制剂,以及HDAC/PI3K抑制剂联用及双靶点抑制剂的抗肿瘤临床和临床前研究进展。     

TNKS 抑制剂的研究进展

TNKS(tankyrase-1和tankyrase-2)属于聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)家族,具有独特的锚蛋白结构域和无菌a-多聚化结构域,其催化结构域的结构特征有别于其他家族成员。近年来,TNKS抑制剂已作为化学探针和有效的抗肿瘤化合物被广泛报道。本文介绍了TNKS抑制剂的研究进展,综述了黄酮类、喹诺酮类、喹唑啉酮类、噁唑烷酮类、三氮唑类、二氢吡喃并嘧啶类、联苯类和噻吩并吡啶酮类等结构类型的TNKS抑制剂,以期对TNKS抑制剂的进一步研究提供参考。     

新型磷脂酰肌醇-3激酶δ抑制剂idelalisib

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶,吉利德正在开发的血癌新药idelalisib是首个选择性口服PI3K抑制剂,与α、β、γ亚基相比,其可高度选择性地作用于δ亚基。idelalisib可阻滞PI3Kδ-Akt信号通路并促进细胞凋亡,从而有效治疗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。研究表明idelalisib能够显著增加B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞系的凋亡,同时没有显著增加正常T细胞的凋亡。在一系列临床研究中显示出良好的治疗前景,且安全性及耐受性均较好。     

血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

血管生成在肿瘤的生长、转移和演进中起着非常重要的作用.文中简要阐述了血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶介导的RAS/Raf/MAPK,P13K/AKT,PLC-γ及Src信号转导途径,根据结构类型统计和介绍了已经上市或处于临床研究的VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂,包括吲哚酮类、喹唑啉类、哒嗪类、吲唑类、烟碱类和吡咯并嘧啶类等典型结构,分别阐述了这几类结构中代表性化合物的临床前研究和临床研究的数据.     

PI3Kγ抑制剂AS605240与5-氟尿嘧啶联合应用对小鼠乳腺癌细胞增殖及转移的影响

目的探讨PI3Kγ抑制剂AS605240与化疗药物联合应用对小鼠乳腺癌细胞增殖及转移的影响。方法将小鼠乳腺癌细胞株4T1分为4组,对照组:取10 m L人肝癌HCCLM3细胞液(细胞浓度为5×106/m L)于10%胎牛血清的DMEM培养液中,置于CO_2培养箱(37℃、5%CO_2、20%O_2);5-氟尿嘧啶组、PI3Kγ抑制剂组、联合组的培养方法同对照组,其10%胎牛血清DMEM培养液分别含有10μg/m L 5-氟尿嘧啶、10μmol/m L PI3Kγ抑制剂AS605240及10μg/m L 5-氟尿嘧啶+10μmol/m L PI3Kγ抑制剂AS605240。以上各组每孔设6个平行样,培养72 h后,MTT法检测小鼠乳腺癌细胞株4T1活力,酶联免疫吸附法测定Ki-67、cyc D1、β-catenin、VEGF、p53、CD31蛋白水平。结果 5-氟尿嘧啶组、PI3Kγ抑制剂组、联合组的OD值、存活率(%)均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);联合组OD值、存活率(%)低于5-氟尿嘧啶组、PI3Kγ抑制剂组,差异有统计学意义(P<0.05);5-氟尿嘧啶组OD值、存活率与PI3Kγ抑制剂组比较差异无统计学意义(P>0.05)。5-氟尿嘧啶组、PI3Kγ抑制剂组、联合组的Ki-67、cyc D1、β-catenin蛋白水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);联合组Ki-67、cyc D1、β-catenin蛋白水平低于5-氟尿嘧啶组、PI3Kγ抑制剂组,差异有统计学意义(P<0.05);5-氟尿嘧啶组Ki-67、cyc D1、β-catenin与PI3Kγ抑制剂组比较差异无统计学意义(P>0.05)。5-氟尿嘧啶组、PI3Kγ抑制剂组、联合组的VEGF蛋白水平低于对照组,p53蛋白水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);联合组VEGF蛋白水平低于5-氟尿嘧啶组、PI3Kγ抑制剂组,p53蛋白水平高于5-氟尿嘧啶组、PI3Kγ抑制剂组,差异有统计学意义(P<0.05);5-氟尿嘧啶组的VEGF、p53与PI3Kγ抑制剂组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 PI3Kγ抑制剂AS605240与5-氟尿嘧啶联合作用能明显抑制小鼠乳腺癌细胞增殖和转移,其机制可能与细胞周期、p53蛋白的调控以及Wnt-β-catenin信号通路、VEGF的抑制有关。     

Idelalisib的合成工艺改进

目的对PI3K-δ抑制剂idelalisib的合成工艺进行研究。方法以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料,经氯化、与苯胺缩合、水合肼还原、与(2S)-2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}丁酸缩合得到N-{(1S)-1-[({3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙基酯,再经环合、脱保护基得到2-[(1S)-1-氨基丙基]-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮,最后与6-溴-9H-嘌呤发生亲核取代反应得到目标化合物idelalisib。结果与结论idelalisib的总收率为30.8%(以2-氟-6-硝基苯甲酸计),纯度为99.9%,其结构经IR、MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR确证。该路线未见文献报道,反应原料易得,反应条件温和,操作简便,为其中试放大奠定了基础。     

PI3K/mTOR信号通路及双重抑制剂NVP-BEZ235的开发

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与肿瘤的发生发展密切相关.PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一.近年,NVP-BEZ235因其能有效并特异性地双重抑制PI3K/mTOR信号通路的异常活化而受到关注.本文综述PI3K/Akt/mTOR信号通路及NVP-BEZ235的开发.     

进展期胃癌组织中EGFR和PI3K的表达及相关性

目的研究EGFR和PI3K表达的相关性,以及与进展期胃癌临床病理的关系。方法采用免疫组织化学法检测68例进展期胃癌组织EGFR和PI3K的表达情况,并分析其与胃癌临床病理的关系。结果 EGFR表达阳性率为58.82%(40/68),与淋巴结转移、远处转移及临床TNM分期有关(P<0.05);PI3K表达阳性率为76.47%(52/68),与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移及临床TNM分期有关(P<0.05)。EGFR和PI3K共表达率为47.22%。结论 EGFR和PI3K在进展期胃癌组织中高表达,EGFR和PI3K的表达与胃癌的侵袭、转移密切相关,PI3K的表达与EGFR显著相关。     

PI3K蛋白在胃癌中的表达及其意义

为探讨胃癌中PI3K的蛋白表达及其与胃癌临床病理特征的可能关系,采用免疫组织化学Elivision法检测10例正常胃黏膜组织和68例胃癌中PI3K的蛋白表达。结果显示,在正常胃黏膜组织和胃癌中,PI3K的蛋白的阳性表达率分别为20.00%(2?10)、85.29%(58?68),两者之间比较差异有显著性(P<0.05)。PI3K蛋白的表达与癌细胞分化程度以及淋巴结转移相关(P<0.05),但与胃癌的Lauren分型无关(P>0.05)。     

基于癌症治疗的PI3Kδ抑制剂的专利技术综述

磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）作为重要的磷酸肌醇-3-激酶类型，主要在白细胞中表达，在B细胞的增殖、分化、成熟等过程中扮演重要角色，并且是血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病如类风湿性关节炎治疗过程中的重要靶点。本文已磷酸肌醇-3-激酶δ抑制剂2015—2019年间相关的专利申请文献为基础，对其在专利中的结构分类进行统计分析，为相关技术研发人员提供参考。     

PI3K/Akt通路在糖尿病心肌病中的研究进展

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是由糖尿病引发心肌结构和功能的改变一类原发性心肌病变,区别于冠状动脉粥样硬化、高血压以及病毒等因素引起的继发性心肌病。磷酯酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)/Akt作为人体重要的信号传导通路,参与机体正常生长繁殖、调节新陈代谢等功能。PI3K/Akt信号通路的调控因子包括沉默信息调节因子1、同源性磷酸酶-张力蛋白、糖原合成酶激酶3β、雷帕霉素靶蛋白等。DCM发病过程中,PI3K/Akt信号通路的作用包括调节血糖水平、调节脂质代谢、保护内皮细胞、减轻炎症反应、改善心功能并抵抗纤维化、调节心肌细胞凋亡等。PI3K-Akt信号通路抑制剂的研发为PI3K-Akt通路靶向治疗提供了可能性。该文综述了PI3K/Akt通路在DCM中的研究进展。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在宫颈癌治疗中的研究进展

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一。针对局部晚期及复发转移的宫颈癌患者尚未有令人满意的治疗手段,因此探索和发展更有效的治疗方案具有重要的意义。PI3K/AKT/m TOR信号通路在人类子宫颈癌细胞的增殖、分化和凋亡中具有重要的调节作用,有希望成为开发宫颈癌治疗药物的新型靶标。综述了近年来PI3K/AKT/m TOR信号通路的单一及双重靶点抑制剂针对宫颈癌的临床前及临床研究情况,包括PI3K抑制剂(wortmannin、LY294002、吲哚-3-甲醇)、AKT抑制剂(SC-66、MK-2206、木黄酮、冬凌草甲素和雷公藤)、m TOR抑制剂(替西罗莫司和依维莫司)及双重靶点抑制剂(GSK2126458、BEZ235、BGT226、PF04691502、GDC-0980和PKI-587)等。     

PTEN缺失的前列腺癌细胞中P13K的激活机理

研究目的：根据底物及产物的不同，PI3K可分为3类。I类PI3K的产物是3，4，5-三磷酸肌醇（PIP3），该产物可与蛋白中的PH domain结合，从而将蛋白招募到细胞膜附近。I类PI3K可进一步被分为IA和IB两个亚类，IA类PI3K由调节亚单位p85和催化亚单位p110（包括p110α，β和δ）组成，其中p85亚单位的SH2domain可与Tyr磷酸化的受体或adaptor蛋白结合，该类P13K由受体Tyr蛋白激酶（RTK）所激活。IB类P13K则由调节亚单位p101和催化亚单位p110γ组成，由G蛋白偶联受体（GPCR）所激活。近期有研究表明p110β也可通过GPCR激活Pi3K信号通路。正常细胞中，Pi3K信号通路被PIP3的磷酸酶PTEN所拮抗。许多研究表明，由PTEN缺失所导致的P13K信号通路的激活在成胶质神经细胞瘤和前列腺癌（prostatecancer；VCa）中起着主要作用，并在其他一些肿瘤中起着一定作用。对于PTEN突变的鉴定以及PTEN蛋白的研究表明，在大部分转移性PCa及许多侵袭性的原发性PCa中，PTEN的活性发生丢失。     

PI3K蛋白在食管鳞癌中的表达与临床意义

目的 检测PI3K在食管鳞癌及正常食管中的表达情况,探讨其临床意义。方法 采用免疫组化的方法检测56例食管癌组织及20例正常食管组织中PI3K基因的表达,分析肿瘤组织中的PI3K表达与临床病理特征的关系。结果 PI3K蛋白在食管鳞癌组织中的阳性表达率为78.6%(44/56),在正常食管组织的阳性表达率为15.0%(3/20),差异有统计学意义(P<0.05)。结论 PI3K表达与食管癌发生发展及侵袭转移有关,可作为评价食管鳞癌生物学行为的指标。     

钩藤碱诱导Nrf2核转位对大鼠星形胶质细胞缺血再灌注损伤的保护作用及调控机制

目的观察钩藤碱对星形胶质细胞缺血再灌注损伤过程中胞质和胞核的NF-E2相关因子2(Nrf2)表达变化,分析其核转位情况与细胞氧化损伤水平的相关性。并观察磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路在钩藤碱诱导Nrf2核转位中的作用。方法大鼠原代星形胶质细胞分为对照组、模型组、钩藤碱组和PI3K抑制剂组。对照组用DMEM正常培养;钩藤碱组用3μg·mL-1钩藤碱预孵育6h;PI3K抑制剂组用3μg·mL-1钩藤碱和Wortm annin(PI3K抑制剂)共同预处理6h,更换无糖无血清培养基,放入缺氧培养箱1h后再复氧并更换原培养条件1h,诱导原代培养的大鼠星形胶质细胞损伤。分光光度法检测细胞MDA、GSH及培养液LDH水平,。流式细胞术检测细胞内活性氧簇(ROS),用荧光强度(FI)来表示ROS水平。Western blot检测胞质和胞核内Nrf2表达水平。结果钩藤碱明显诱导Nrf2核转位,其诱导作用可被Wortm annin部分阻断。模型组ROS、MDA、LDH水平较对照组显著升高(P<0.01),钩藤碱组ROS、MDA、LDH水平较模型组显著降低(P<0.01),抑制剂组ROS、MDA、LDH水平显著高于钩藤碱组,低于模型组(P<0.01)。结论钩藤碱可诱导Nrf2核转位,减轻缺血再灌注引起的氧化损伤,PI3K信号通路是钩藤碱诱导Nrf2核转位的重要信号通路,抑制该通路可减弱钩藤碱对星形胶质细胞氧化应激损伤的保护作用。     

MAPK对RBP4诱导炎性反应的调节机制及研究

目的探讨MAPK对视黄醇蛋白4(RBP4)诱导炎性反应的调节机制。方法利用大鼠胸主动脉内皮细胞作为研究对象,首先检测了RBP4对白细胞介素-2、白细胞介素-6以及TNF-α的mRNA水平的调节作用,其次,通过PI3K特异性抑制剂(wortmannin)作用下,检测PI3K的mRNA水平,同时检测RBP4对白细胞介素-2、白细胞介素-6以及TNF-α的mRNA水平的调节作用变化。结果 RBP4能够显著上调白细胞介素-2、白细胞介素-6以及TNF-α的mRNA水平(P<0.05)。在wortmannin作用下,PI3K的mRNA水平显著下调,白细胞介素-2、白细胞介素-6以及TNF-α的mRNA水平显著下调(P<0.05)。在过表达PI3K病毒作用下,白细胞介素-2、白细胞介素-6以及TNF-α的mRNA水平显著上升(P<0.05)。结论本实验初步研究得出MAPK对RBP4诱导的炎性反应具有调节作用。