5α-△9(11)-16α-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮的微生物转化

简单节杆菌A₁及耻垢杆菌MS₁两种菌混合培养转化地塞米松中间体5α-△⁹⁽¹¹⁾-16α-甲基-3μ,17μ,21-三羟基-孕甾烯-3μ,21-双醋酸酯-20酮(Ⅲ)可得到16α-甲基-△^1.4.0(11)-孕甾烯-17α,21-双羟基-3,20双酮(Ⅳ)(65%收率)及少量的16α-甲基-△^1.4孕甾烯-9α,11α-环氧-17α,21双羟基-3,20双酮(Ⅴ)。     

5α-△~(9(11))-16β-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮和5α,17α-甲基-17β-羟基-雄甾-3酮的微生物转化

用诺卡氏菌与节杆菌混合菌种转化从蕃麻皂素制得的中间体5α-△~((?)(11))-16β-甲基-3β,17α,21三羟基孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮(Ⅰ)得50％的16β-甲基-△~(1,4,9(11))-孕甾三烯-20酮(Ⅱ)和少量的16β-甲基-9,11α环氧-△~1,4孕甾二烯-20酮(Ⅲ)。另外,又用同样的混合菌种转化从剑麻皂素制得的中间体5α,17α甲基-17β羟基-雄甾-3酮(Ⅳ)得50％17α甲基-17β羟基-△~(1,4)-雄甾二烯-3酮(Ⅴ)。如改变培养基则得3,17β-羟基-17α-甲基-9酮基-9,10开环-1,3,5(10)雄甾三烯化合物。     

5α-△9(11)-16β-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮和5α,17α-甲基-17β-羟基-雄甾-3酮的微生物转化

用诺卡氏菌与节杆菌混合菌种转化从蕃麻皂素制得的中间体5α-△⁹⁽¹¹⁾-16-16β-甲基-3β,17α,21三羟基孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮(Ⅰ)得50%的16β-甲基-△^1,4,9(11)-孕甾三烯-20酮(Ⅱ)和少量的16β-甲基-9,11α环氧-△¹,4孕甾二烯-20酮(Ⅲ)。另外,又用同样的混合菌种转化从剑麻皂素制得的中间体5α,17α甲基-17β羟基-雄甾-3酮(Ⅳ)得50%17α甲基-17β羟基-△^1,4-雄甾二烯-3酮(Ⅴ)。如改变培养基则得3,17β-羟基-17α-甲基-9酮基-9,10开环-1,3,5(10)雄甾三烯化合物。     

用根霉80322进行16α,17α-环氧-△~4-孕甾烯-3,20-二酮11α羟基化的副产物

11α-羟基-16α、17α-环氧-△~4-孕甾烯-3,20-二酮(Ⅱ)是合成可的松、强的松、肤轻松等甾体激素药物的重要中间体,由16α,17α-环氧-△~4-孕甾烯-3,20-二酮(Ⅰ)经霉菌氧化而得。上海工业微生物研究所从400余株野生梨的霉菌中,选出一株根霉80322新菌株,可在2％底物投料浓度,37℃发酵36～48h,使转化率达到55％以上,其主要发酵产物除11α-羟基-16     

甾体药物合成方法的进展

本文系叙述甾体药物中各种具有生理活性基团的引入方法。近年来由于有机合成方法的发展,某些甾体药物已可得之于全合成,本文将加以讨论。现分述如下。 1.加入1,4-双烯: 微生物可使A环饱和的5α-3-酮化合物的A环脱氢,如镰刀菌(Fusarium)使雄甾-5α-3,17-双酮脱氢生成 1,4-双烯;节杆菌可使16β-甲基-5α-双氢可的松脱氢形成 1,4-双烯,得率46％。节杆菌使西△~(9(11))-16β-甲基-5α-孕甾-17α,21-双羟基-3,20-双酮-21-乙酸酯(Ⅰ)脱氢时,同时在△~(9(11))引入α-环氧。若用节杆菌和诺卡氏菌(Nocardia sp.)两种菌混合培养则主要获得1,4-脱氢产物(Ⅱ),产率50％,少量是9α,11α-环氧化合物(Ⅲ)。Ⅱ是合     

11α-羟基-16α,17α-环氧-Δ~4孕甾烯-3,20-二酮的薄层-分光测定法

11α-羟基-16α,17α-环氧-△~4孕甾烯-3,20-二酮是合成糖皮质激素的中间体,目前11α-羟化这步反应采用微生物转化法。为了研究微生物羟化反应的转化率,需进行11α-羟基-16α,17α-环氧-△~4孕甾烯-3,20-二酮含量测定。已有报道可用高效液相色谱法。我们用薄层层析结合紫外分光光度法测定,不需特殊仪器,但在每次测定样品均需在同一块板上点多个标准样品同时测定,既麻烦又容易造成误差,并发现每块板上测得的吸收度A读数虽有差别,但浓度与吸收度基本上成线性关系,经采用线性回归方法将数据进行计算,确定了直线方程的系数,并按照方差分析断定此直线方程是显著的。因此,进行样品测定时,只要得到吸收值读数就可以根据使用仪器的标准曲线求得11α-羟基-16α,17α-环氧-△~4孕甾烯-3,20-二酮的正确含量,省去了每次层析时点标准品及测标准曲线的手续。     

卤倍他索丙酸酯相关杂质的合成

目的为加强对皮质类激素卤倍他索丙酸酯原料药的质量控制,首次合成了卤倍他索丙酸酯的3个杂质。方法以卤倍他索丙酸酯及二氟拉松为起始原料,经过水解反应制得21-氯代-6α,9-二氟-11β,17-二羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(杂质Ⅰ);以二氟拉松为起始原料,经过磺化反应、氯代反应及酯化反应得到21-氯代-6α,9-二氟-17-羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-11-丙酸酯(杂质Ⅱ);以二氟拉松为起始原料,通过酯化反应生成6α,9-二氟-11β-羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯-21-乙酸酯(杂质Ⅲ)。结果与结论合成的3种杂质的结构经~1H-NMR、HPLC-MS确证与美国药典中杂质结构一致,可以作为卤倍他索丙酸酯原料药质量控制的杂质对照品。     

微生物法△~(1,4)脱氢在地塞米松生产上的应用

本文主要介绍用微生物法将地塞米松中间体16α-甲基-~(9(11))孕甾烯-3,17α,21-三羟基-20酮-3,21双醋酸酯进行△14脱氢,收率可达40％以上(化学法收率仅25％),且可避免汞、铬、硒严重三废问题。     

曲安奈德

本品为9氟-11β,21-二羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。按干燥计算,含C₂₄H₃₁FO₆应为97.0~102.0%。     

甾体激素 Ⅱ.9α-氟副肾皮质激素的新合成路线

自16α,17α-环氧孕甾-4-烯-11α-醇-3,20-二酮(Ⅰ)經对甲苯磺酰化和消去反应得到16α,17α-坏氧孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮(Ⅱ),用氫溴酸打开环氧。氫解脫溴得到孕甾-4,9(11)-二烯-17α-醇-3,20-二酮(Ⅲ),引入C₂₁-OAc得到孕甾-4,9(11)-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮21-醋酸脂(Ⅳ),然后按已知方法合成9α-氟-可的唑(Ⅵ).(Ⅵ)对(Ⅰ)的收率为17.4%理論。也进行了由(Ⅲ)先引入9β,11β-环氧,然后引入C₂₁-OAc以合成9α-氟可的唑的試探。     

氯可托龙新戊酸酯及其有关物质的结构鉴定

目的对氯可托龙新戊酸酯及其原料药中有关物质进行分离及结构鉴定。方法采用制备高效液相色谱法对氯可托龙新戊酸酯中的杂质进行分离,并应用HPLC-ESI-MS、NMR、UV、IR法对氯可托龙新戊酸酯及其有关物质进行结构鉴定。结果氯可托龙新戊酸酯原料药中含有(6R,9R,16R)-9-氯-6β-氟-11β,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-新戊酸酯[(6R,9R,16R)-9-chloro-6β-fluoro-11β,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione-21-pivalate,1]、(9R,16R)-9-氯-4-氟-11β,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-新戊酸酯[(9R,16R)-9-chloro-4-fluoro-11β,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione-21-pivalate,2]和(9R,16R)-9-氯-6α-氟-11β,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-11,21-二新戊酸酯[(9R,16R)-9-chloro-6α-fluoro-11β,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione-11,21-dipivalate,3]3种杂质。结论从氯可托龙新戊酸酯原料药中分离得到3个杂质,3个化合物均为首次发现。其中杂质1为6-H的差向异构体,杂质2为同分异构体,杂质3为11-OH与新戊酸酯化产物。结合合成过程分析,三者可能均为合成过程中的副产物。     

3-羟基-Δ~(1,3,5(10),9(11))-雌甾四烯-17-酮的制备

3-羟基-△~(1,3,5(10),9(11))-雌甾四烯-17-酮(简称:△9(11)-E_1)(Ⅰ)为制备高比活性同位素标记雌二醇和雌二醇的重要前体。文献报道的制备途径颇多,但产率低,副产物多,分离纯化困难。1982年李振肃等发表了以19-羟基雄甾-4-烯-3,17-双酮(Ⅴ)为原料,经铬酸氧化得19-羧酸睾丸酮(Ⅵ),精制后再经碘-吡啶反应制得△9(11)-E_1)[5],两步收率分别为80％和     

微生物法制备11α,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮

利用霉菌生长培养物,转化Reichstein's化合物S(Ⅰ)为 11α,17 α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮(Ⅱ),在甾体的微生物转化研究和医药工业上都有重大意义,有可能使目前氢化可的松和可的松产品的生产工艺并成一条路线。文献报道利用球孢白僵菌制备11α-hydroxylated steroids转化率达80～90％。但因投料浓度太低(万分之二),无法应用于生产。     

抗雌激素△~4-10β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾烯-3-酮的合成

根据文献报道△~4-10β,17β-双羟基-17α-乙炔基-雌甾烯-3-酮(1a,R=H)具有抗雌激素的活性。抗雌激素的药物一般具有抗生育的作用。又据文献报道在具有19-去甲基-结构的甾体避孕药中某些位置羟基的酯化往往增加生理活性或变为口服有效或兼而有之。所以我们合成了10β-乙酰氧基衍生物(1b,R=COCH_3)。合成10β-乙酰氧基甾体     

3,5-甾二烯化合物的合成及抗早孕活性

以18-甲基-17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾-4-烯-3-酮(18-甲基炔诺酮),17β-羟基-17α-乙缺基-雌甾-4-烯-3-酮(炔诺酮),17β-羟基-17α-乙炔基-雄甾-4-烯-3-酮(妊娠素)和17a-羟基孕甾-4-烯-3,20二酮(17α-羟基黄体酮)为原料,经NaBH,还原、脱水、双键转位和酯化等反应合成一系列3,5-甾二烯化合物,用¹HNMR和MS证明了它们的结构。动物筛选结果表明,17β-丙酰氧基-17α-乙炔基-雌甾-3,5-二烯(IV_b2有明显的抗早孕活性。中断早期妊娠的作用似与其雌激素活性有关。     

甾类局部抗炎药Halobetasol Propionate

异名 Ulobetasol Propionate,Ultravate 化学名 21-氯-6α,9-二氟-11β,17- 二羟基-16β-甲基孕(甾)-1,4-二烯-3,20—二酮17-丙酸盐药效分类甾体类局部抗炎药开发单位 (瑞士)Ciba-Geigy 上市厂商 (美国)Bristol-Myer Squibb于1991年上市药理本品为一类超效的局部皮质激素。现已在美国广泛使用。动物模型(豚鼠)     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

醋酸肤轻松中间体三酯物制备方法的改进

醋酸肤轻松是一种含有两个氟原子的强效外用皮质激素。其中间体3,17α,2-三乙酰氧基-3,5,9(11)孕甾三烯-20酮(简称三酯物),可由17α-羟基-21-乙酰氧基-4,9(11)孕甾二烯-3,20-二酮(简称脱酯物)制备:     

药品行政保护品种介绍:甾体药物(五)(续完)

莫米松糠酸酯通用名:莫米松糠酸酯(mometasone furoate).化学名:9α,21-二氯-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-11β,17α-二醇-3,20-二醇-17-(2'-糠酸酯),结构式见图1.     

3′(5α-3β,17β-双羟基-雄甾烷-17α)-丙酸内酯(Ⅴ)的微生物转化——螺旋内酯甾(Ⅱ)的合成

3′-(5α-3β,17β-双羟基-雄甾烷-17α)-丙酸内酯(Ⅴ)经诺卡氏菌(Nocardia sp.)转化获得6个化合物(Ⅱ和Ⅵ～Ⅹ),其中螺旋内酯甾(Ⅱ)为其主要产物(～50％)。Ⅷ～Ⅹ是尚未被鉴定的羟基化合物。化合物(Ⅴ)用诺卡氏菌在氮源贫乏的培养基中转化主要生成△~4-3-酮化合物,而在氮源丰富的培养基中转化则主要为△~(1, 4)-3-酮的产物。