胸腺基质淋巴细胞生成素在炎症性皮肤病中的作用及相关机制研究进展

 

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种调节皮肤粘膜炎症反应、维持免疫稳态的IL 7样细胞因子。近年来研究显示,TSLP不但在特应性皮炎、接触性皮炎等变态反应性皮肤病中发挥重要作用,也与玫瑰痤疮、银屑病、嗜酸性皮病和白塞病等多种炎症性皮肤病相关。现就TSLP的一般生物学特性、在常见炎症性皮肤病中的相关作用机制及TSLP单克隆抗体生物制剂的临床疗效作一综述,为临床诊断、治疗提供新思路。

     

胸腺基质淋巴细胞生成素在特应性疾病相关2型炎症反应中作用机制的研究进展

辅助性T细胞（Th）2细胞介导的炎症级联反应，简称Th2型（2型）炎症反应，是特应性疾病的主要驱动因素。上皮细胞衍生的细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是驱动皮肤、肺和肠道等部位的屏障表面发生的2型炎症反应的主要调节因子。因此，TSLP是特应性疾病发病机制的关键参与者，有可能作为重要的药物治疗靶点。该文对TSLP及其介导的信号通路参与2型炎症反应的已知分子机制及其在特应性疾病发病机制中的作用作一综述，并进一步探讨TSLP及相关信号通路作为特应性疾病药物治疗靶点的潜在用途。     

胸腺基质淋巴细胞生成素与变应性皮肤病

变应性皮肤病是一类Th2细胞占优势并伴有嗜酸粒细胞浸润和XgE升高为特点的一类疾病,Th1/Th2细胞平衡失调是其重要的发病机制.胸腺基质淋巴细胞生成素是一种IL-7样细胞因子,因为其在变应性皮肤病中的独特作用而引起了众多学者的关注.目前认为其可能在启动Th2驱动的变应性皮肤病中起总开关和主调节器的作用.概述胸腺基质淋巴细胞生成素及其受体的结构、胸腺基质淋巴细胞生成素如何诱导Th2型细胞反应以及其在变应性皮肤病中的重要作用.

Abstract：

Allergic dermatoses are a group of diseases characterized by Th2 predominance, eosinophilic infiltration and IgE elevation. The imbalance of Th1ATh2 is an important pathogenesis of allergic dermatoses. Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is an interleukin 7-like cytokine, and has attracted a lot of attention for its distinct roles in allergic dermatoses. Up to now, it has been regarded as a general switch or mater regulator in the triggering of Th2-driven inflammation. Here, the authors review the structure of TSLP and its receptor, how TSLP induces Th2 cell responses and the crucial role of TSLP in allergic dermatoses.     

代谢综合征与皮肤病

【摘要】 代谢综合征（MS）是一组以多种代谢性疾病合并出现为特点的临床症候群，是个体发展为2型糖尿病和心血管疾病的重要危险因素。其发病机制不明，可能涉及胰岛素抵抗、慢性炎症反应及氧化应激等。研究表明，MS与丘疹鳞屑性皮肤病、皮肤附属器疾病、皮炎湿疹类皮肤病、色素性疾病密切相关。本文综述MS与相关皮肤病的联系。     

IL-35在皮肤病中的研究进展

白细胞介素-35(interleukin-35,IL-35)是近年来新发现的一种抑炎性细胞因子,与IL-12、 IL-23、 IL-27共同属于IL-12家族。目前研究发现它广泛参与了自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤性疾病及感染性疾病等多种疾病的发病。近年来,随着免疫学和分子生物学的发展,皮肤科领域对IL-35的研究也越来越多,但尚未发现本因子在皮肤病中的研究现状的报道。该文就IL-35在皮肤病中的研究进展作一综述。     

大疱性类天疱疮与寻常型天疱疮皮肤细胞因子特征

大疱性类天疱疮 (ＢＰ)与寻常型天疱疮(ＰＶ)为自身免疫性大疱性皮肤病。针对半桥粒与桥粒蛋白的循环特异性抗体与皮肤组织结合致病。免疫介导的疾病常有其特征性的细胞因子产生模式。大多数自身免疫性疾病为Ｔｈ1相关性 ,以产生白介素 (ＩＬ) -2、干扰素 (ＩＦＮ) -γ与ＩＬ-1 2为特点。Ｔｈ2相关性疾病包括变应性、遗传过敏性疾病 ,则产生ＩＬ-4、ＩＬ-5、ＩＬ-1 0及ＩＬ-1 3为主。近年来发现自身免疫性大疱病水疱疱液和皮肤活检标本中存在Ｔｈ2类细胞因子。将 2 1例ＢＰ、7例ＰＶ、6例其他炎症性皮肤病纳入研究。采用免疫组化测定皮损周…     

尘螨变应原rDer p1诱导HaCaT细胞表达胸腺基质淋巴生成素的研究

【摘要】 目的 探讨尘螨变应原rDer p1在体外对角质形成细胞表达胸腺基质淋巴生成素（TSLP）的影响。 方法 体外培养人角质形成细胞株HaCaT细胞,予以0.1、1和10 mg/L尘螨变应原rDer p1与蛋白酶活化受体2（PAR2）特异性激动剂SLGIKV（500 μmol/L）和拮抗剂VKGILS（500 μmol/L）共培养,以无血清培养基为空白对照。用ELISA法和荧光定量PCR法检测各实验组和对照组TSLP蛋白及mRNA表达水平;通过激光共聚焦显微镜检测细胞内钙流变化分析rDer p1诱导HaCaT细胞产生TSLP和PAR2受体活化的关系。 结果 1 mg/L和10 mg/L rDer p1组培养12 h上清中TSLP水平分别为（155.5 ± 5.9） ng/L和（228.8 ± 28.7） ng/L,显著高于空白对照组（54.3 ± 13.9 ng/L,P < 0.01）,TSLP表达水平随rDer p1浓度增加而升高。SLGIKV组TSLP表达［（166.2 ± 8.8） ng/L］也显著高于空白对照组（P < 0.01）。10 mg/L rDer p1组和SLGIKV组TSLP mRNA相对表达量在8 h最高,分别为（3.28 ± 0.27）倍和（2.15 ± 0.26）倍,与4 h和24 h相比差异有统计学意义（P < 0.01）。SLGIKV可引起HaCaT细胞钙内流增加;10 mg/L rDer p1也可引起HaCaT细胞钙内流增加,经过PAR2受体特异性阻断剂VKGILS（500 μmol/L）处理后再给予rDer p1刺激,细胞内钙内流峰值明显降低。 结论 尘螨变应原rDer p1能够通过部分活化HaCaT细胞表面的PAR2受体诱导产生促炎细胞因子TSLP。     

特应性皮炎与系统性疾病相关性的研究进展

【摘要】 特应性皮炎（AD）与其他过敏性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病及精神障碍性疾病等系统性疾病关系密切且机制复杂。AD被认为是过敏进程的起点,也会影响多种过敏性疾病如食物过敏、过敏性鼻炎以及过敏性哮喘等的发生。AD与多种自身免疫性疾病的发生相关,也与某些恶性肿瘤发生率的降低及血清低维生素D水平有关。AD不仅是多器官感染和骨质疏松的潜在危险因素,还会增加患者发生心血管疾病、肾病综合征和皮肤干燥症的风险。此外,焦虑、抑郁等精神障碍性疾病也是AD的常见并发症。认识并加强AD与系统性疾病的相关研究,对改善AD患者预后和提高其生活质量有重要意义。     

静脉注射免疫球蛋白治疗自身免疫性大疱病的现状

静脉注射免疫球蛋白作为一种免疫调节剂可治疗多种免疫相关性疾病。自身免疫性疱病是在皮肤科中使用静脉注射免疫球蛋白最有效的疾病之一。该方法不良反应较少且大多有自限性,为一些常规治疗禁忌或无效的患者提供了安全有效的治疗选择。但其确切的作用机制尚未完全明了,近年来的研究显示可能与抗独特型抗体、中和Fc受体、调节细胞因子网络、影响发病中的细胞凋亡过程等有关。     

白细胞介素-23/白细胞介素-17轴与自身免疫性皮肤病的研究进展

白细胞介素（IL）-23/IL-17轴是近年来新发现的炎性通路,主要依靠IL-23介导Th17效应细胞,产生IL-17等细胞因子,引起炎性反应及异常免疫,参与多种炎症及自身免疫性疾病.随着医学研究的不断进步,人们对IL-23/IL-17轴及其相关细胞、细胞因子,如Th17细胞、IL-23及IL-17等有了更加清晰的认识,并对其作用及机制有了进一步的了解.在越来越多的自身免疫性皮肤病中发现了此轴的参与.重点阐述了此轴在4种常见结缔组织病、寻常型天疱疮及坏疽性脓皮病中发挥的不同作用,针对此轴的治疗可能为这些自身免疫性皮肤病提供新的治疗靶向.     

免疫球蛋白E型自身抗体在自身免疫相关皮肤病中的研究进展

【摘要】 大量研究显示,免疫球蛋白E（IgE）不但参与变态反应的发生发展,还可通过多种机制诱发和加重自身免疫反应。IgE型自身抗体已证实可在多种自身免疫相关皮肤病中出现,可能通过与自身抗原结合影响树突细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等多种免疫机制参与相关疾病的发生发展。本文综述IgE在系统性红斑狼疮、大疱性类天疱疮以及慢性特发性荨麻疹等自身免疫相关皮肤病的诱发和加重中所起的作用和可能机制,为临床诊治提供理论基础。     

IL-23／Th17细胞／IL-17通路在皮肤科的研究进展

IL-23是-个由IL-23p19和IL-12p40组成的异二聚体细胞因子,属IL-12细胞因子家族成员,其能够增加已分化的Thl7细胞的数量,保持Thl7细胞所产生的IL-17水平并维持Thl7细胞的存活,依赖IL-23的信号途径在Thl7细胞致病活性中起到重要的作用。目前发现,IL-23/Th17细胞,IL-17通路的紊乱与多种皮肤病的发病相关,针对该通路的特异性治疗可能会带来新的治疗前景。     

Possible roles of basophils in chronic itch

Basophils are blood granulocytes and normally constitute <1% of blood peripheral leucocytes. Basophils share some morphological and functional similarities with mast cells, and basophils were once regarded as redundant and negligible circulating mast cells. However, recent studies reveal the indispensable roles of basophils in various diseases, including allergic and pruritic diseases. Basophils may be involved in itch through the mediation of a Th2 immune response, interaction with other cells in the skin and secretion of a wide variety of itch‐related mediators, for example histamine, cytokines and chemokines (IL‐4, IL‐13, IL‐31 and TSLP), proteases (cathepsin S), prostaglandins (PGE2 and PGD2), substance P and platelet‐activating factor. Not only pruritic skin diseases (eg, atopic dermatitis, irritant contact dermatitis, chronic urticaria, prurigo, papulo‐erythroderma of Ofuji, eosinophilic pustular folliculitis, scabies, tick bites and bullous pemphigoid) but also pruritic systemic diseases (eg, primary sclerosing cholangitis and polycythemia vera) may be affected by basophils.     

NB-UVB用于治疗免疫相关性皮肤病的研究进展

窄谱中波紫外线(Narrow-band ultraviolet B,radiation NB-UVB)具有抑制机体免疫系统、调节各种细胞因子和炎症介质的平衡等作用,已被临床广泛用于与免疫相关皮肤病的治疗,但其治疗免疫相关性皮肤病的剂量、疗程尚不完全统一。现就其用于临床治疗免疫相关性皮肤病做一综述,以期指导NB-UVB的临床应用。     

上皮源性细胞因子白细胞介素33、白细胞介素25和胸腺基质淋巴细胞生成素在特应性皮炎发病机制中的作用

【摘要】 表皮屏障功能缺陷及免疫改变是特应性皮炎（AD）发生发展的主要病理生理改变,而皮肤角质形成细胞在各种损伤因素作用下可释放多种炎症因子和介质,其中3种上皮源性因子白细胞介素33、白细胞介素25、胸腺基质淋巴细胞生成素被认为是皮肤或黏膜屏障Th2型免疫应答的有效诱导因子,能够激活免疫细胞,引起Th2型细胞因子分泌,增强Th2型免疫应答,参与AD的发生与发展。本文就3种上皮源性细胞因子在AD发病机制中的作用进展进行总结。     

Osthole attenuates mouse atopic dermatitis by inhibiting thymic stromal lymphopoietin production from keratinocytes

Atopic dermatitis is one of the most common skin diseases. Dysregulation of immune system and chronic inflammation were believed to be associated with atopic dermatitis. Osthole was reported to play important roles in antitumor and anti‐inflammation. However, whether osthole has effects on atopic dermatitis remains unclear. In this present study, we explored the biological role of osthole in atopic dermatitis and the molecular mechanism. Atopic dermatitis was induced by 2,4‐dinitrochlorobenzene. Pathological damage of ear was detected by H&E staining. IgE level in serum or thymic stromal lymphopoietin (TSLP) level in supernatant was detected by ELISA. Interleukin (IL)‐4 expression and IL‐13 expression in CD4⁺ T cells were detected using flow cytometry. The expression levels of mRNA or protein levels were detected by RT‐PCR or Western blot. Osthole attenuated atopic dermatitis development in mouse model. Osthole inhibits Th2 cell response, but have on influence on Th1 or Th17 cell response in the skin. In mouse model, osthole treatment significantly inhibited atopic dermatitis via directly inhibiting TLSP expression levels in keratinocytes. Osthole treatment alleviates atopic dermatitis through directly down‐regulating TSLP production from keratinocytes. Osthole may serve as a potential choice for atopic dermatitis treatment in clinic.     

骨桥蛋白与皮肤疾病

骨桥蛋白是一种表达于多种组织和细胞的糖蛋白,通过翻译后修饰而在细胞内外存在多种活性形式,可结合不同的受体发生信号转导,介导细胞黏附和迁移、肿瘤侵袭及抗凋亡作用,参与包括Th17在内的Th细胞系的调节.骨桥蛋白能加强机体对分枝杆菌和病毒抗感染能力,且在自身免疫病、银屑病中大量表达,能影响速发性和迟发性变态反应引起的炎症和肉芽肿形成.对骨桥蛋白进行深入研究将为人们治疗相关皮肤病带来新的手段.     

本维莫德对HaCaT细胞增殖、炎症因子分泌及皮肤屏障因子产生的影响

【摘要】 目的 研究本维莫德对人角质形成细胞增殖、炎症细胞因子分泌、皮肤屏障蛋白合成以及信号转导与转录激活蛋白1（STAT1）磷酸化的影响。方法 体外培养HaCaT细胞，采用0.1 ~ 1 000 μmol/L本维莫德处理24 h，用CCK8法检测细胞增殖。部分HaCaT细胞分为6组，对照组仅加入DMEM培养基，刺激剂组加入10 μg/L肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素γ（IFN-γ），本维莫德组加入10 μg/L TNF-α和IFN-γ以及终浓度为1 ~ 10或1 ~ 100 μmol/L本维莫德，AhR拮抗剂组加入10 μg/L TNF-α和IFN-γ、10或100 μmol/L本维莫德以及10 nmol/L StemRegenin1（SR1），处理24 h后，酶联免疫吸附实验检测细胞培养上清液中白细胞介素（IL）-4、IL-10、IL-22和胸腺活化调节趋化因子（TARC）的水平，RT-PCR检测HaCaT细胞芳香烃受体（AhR）、细胞色素P450 1A（CYP1A1）、聚丝蛋白、内披蛋白、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和TARC mRNA的表达水平，Western印迹法检测聚丝蛋白、内披蛋白、TSLP和STAT1及磷酸化STAT1（p-STAT1）的蛋白表达水平，免疫荧光检测本维莫德对HaCaT细胞中AhR核转位的影响。计量资料采用非配对Student t检验和单因素方差分析进行比较，Spearman检验分析各指标间的关系。结果 0.1、1、10、100、1 000 μmol/L本维莫德干预HaCaT细胞24 h后，细胞存活率分别为（90.2 ± 2.4）%、（85.4 ± 11.9）%、（52.8 ± 14.0）%、（39.4 ± 7.9）%、（27.5 ± 3.4）%，各组间差异有统计学意义（F = 162.5，P < 0.001），50%抑制浓度为48.54 μmol/L。与刺激剂组相比，10和100 μmol/L本维莫德组HaCaT细胞分泌的IL-10水平上升（F = 16.110，P < 0.001），但100 μmol/L组IL-22（F = 6.884，P < 0.001）和10、100 μmol/L组 TARC水平（F = 7.052，P < 0.001）显著下降。与刺激剂组相比，1 和10 μmol/L本维莫德组CYP1A1 mRNA表达（P = 0.004）和10 μmol/L本维莫德组FLG mRNA表达（P = 0.040）水平显著增高，而10 μmol/L组 TARC mRNA和10 μmol/L组TSLP mRNA表达显著降低（均P < 0.01），而刺激剂组和本维莫德组间AhR mRNA的表达差异无统计学意义（P = 0.193）。与刺激剂组相比，10 μmol/L本维莫德组聚丝蛋白（P = 0.020）和1、10 μmol/L本维莫德组内披蛋白表达水平（P < 0.001）显著上升，而10 μmol/L TSLP蛋白表达水平显著下降（P < 0.001），1和10 μmol/L本维莫德组p-STAT1蛋白表达水平显著下降（P < 0.001）。与100 μmol/L 本维莫德组相比，AhR拮抗剂组IL-10分泌水平显著下降（t = 4.794，P = 0.003），TSLP mRNA的表达显著上升（t = 3.769，P = 0.005）；与10 μmol/L 本维莫德组相比，AhR拮抗剂组 IVL蛋白表达显著下降（t = 5.117，P = 0.002），TSLP蛋白表达显著上升（t = 3.117，P = 0.043）， p-STAT1蛋白表达无明显变化（t = 1.400，P = 0.719）。免疫荧光染色显示对照组和1 μmol/L本维莫德组中AhR绿色荧光主要表达于HaCaT细胞胞质中，细胞核中基本无荧光表达；而在10 μmol/L和20 μmol/L本维莫德组HaCaT细胞的细胞质和细胞核均可见高密度绿色荧光。结论 本维莫德可通过活化AhR信号通路抑制HaCaT细胞增殖，调节炎症因子分泌，上调皮肤屏障相关因子的产生和抑制STAT1磷酸化。