环境化学物调控缺氧诱导因子在其所致毒效应中作用的研究进展

缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)是Semenza 等[1]于1992年在低氧诱导的肝细胞癌Hep3B细胞株的核提取物中发现的一种蛋白质,因发现该蛋白可调控多种低氧反应基因的转录水平,从而参与低氧反应信号转导过程,遂命名为缺氧诱导因子[1].HIFs作为调节氧稳态的核心转录因子,广泛地表达于哺乳动物的各种组织和细胞,促进机体和细胞对低氧的适应,从而在机体的生长发育、病理和生理反应过程中发挥关键作用.现已知的HIFs家族成员有HIF-1、HIF-2和HIF-3,其中广泛分布而发挥调控功能的主要是HIF-1和HIF-2[2].HIFs的激活、蛋白表达和降解及活性等受多种因素和机制的严格调控,其中氧是最关键因素[1].     

缺氧诱导因子-1与肿瘤的生长和转移

缺氧诱导因子(HIF-1)是一种异源二聚体转录因子,由α和β亚基组成,它与缺氧反应基因的HIF-1结合位点结合,启动靶基因的转录。在促进血管生成,红细胞生成,促进糖酵解,诱导或抑制凋亡等方面具有重要的作用,与肿瘤的生长和转移密切相关。     

低氧诱导因子-1α表达调控研究进展

低氧诱导因子1（HIF-1）是机体细胞适应低氧的重要转录调节因子，在缺氧调节中起关键作用。作者通过大量的文献收集、资料检索及网络查询等情报利用分析方法，将近年来HIF—1α的结构与功能、分布及表达调控、氧依赖调节、低氧活性调节及反式激活作用的低氧调节相关研究专题报道和国内外进展状况，作一综述，仅供参考。     

低氧诱导因子-1α在相关慢性疾病发病中作用的研究进展

<正>低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是低氧诱导因子家族(hypoxia-inducible factors,HIFs)中的一员,广泛存在于人及哺乳动物的细胞内,是在缺氧环境中细胞为适应环境产生的转录因子,也称为缺氧应答因子。HIF-1α可以激活100多种与缺氧条件下细胞存活有关的基因转录,参与了细胞代谢、血管重塑及肿瘤细胞生长等多种病理生理过程,     

HIF-1α蛋白在乳腺癌细胞中的分布及其意义

目的探讨缺氧诱导因子(HIF)-1α蛋白在乳腺癌MCF-7细胞中的分布及其意义。方法采用免疫组化和Western blot技术分别检测乳腺癌MCF-7细胞、细胞浆和细胞核中HIF-1α蛋白的表达情况。结果免疫组化结果显示,HIF-1α阳性表达为棕黄色颗粒,主要分布在细胞浆,少数分布在细胞核;同时Western blot结果显示,MCF-7细胞中表达HIF-1α,细胞浆中表达明显高于细胞核(P0.01)。结论 HIF-1α蛋白主要分布在乳腺癌细胞浆中,需进入细胞核与HIF-1β结合形成具有活性的HIF-1。     

HIF-1参与KATP通道对神经元缺氧损伤保护作用

目的 探讨三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道(KATP通道)在缺氧中对海马神经元的保护作用机制.方法 比较对照组、单纯缺氧组、KATP通道激动剂+缺氧组、KATP通道阻断剂+缺氧组中神经元缺氧诱导因子1α亚基(HIF-1α)的蛋白表达、DNA断裂、以及神经元存活情况.结果 试验持续8,12,24 h后,正常氧分压组细胞存活率为(100±0.98)%,缺氧8,12,24 h后,细胞的存活率分别降至(85.76±3.31)%,(80.13±1.76)%,(72.24±3.87)%,差异均有统计学意义(P＜0.05);缺氧12,24 h后,缺氧+二氮嗪组细胞凋亡率分别为(8.1±3.1)%,(18.4±2.3)%,缺氧+甲糖宁组分别为(32.5±1.6)%,(45.7±3.4)%,与单纯缺氧组的(20.3±2.2)%,(31.6±1.7)%比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 KATP通道可以通过上调HIF-1α的蛋白表达水平,对缺氧中的海马神经元起到保护作用.     

激活低氧诱导因子-1的转导通路

低氧诱导因子-1(HIF-1)与心血管缺血、肺高压和癌症等有密切关系,是在低氧的肝细胞癌细胞株hep3B细胞的核提取物中发现的,是一种结合于促红细胞生成素(EPO)基因增强子的寡核苷酸序列的特异蛋白.据报道,许多类型的细胞都可被低氧诱导而产生效应,其中HIF-1起主要作用,提示细胞中普遍存在一个低氧转导机制.一些转录因子,如活化蛋白-1(AP-1)、核因子-κB(NF-κB)、HIF-1[1]都与低氧应激反应有关.哺乳动物细胞对缺氧的适应性反应主要是表达HIF-1,这一过程与某些蛋白基因如醛缩酶A、烯醇化酶α、乳酸脱氢酶LDH、丙酮酸激酶和葡萄糖转移酶-1(GLUT-1)的表达有密切关系[2].     

缺氧诱导因子-1与子痫前期

缺氧诱导因子-l(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是由α和ββ两个亚单位形成的二聚体,其功能是体内氧平衡的主要调节因子,通过与靶基因特定序列DNA结合而调控其转录.新近研究发现HIF-1参与了与子痫前期相关的低氧反应基因表达的调节,在子痫前期病理生理过程中起到关键作用.研究HIF-1及其相关因子在子痫前期疾病发生、发展中的作用,期望为子痫前期疾病的治疗寻找新靶点.     

缺氧诱导因子与妊娠期高血压疾病的病机

缺氧诱导因子-1是细胞耐受缺氧环境的调节性因子,其调控多种低氧反应基因的表达.缺氧诱导因子-1作为主要的转录控制因素,调控着与缺氧有关的代谢过程,如自主调节、葡萄糖代谢、细胞生长增值与凋亡、血管再生以及红细胞生成,广泛参与哺乳动物细胞中缺氧诱导产生的特异应答,介导机体的整体和局部缺氧反应.随着对缺氧诱导因子-1功能的深入研究,其在妊娠期高血压疾病发病机制中的研究受到了越来越多的关注.该文就近年来缺氧诱导因子-1与妊娠期高血压疾病发病机制的相关性研究作以综述.     

缺氧诱导因子-1对缺氧诱导肺泡上皮细胞凋亡的调控作用

【目的】探讨细胞凋亡在缺氧肺损伤的作用及缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)对细胞凋亡的调控作用。【方法】体外培养大鼠肺泡上皮细胞加入氯化钴(cobalt chloride,COCl2)制作细胞缺氧模型,将小分子干扰缺氧诱导因子-1(HIF-1αsmall interference RNA,HIF-1αsi RNA)有效的转染至细胞内,检测常氧、缺氧4、24 h、小分子干扰后缺氧4、24 h后HIF-1αmRNA的表达水平变化,同时应用荧光显微镜以及流式细胞术检测非转染以及转染组不同缺氧时间细胞凋亡率的变化。【结果】常氧下HIF-1αmRNA表达水平较低,随缺氧时间增加HIF-1αmRNA的表达水平明显升高(P<0.05);HIF-1αsiRNA可有效沉默HIF-1α,下调率为56%、57%(P<0.01)。细胞凋亡率随着缺氧时间延长而增加(P<0.05),48 h细胞开始出现坏死现象;通过HIF-1αsi RNA预处理细胞后,可降低缺氧诱导的细胞凋亡的发生率(P<0.05)。【结论】缺氧引起肺泡上皮细胞的凋亡,随缺氧时间增加凋亡增加,HIF-1α在缺氧诱导细胞凋亡中起着重要的作用,HIF-1αsiRNA可以减少肺泡上皮细胞凋亡的发生。     

缺氧诱导因子-1与子痫前期

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是由α和β两个亚单位形成的二聚体,其功能是体内氧平衡的主要调节因子,通过与靶基因特定序列DNA结合而调控其转录。新近研究发现HIF-1参与了与子痫前期相关的低氧反应基因表达的调节,在子痫前期病理生理过程中起到关键作用。研究HIF-1及其相关因子在子痫前期疾病发生、发展中的作用,期望为子痫前期疾病的治疗寻找新靶点。     

低氧诱导因子-1与肿瘤细胞凋亡研究进展

低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是调节氧稳定状态的核心转录因子,在机体的生理和病理过程中起着关键作用,在肿瘤形成中叶起着非常重要的作用。在低氧环境下,HIF-1的高表达与肿瘤细胞的凋亡有着密切的关系。研究缺氧诱导因子与肿瘤的关系,对于进一步阐明肿瘤发生、发展,探索新的肿瘤治疗方法有着积极意义。     

缺氧诱导因子-1α与妇科肿瘤

缺氧诱导因子(hypoxia-induc ib le factor,H IF)是一组由结构同源的α亚基和共同的β亚基组成的异二聚体转录因子,包括H IF-1,H IF-2,H IF-3。其中H IF-1和H IF-2是最重要的调节因子。H IF-1是在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,可上调多种靶基因如促红细     

HIF-1α在妊娠期高血压疾病胎盘中的表达

目的 通过比较缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在妊娠期高血压疾病和正常妊娠胎盘中的表达,探讨其与妊娠期高血压疾病发病机制的相关性.方法 采用SP免疫组化法检测30例妊娠期高血压疾病患者及20例正常孕妇胎盘组织中缺氧诱导因子 -1α蛋白的表达部位.Western-blot检测两组胎盘组织的蛋白表达量.结果 妊娠期高血压疾病组胎盘组织缺氧诱导因子缺氧诱导因子-1α的表达明显高于正常妊娠组(t=-5.710,P<0.05).结论 妊高征患者胎盘组织缺氧诱导因子-1α明显高于正常孕妇,表明缺氧诱导因子缺氧诱导因子-1α在妊娠期高血压疾病发病中起重要作用.     

HIF-1、GLUT-1与子宫内膜癌的研究进展

缺氧诱导因子-1是在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子.缺氧诱导因子-1能启动靶基因转录,使机体适应缺氧的微环境,其还在维持氧稳定、细胞能量代谢、肿瘤血管生成及转移、细胞增殖与凋亡等多方面起着重要作用.葡萄糖转运蛋白-1是一种膜性易化葡萄糖转运蛋白,是已知的葡萄糖转运蛋白家族中分布最广的转运体.在缺氧缺血条件下,缺氧诱导因子-1a通过介导缺氧反应基因而上调葡萄糖转运蛋白-1的表达.葡萄糖转运蛋白-1和缺氧诱导因子-1a联合阳性表达可能成为临床恶性肿瘤诊断,特别是早期诊断的指标,联合检测这两种指标在反映癌症发生发展过程中起关键作用.该文就缺氧诱导因子-1、葡萄糖转运蛋白-1与子宫内膜癌发生发展关系的研究进展作以概述.     

缺氧诱导因子-1α在早期妊娠中的研究进展

正人类子宫内膜的损伤与修复、胚胎植入、蜕膜化、滋养细胞的增殖分化与侵袭、胎盘形成、胚胎形成和胚胎发育都是在相对缺氧的环境中进行的。缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)是机体在缺氧条件下呈指数增长的一种缺氧依赖性的转录因子,广泛参与机体的血管形成、细胞增殖和迁移、胚胎形成和发育。本文就HIF-1α在早期妊娠中研究进展做一综述。     

腺相关病毒载体介导的人类HIF-1α基因对海马神经细胞凋亡的影响

目的构建人类缺氧诱导因子-1α(human hypoxia inducible factor,HIF-1α)的腺病毒相关载体(rAAV-HIF-1α),并观察其对β-淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)诱导原代培养海马神经细胞凋亡及细胞内游离钙离子浓度的影响。方法构建含人类HIF-1α基因的AVV载体rAAV-HIF-1α转染BHK21细胞并选择培养获得的G418抗性细胞,即AVV载体细胞株。以重组单纯疱疹病毒感染此细胞株获得rAAV-HIF-1α,PCR技术鉴定病毒,地高辛标记的CMV探针点杂交方法测定重组病毒滴度电泳测定病毒纯度,SDS-PAGE电泳测定病毒纯度,Aβ25-35旅导原代培养海马神经细胞凋亡。Western印迹检测目的蛋白的表达。流式细胞术分析细胞凋亡百分率,激光共聚焦显微镜测定细胞内游离钙离子浓度。结果 PCR证实rAAV-HIF-1α内含有人HIF-1α基因序列,病毒滴度为1×1012/ml,纯度大于98%,感染原代培养海马神经细胞后能够表达目的蛋白,同时可显著降低Aβ25-35诱导海马神经细胞凋亡百分率及细胞内游离子浓度上调(P0.05)。结论缺氧诱导因子-1α基因转染可能通过抑制细胞内游离钙离子浓度上调使海马神经细胞对Aβ25-35产生抗凋亡作用。     

高原低氧对大鼠血清中低氧诱导因子-1α含量和血浆中活性氧含量及肝细胞超微结构的影响

目的 探讨高原低氧对大鼠血清中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)含量和血浆中活性氧(ROS)含量及肝细胞超微结构的影响.方法 将50只健康成年SPF级雄性SD大鼠随机分为对照组(海拔2262 km)和高原组(海拔4300km),每组25只.喂养30 d后,测定血清HIF-1α和血浆ROS水平,观察肝细胞超微结构.结果 与对照组比较,高原组大鼠血清中HIF-1α含量明显增高,血浆中ROS含量明显降低,差异均有统计学意义(P＜0.01);肝细胞线粒体肿胀,粗面内质网扩张,部分轻度脱粒现象.结论 高原低氧环境可能通过调节ROS、HIF-1α水平保护细胞,促进低氧适应.     

缺氧条件下电离辐射对鼻咽癌细胞HIF-1α及P53表达的影响

目的探讨缺氧条件下电离辐射对鼻咽癌细胞株CNE-1中缺氧诱导因子HIF—1α及P53表达的影响。方法将CNE-1鼻咽癌细胞分为空白对照组、单纯照射组和缺氧照射组。单纯照射组：按照照射率4Gy／min,共8Gy的剂量利用x射线照射细胞;缺氧照射组：氯化钴处理细胞模拟缺氧条件,缺氧一定时间后,按照与单纯照射组相同的剂量照射细胞。MTT法分析细胞存活分数,免疫荧光技术分析两组鼻咽癌细胞中的HIF-1α蛋白表达及分布情况,流式细胞仪定量检测HIF-1α和P53的蛋白表达。结果（1）MTT检测结果：细胞存活分数排列顺序为：对照组〉缺氧加照射组〉单纯照射组（P〈0．01）;（2）HIF-1α蛋白表达情况：免疫荧光显示鼻咽癌细胞HIF-1α蛋白的表达,在缺氧加照射组主要定位于细胞浆中,而另二组未见显示,流式细胞仪示缺氧加照射组HIF—1α明显高于单纯照射组（P〈0．01）,单纯照射组与对照组差异无统计学意义（P〉0．05）;（3）P53蛋白表达变化情况：缺氧加照射组〉单纯照射组〉对照组（P〈0．05）。结论鼻咽癌细胞缺氧条件下HIF-1α可能通过P53发挥重要的保护作用,从而降低实体瘤中内部癌细胞对辐射的敏感性。     

低氧与白血病细胞分化的研究进展

三氧化二砷是传统治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)药物,研究发现该药物在体外诱导细胞分化的能力不如体内明显.以此为基础,研究表明模拟低氧化合物和中度低氧环境能诱导急性髓系白血病细胞分化,HIF-1α在这一过程中起了重要作用.HIF-1α介导的白血病细胞分化并不依赖其自身的转录因子活性,而是通过与分化相关的转录因子C/EBPα相互作用,促使白血病细胞走向分化.本文将就相关研究进展做一综述,并讨论有待进一步研究的问题.