α-(氨甲基)-4-羟基-1,3-苯二甲醇的合成

α- (氨甲基 ) - 4-羟基 - 1 ,3-苯二甲醇 ( 1 )是合成β2 -肾上腺素能激动剂沙美特罗 ( salmeterol)的重要中间体 [1～ 5]。文献[6～ 8] 报道 1的合成是以水杨酸甲酯衍生物( 2 )为起始原料 ,经氢化铝锂还原制得三羟基化合物( 3) ,再以 1 0 % Pd- C为催化剂将 3氢解得 1。HOH3COOCCO CH NR1R2R3　2Li Al H4HOHOH2 CCHOHCH2 N(CH2 Ph) 2　3H2 /Pd-C HOHOH2 CCHOHCH2 NH2　1　　我们参阅有关文献 [6～ 10 ] ,拟定了一条合成路线 ,即以水杨酸甲酯 ( 4 )和乙酰氯反应制得 5-乙酰水杨酸甲酯 ( 5) ,5溴化制得 6,6与六亚甲基…     

1-三苯基甲基-4-咪唑甲醛的合成

1-三苯基甲基 - 4-咪唑甲醛 ( 1 )是合成正处于 期临床的抗癌药 girolline[1]、组氨酸及其衍生物的重要中间体[2 ,3 ] 。可用 1 -三苯甲基 - 4-碘咪唑与 DMF反应得到 ,产率 83% [4] ,但需用正丁基锂及低温( - 78℃ )反应 ,原料和试剂价格昂贵。也有报道用4,5 -咪唑二羧酸为原料 ,经二聚、脱羧、酯化、N-烷基化、还原反应得到中间体 1 -三苯甲基 - 4-咪唑甲醇 ,但路线长 ,收率 62 % [5] 。本文参考文献[6,7] ,以果糖 ( 2 )为原料 ,经环合、氧化和 N -烷基化制得 1 ,并进行了改进。 4的制备将文献 [7]需将 3转化为盐酸盐改为由 3直接氧化得…     

β-受体阻滞剂盐酸艾司洛尔的合成

艾司洛尔 (esmolol,1 )是一种具有心脏选择性的超短效 β-受体阻滞剂 ,其作用特点是起效快、作用时间短和选择性阻滞β1-受体。在文献报道的合成方法中 ,有以 4- [(2 ,3-二羟基 )丙氧基 ]苯丙酸甲酯为原料 ,先与亚硫酰氯反应生成环状亚硫酸酯 ,再与异丙胺反应得到 1 [1] ;也有将对羟基苯丙酸先制成甲酯 ,用环氧氯丙烷醚化 ,再经异丙胺胺化得 1 [2 ,3] 。本文以对羟基苯甲醛 (2 )为起始原料 ,按文献 [4 ]醚化制得 4- (2 ,3-环氧丙氧基 )苯甲醛 (3) ,经异丙胺胺解后 ,在吡啶存在下直接与丙二酸缩合得到 5,酯化后再经钯 /炭常压催化氢化制得 1 …     

5-(4-氨基苄基)噻唑烷-2，4-二酮的合成

5-(4-氨基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(1)是合成噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂DN108等的关键中间体[1,2]。文献[3]报道的合成方法是以对硝基苯胺(2)为起始原料经重氮化、Meerwein芳基取代反应、环合、水解、还原制备1,总收率40%。本文对其合成工艺进行了改进。制备3时,文献[3]将2在?..     

6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉的合成

6-溴甲基 - 3,4-二氢 - 2 -甲基 - 4-氧代喹唑啉 ( 1 )是治疗结直肠癌一线药物 [1]雷替曲塞的重要中间体。本文参考文献以间甲苯甲酸 ( 2 )为原料经硝化 [2 ] 、还原[3 ] 、成环 [4 ] 和溴代 [5] 反应制得 1。硝化反应中产物 2 -硝基 - 5-甲基苯甲酸 ( 3)和副产物 3-甲基 -4-硝基苯甲酸 ,难于分离。我们根据两者在水中的溶解度不同 ,摸索出精制条件 ,并以苯重结晶两次 ,得精制品 3,产率 2 0 %。然后经还原反应得 4,收率75%。参考文献[4 ] ,用硫代乙酰胺与 4直接环合得5,反应条件温和、时间短、产率高。 5以 NBS进行溴代反应得 1 ,收率 65%…     

氯苯扎利的合成

氯苯扎利 (lobenzarit,1 )是日本中外制药株式会社研制开发的非甾体解热镇痛消炎药 ,化学名为N -邻羧基苯基 - 4-氯 - 2 -氨基苯甲酸。它对于异常的机体免疫功能具有调节作用 ,临床上用其二钠盐治疗慢性类风湿性关节炎 [1]。报道的合成方法 [2 ]是将2 ,4-二氯苯甲酸 (2 )、邻氨基苯甲酸 (3)溶于异戊醇中 ,在碳酸钾存在下 ,以铜粉加碘或不加碘催化 ,经Ullmann反应制得粗品 1。ClCOOHCl　2 H2 NCOOH　3碳酸钾铜粉 ,异戊醇ClCOOHHNCOOH　1粗品的纯化方法有 3种 [2 ,3 ] :(1 )乙醇回流纯化法 ;(2 )乙醇、四氢呋喃、甲醇回流纯化法 ;(3…     

噁唑烷酮类抗菌剂雷得唑来的合成

目的研究噁唑烷酮类抗菌剂雷得唑来的合成。方法以间氟苯胺为起始原料,依次经取代、碘代、环合、Suzuki偶联反应得到中间体(5S)-N-{[3-[4-(4-甲酰基苯基)-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(5);以对甲氧基氯苄为原料,经取代、Husigen-Click环加成反应得到中间体[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲胺(8);中间体5和8经还原胺化反应得到中间体(5S)-N-{[3-[2-氟-4'-({[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基甲基]氨基}甲基)联苯-4-基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(10),再经脱保护得到雷得唑来。结果与结论雷得唑来的结构经MS、IR、~1H-NMR和~(13)C-NMR确证,纯度经HPLC测定。其收率为40.7%(以间氟苯胺计)。该路线未见文献报道,所用原料价廉易得,反应条件温和可控,后处理简便,为其工业化生产奠定了基础。     

托吡酯的合成工艺改进

本研究发现在托吡酯(1)的合成过程中可生成杂质[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[[1,3]二氧戊环]-并[4,5-b:4',5'-d]吡喃-3a-基]甲基[(3aS,5aS,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[[1,3]二氧杂戊环]并[4,5-b:4',5'-d]吡喃-3a-基)甲基]氨基磺酸酯(4),其结构经核磁和质谱鉴定确证,证明4是由油状物2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(2)中残余的2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖苷(3)与1反应引起。因此,对2合成工艺进行了改进。将3与磺酰氯在二氯甲烷/甲苯混合溶剂中反应得油状物2,经异丙醚精制首次制得固体2,其中3的含量降至0.05%。将固体2与氨气反应得1,产品无需精制,纯度99.93%,总收率87%(以3计)。该工艺易于除去杂质,所得中间体2为固体,存储取样方便。     

克拉维酸钾有关物质F的合成

为了保证克拉维酸钾(1)的质量,本研究合成了欧洲药典收载的有关物质F,即4-[[[4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羰基]-氧]甲基]-1H-吡咯-3-羧酸。4-氯乙酰乙酸甲酯(2)与原甲酸三乙酯反应得4-氯-2-(二乙氧基甲基)-3-氧代丁酸甲酯(3),3与甘氨酸反应得烯胺。烯胺在乙酸酐中回流,经环合、脱羧得4-(氯甲基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(5)。5和1的降解产物4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(8)反应得[4-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基]甲基4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(6),6经水解得有关物质F。产物结构经MS、1H NMR和13C NMR确证。     

NCX-1000的新合成方法

[目的]改进NCX-1000的合成方法。[方法]以阿魏酸为原料，在N，N-二甲基甲酰胺或在丙酮中与1，4-二溴丁烷反应得重要中间体3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-丙烯酸-4-溴丁酯，再与熊去氧胆酸成酯，最后与硝酸银反应得目的物。[结果]所得目的物经红外、质谱、核磁鉴定，其结构与文献报道一致，总收率由文献报道的32％提高至40％。[结论]新的合成工艺所用试剂毒性小，价格低，且反应时间短，操作简便。