乳腺癌的靶向治疗

乳腺癌靶向治疗基于分子分型为乳腺癌患者提供了一个有效和个性化治疗的选择.目前用于乳腺癌靶向治疗的药物包主要括以人表皮生长因子受体2(HER2)为靶点的药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1和以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的贝伐珠单抗以及以雷帕霉素靶蛋白(mTOR)为靶点的依维莫司,多项研究表明靶向治疗联合化疗能显著提高患者的无进展生存期及总生存时间.     

激素受体阳性乳腺癌靶向治疗进展

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段。内分泌耐药是这部分患者肿瘤复发或进展的主要原因。近期研究发现一系列导致激素受体阳性乳腺癌不依赖雌激素的抵抗机制,开发出相应的靶向治疗药物,其中包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂、mTOR抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、抗血管生成药物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂,以及免疫检查点抑制剂等。这些药物被用于阻断耐药通路并提高内分泌治疗疗效,其中已经被批准上市的靶向药物有依维莫司和palbociclib。本文将对内分泌联合靶向治疗的药物研究进展进行综述。      

CDK4/6抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展

细胞周期的调控机制在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用。多项研究表明，在雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体阴性的乳腺癌患者中，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂具有较好的疗效，然而其在三阴性乳腺癌患者中的疗效仍需进一步探讨。Cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb-E2F信号通路因具有调控细胞周期检查点的作用，被认为是乳腺癌潜在的治疗靶点。寻找三阴性乳腺癌与CDK4/6抑制剂关联的生物标志物，探究合理的药物配伍，筛选能从中获益的靶向人群，对临床工作具有重要意义。对CDK4/6抑制剂在三阴性乳腺癌的研究进展进行综述，探讨其应用前景及优化手段。     

EGFR表达与三阴性乳腺癌靶向治疗的相关性

三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及人类表皮生长因子受体2亚型(HER-2)都阴性的乳腺癌,内分泌治疗和抗HER-2靶向治疗无效,易发生局部复发和远处转移,预后较差.表皮生长因子受体家族(EGFR)在肿瘤的发生发展中具有重要的作用,EGFR在三阴性乳腺癌中高表达,EGFR已经成为肿瘤分子靶向治疗的重要靶点.全文就EGFR表达与三阴性乳腺癌靶向治疗的相关性作一分析.     

三阳性乳腺癌内分泌治疗联合靶向治疗的研究进展

三阳性乳腺癌(triple-positive breast cancer,TPBC)是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表达均为阳性的乳腺癌,占所有乳腺癌病理学类型的5%～10%。TPBC是Luminal B型乳腺癌亚型的一种特殊类型,既可以接受内分泌治疗,又可以接受靶向治疗。目前国内外指南推荐TPBC的治疗首选抗HER2靶向治疗联合化疗,但TPBC新辅助治疗的病理学完全缓解率却低于激素受体阴性/HER2阳性乳腺癌,且雌激素受体表达>30%的患者从抗HER2靶向治疗联合化疗中获益较小。目前随着多种抗HER2靶向药物不断问世,以及细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂的临床应用,使得临床上对于高选择的患者首选靶向治疗联合内分泌治疗成为可能。本文就TPBC内分泌治疗联合靶向治疗的最新研究进展进行综述。     

胰岛素样生长因子/胰岛素系统与乳腺癌靶向治疗研究进展

目的 胰岛素样生长因子/胰岛素系统参与乳腺癌肿瘤细胞的增殖、分化、浸润和转移过程,这为乳腺癌靶向治疗提供了一个新方向.本研究旨在总结国内外该系统抑制剂在乳腺癌靶向治疗方面的研究进展.方法 利用PubMed、SciencceDirect和万方数据知识服务平台等数据库,以“胰岛素样生长因子/胰岛素系统、乳腺癌和靶向治疗”等为关键词,检索1995-10-2015-10的相关文献,其中英文文献1 431条,中文文献46条.纳入标准:(1)关于胰岛素样生长因子/胰岛素系统抑制剂和乳腺癌靶向治疗的临床和基础研究;(2)胰岛素样生长因子/胰岛素系统与乳腺癌患病风险的流行病学调查;(3)胰岛素样生长因子/胰岛素系统的构成及信号通路的相关研究.剔除标准:(1)存在研究设计缺陷或统计方法错误,质量差;(2)数据不完整,结局效应不明确.根据上述标准纳入67篇文献进行分析.结果 外周血的高胰岛素样生长因子水平、高配体结合蛋白水平与乳腺癌的患病风险相关,而乳腺癌组织中的胰岛素样生长因子受体也呈现高表达趋势.大量实验表明,作用于胰岛素样生长因子/胰岛素系统的配体、配体结合蛋白、受体及下游信号通路等的抑制剂,以及与其他相关系统的联合抑制剂,具有抗肿瘤作用,且部分抑制剂已进入临床Ⅰ～Ⅲ期研究,并取得有效成果.然而也出现了一些失败的例子,这可能与该系统的复杂性和多变性相关.结论 以胰岛素样生长因子/胰岛素系统为靶点的药物研究是乳腺癌治疗领域的新热点,但对该系统的作用机制和如何更好地应用于临床的研究还有待进一步完善和深入.     

大肠癌的靶向治疗

癌症靶向治疗(targeted cancer therapy)是癌症治疗的新纪元,是建立在肿瘤分子生物学研究基础上,靶向治疗主要可以归纳为4个方面:①针对表皮生长因子受体(EGFR通道的靶向治疗;②针对血管内皮生长因子(VEGF)通道的靶向治疗;③基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂;④选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,其中EGFR和VEGF是目前最为主要的靶点,有多种药物均是针对此靶点,且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。1对表皮生长因子受体(EGFR)通道的靶向治疗人EGF受体(human epidermal growth factor receptor,HER)家族由4个成员组成,分别称为HER1(…     

2022年改变晚期乳腺癌临床实践的重要研究

随着乳腺癌综合治疗水平的提高和抗肿瘤药物的不断发展，晚期乳腺癌患者的生存情况有了明显改善。乳腺癌进入精细分类、精确分层的新阶段，2022年晚期乳腺癌研究领域取得了多项突破性进展，各亚型治疗有了新的变化，研究结果影响诊疗指南，改变临床实践。激素受体阳性晚期乳腺癌的研究重点在于细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclindependentkinase4and6,CDK4/6)抑制剂治疗失败患者的治疗。人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactor receptor 2,HER2)阳性晚期乳腺癌的治疗中新型抗HER2的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate,ADC）成为研究热点。晚期三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）中免疫治疗需要更多的研究证据，靶向Trop-2的ADC取得了一定疗效。HER2低表达晚期乳腺癌属于特定人群，ADC治疗正在改变临床实践模式。本文对2022年度不同类型晚期乳腺癌的研究进展进行总结，以期更好地指导晚期乳腺癌的治疗，改善患者预后。     

HER2基因突变在乳腺癌治疗中的研究进展

人表皮生长因子受体2(HER2)是一种酪氨酸激酶受体,是乳腺癌治疗的主要药物靶点和临床生物标志物。大约2%的乳腺癌存在HER2突变。无论HER2表达水平或扩增状态如何,有HER2突变的乳腺癌都可能对靶向HER2治疗有反应,因此本文对HER2基因突变在乳腺癌治疗中的研究进展进行梳理和综述。     

生长因子受体与乳腺癌靶向治疗研究进展

生长因子受体在乳腺癌中常过度表达或活化,治疗策略上常采用单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂来阻断该受体的作用.针对该靶点而研发的药物有赫赛汀、小分子抑制剂等.靶向生长因子受体的分子生物学治疗在乳腺癌的治疗中具有良好的发展前景.全文简要阐述近年来有关靶向生长因子途径治疗乳腺癌的临床研究进展.     

乳腺癌内分泌治疗加时代

激素受体（HR）阳性乳腺癌对内分泌治疗有效但也会产生耐药,以内分泌治疗为基础的联合治疗克服了耐药并提高了内分泌治疗的效果。乳腺癌的治疗已进入内分泌治疗加时代,这包括乳腺癌内分泌治疗联合分子靶向药物、血管生成抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、细胞周期素依赖激酶（CDK)4/6抑制剂、抗HER2剂和表观遗传调节剂。本文系统总结乳腺癌内分泌联合治疗的临床研究结果和潜在药物。     

三阴性乳腺癌治疗的研究进展

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor-2,HER-2）均不表达的乳腺癌。按其功能特征可归纳为5类分子分型:以DNA修复缺陷或生长因子为途径的基底细胞样三阴性乳腺癌；以上皮-间充质转化和肿瘤干细胞为特征的间质样三阴性乳腺癌；免疫调节型三阴性乳腺癌；雄激素受体过表达的管腔／分泌型三阴性乳腺癌；HER-2富集型三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌恶性程度高且异型性较大，其治疗困难且预后较差，内分泌治疗及靶向治疗不敏感。目前很多学者对于三阴性乳腺癌的治疗各有研究，并有临床试验证实下述治疗有效。     

Targeted Therapies for Breast Cancer Brain Metastases

The management of breast cancer, the most common cancer in the female population, has changed dramatically over years with the introduction of newer therapies. An increased incidence of brain metastases in recent years has created a challenge for oncologists because this population continues to have a poorer prognosis compared to metastatic breast cancer without central nervous system involvement. Historically, the exclusion of breast cancer patients with brain metastases from clinical trials has made treatment options even more limited. Nonetheless, more recently, this unmet need has been recognized by basic and clinical researchers and has led to the development of targeted therapies with better blood–brain barrier penetration and intracranial efficacy. Here we review targeted therapies directed at human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2), vascular endothelial growth factor (VEGF), mammalian target of rapamycin (mTOR), epidermal growth factor receptor (EGFR), cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) and poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) for breast cancer patients with brain metastases. These therapies aim to be more efficacious and less toxic to represent a paradigm shift in the management of breast cancer brain metastases.     

CDK4/6抑制剂的联合治疗模式

 细胞周期素依赖激酶（CDKs）抑制剂联合内分泌治疗已经用于晚期乳腺癌的治疗。除了内分泌治疗，CDK4/6抑制剂还可以联合表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、化学治疗、免疫治疗、分子靶向治疗和其他治疗。联合治疗模式克服了CDK4/6抑制剂的耐药并提高了临床疗效，开启了肿瘤精准治疗的一扇新窗口。     

HER2蛋白活化在HR阳性乳腺癌内分泌耐药中作用的研究进展

激素受体(hormone receptor,HR)阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的70%,其重要治疗方式为抑制HR通路的内分泌治疗,此型乳腺癌预后虽然相对较好,但仍有30%~40%患者出现内分泌耐药,目前尚未解决。通路间的交联作用在内分泌耐药中发挥重要作用,受体磷酸化是各通路发挥作用的前提,越来越多研究表明人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的活化与激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药相关,故充分了解HER2蛋白活化与内分泌耐药间的关系,对延缓内分泌耐药具有重要意义。因此本文将顺序阐述HER2蛋白的表达、生物学特性、检测、活化以及HER2蛋白活化在乳腺癌内分泌耐药中的作用,为HR阳性乳腺癌的治疗提供思路。     

A phase II study of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin in metastatic or locally advanced, unresectable breast cancer

Heat shock protein 90 (Hsp90) is an attractive target for breast cancer treatment, as it is required for the proper folding and stabilization of several proteins known to be involved in breast cancer growth and development. These proteins include the epidermal growth factor receptor, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and src. 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) is an intravenous Hsp90 inhibitor in development for breast cancer treatment. We conducted a phase II study of 17-AAG 220 mg/m² on days 1, 4, 8, and 11 every 21 days in patients with metastatic and locally advanced breast cancer. Since we expected the molecular effects of Hsp90 inhibition to extend beyond just ER, PR, and HER2 down regulation and to impact a variety of other cellular proteins, patients were not selected based on ER, PR, or HER2 status. Eleven patients, including 6 patients with triple negative breast cancer, were enrolled and treated. There were no responses and 3 patients had stable disease as their best response. Five patients developed grade 3/4 toxicities, which were primarily hepatic and pulmonary. Based on these results, we do not recommend further study of 17-AAG at this dosing schedule or in unselected breast cancer patients.     

HB‐EGF orchestrates the complex signals involved in triple‐negative and trastuzumab‐resistant breast cancer

A number of therapeutic strategies targeting epidermal growth factor receptor (EGFR) have not always led to success in the present state of breast cancer therapy. Notably, there is currently no way to treat trastuzumab‐resistant and triple‐negative breast cancer (TNBC). Here, we found that heparin‐binding epidermal growth factor‐like growth factor (HB‐EGF), a member of the EGFR ligands, was predominantly expressed in breast cancer and that treatment with crossreacting material 197 (CRM197), a specific inhibitor of HB‐EGF, blocked ERK as well as AKT activation via complexes of EGFR and unknown growth factor receptors in TNBC or through complexes of EGFR and human epidermal growth factor receptor‐2 in trastuzumab‐resistant breast cancer, caused significant cell apoptosis and inhibited tumor growth. Accordingly, we can provide a novel concept that a certain EGFR ligand is recognized as a rational target against breast cancer. In addition, it is plausible that CRM197 could be an effective anticancer agent for molecularly targeted therapies.     

CDK4/6抑制剂耐药机制的研究进展

细胞周期依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂能作用于过度活化的CDK4/6,恢复正常细胞周期,并通过触发免疫,改变肿瘤微环境等发挥抗肿瘤作用。目前,CDK4/6抑制剂的问世极大地改善了激素受体阳性（hormone receptor-positive,HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2-negative,HER2-)晚期乳腺癌患者的预后,使无进展生存期(progression-free-survival,PFS)增加近一倍,且不良反应可控。尽管如此,这类患者最终仍会因CDK4/6抑制剂耐药而出现疾病进展。CDK4/6抑制剂的耐药机制十分复杂,尚未完全明确。预测其早期耐药或治疗敏感的生物标记物也有待确定。本文对CDK4/6抑制剂治疗的作用机制及耐药机制进行梳理和总结,并对疾病进展后的治疗策略作简要讨论。     

肿瘤干细胞在三阴性乳腺癌治疗耐药中的作用及机制研究进展

三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）蛋白均呈阴性的临床亚型,占所有乳腺癌病例的15%~20%。与其他亚型相比,TNBC更具侵袭性,其预后差、复发转移率和病死率高。一直以来,TNBC的治疗面临着巨大的挑战,由于治疗靶点的缺乏,细胞毒性化疗是唯一被批准用于TNBC的全身治疗方案。为了改善TNBC患者的疗效,研究者们开展了大量的临床试验来探索更多有效的治疗手段。乳腺癌干细胞（BCSC）的自我更新分化是乳腺癌发生发展的重要机制,能够调控乳腺癌的侵袭转移和治疗抵抗,TNBC中肿瘤干细胞（CSC）比例的升高与化疗耐药和不良预后相关。本综述阐述了TNBC的治疗现状以及CSC在TNBC的发生发展、治疗耐药中的作用机制,探讨了CSC及相关信号因子作为TNBC治疗靶点的潜在价值。