泛素化连接酶调控顺铂药物敏感性的分子机制研究进展

摘 要：顺铂广泛用于治疗多种恶性肿瘤，但在治疗过程中容易产生耐药。顺铂耐药被报道与蛋白泛素化密切相关，蛋白泛素化由3类酶即泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素化连接酶（E3）催化，其中E3在泛素化过程中可通过识别与调控底物表达来影响顺铂药物敏感性。该文通过对E3调控底物影响顺铂药物敏感性的分子机制进行综述，为恶性肿瘤的顺铂耐药逆转提供新思路。     

Skp2 的研究进展

  细胞内泛素-蛋白酶体途径通过对泛素化蛋白进行降解，在细胞周期发展、基因转录及信号转导等过程中发挥重要作用。此途径主要包括两步，即蛋白的泛素化，由泛素激活酶(E1)，泛素结合酶(E2)及泛素连接酶(E3)等共同完成；经泛素化的蛋白随后被26S蛋白酶体复合物降解。E3家族成员SCFSkp2泛素连接酶由Skp2与Skp1，Cul1／cdc53及Rbxl结合形成。Skp2属F-盒蛋白家族成员,在泛素化过程中负责对底物蛋白的识别而决定SCF^Skp2复合物作用的特异性。Skp2 通过对多种靶蛋白的泛素化降解而与细胞周期调控及肿瘤的发生、发展和预后密切相关。     

Skp2与恶性肿瘤的关系

细胞内泛素-蛋白酶体途径通过泛素化许多周期相关蛋白对其进行降解,在细胞周期发展、基因转录及信号转导等过程巾发挥重要作用。此途径主要包括两步,即蛋白的泛素化,由泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）及泛素连接酶（E3）等共同完成;经泛素化的蛋白随后被26S蛋白酶体复合物降解。     

去泛素化酶PSMD14在肿瘤中的研究进展

泛素蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system, UPS）能够介导真核细胞中80%以上蛋白质的降解,对底物的蛋白稳定和功能发挥起到关键作用。作为一种重要的泛素化修饰调控因子,去泛素化酶能够从底物上切割泛素,修饰泛素链并加工泛素前体,与多种生理病理过程密切相关。其中,去泛素化酶PSMD14（proteasome 26S subunit,non-ATPase 14）位于蛋白酶体26S亚基,是一种非ATP酶组分。近年来,其在肿瘤发生发展中的作用越来越受到关注。本文将对PSMD14的结构、作用机制及其抑制剂在肿瘤中的研究进展进行综述。      

去泛素化酶USP22在恶性肿瘤中多样性的作用机制

泛素特异性酶22（USP22）是哺乳动物中一种高度保守的泛素水解酶，通过对底物蛋白的去泛素化修饰阻止蛋白降解，参与调节基因转录、DNA损伤修复及胚胎发育等生命过程，已被证实调控多种途径介导肿瘤的发生发展。本文着重讨论USP22通过去泛素化修饰功能调节肿瘤发生发展的相关作用机制。     

一种关键的生物钟调控蛋白CRY2与肿瘤发生之间可能有着密切关联

科学家发现,一种关键的生物钟调控蛋白CRY2与肿瘤发生之间可能有着密切关联,并提示,生物钟的打乱可能使得原癌蛋白c－MYC的水平处于失控状态。
　　研究者发现了CRY2的一项全新的功能,即作为含有FBXL3蛋白的泛素连接酶E3复合物SCF的组分。 CRY2可与T58位点被磷酸化的c－MYC结合,作为底物接头蛋白FBXL3的辅助因子,促使SCF复合物对c－MYC进行泛素化标记,以介导其降解。     

黑色素瘤抗原泛素连接酶的研究进展

黑色素瘤抗原（melanoma-associated antigen gene, MAGE）被视为一种肿瘤标志物和免疫治疗的热门对象。研究发现MAGE联合E3-RING泛素连接酶形成MAGE-RING连接酶复合体（MAGE-RING ligases, MRLs）,成为泛素化的调控因子,从而调控连接酶的活性、底物的特异性和亚细胞定位。该文就MRLs的结构、活化机制和转录功能作一综述。     

泛素连接酶Pirh2在肿瘤中的研究进展

泛素连接酶Pirh2是体内E3泛素连接酶的一种,可通过泛素一蛋白酶体途径介导p53降解,抑制p53的生物学功能。近来研究表明Pirh2在人体多种肿瘤细胞中呈过度表达,提示其可能参与肿瘤发生和发展过程,将来可能作为肿瘤基因治疗的一个潜在靶点。     

USP22在恶性肿瘤中的研究进展

去泛素化酶从不同底物上移除泛素,起到调控蛋白质活性和维持细胞内环境稳态的作用。去泛素化酶在细胞的转录后修饰过程中发挥重要作用,当去泛素化酶调控机制出现异常则会引起不同类型疾病的发生。而异常表达特异性去泛素化酶22（ USP22）常与癌症预后不良有关。本文就USP22在肿瘤中的研究现状进行综述。     

SYVN1介导FASN泛素化降解促进骨肉瘤细胞失巢凋亡

目的 探讨FASN在骨肉瘤远处转移过程中受调控的机制。方法 应用骨肉瘤失巢凋亡抵抗模型,通过在线预测、蛋白组学测序以及CO-IP实验等,筛选出与FASN相互作用的E3连接酶;Western blot、泛素化实验检测FASN蛋白的泛素化水平;应用流式细胞术,肿瘤成球实验、裸鼠原位骨肉瘤肺转移模型等,探讨FASN泛素化在骨肉瘤远处转移中的调控机制。结果 FASN在失巢凋亡抵抗细胞中泛素化水平降低而表达升高,预测结果提示SYVN1是FASN泛素化的E3连接酶;过表达SYVN1可以诱导骨肉瘤细胞失巢凋亡,并降低骨肉瘤原位成瘤和远处转移能力。结论 E3连接酶SYVN1在骨肉瘤失巢凋亡抵抗过程中降低,导致FASN泛素化下降而表达升高,过表达SYVN1可抑制骨肉瘤进程。     

Cullin3在肿瘤中的研究进展

泛素一蛋白酶体系统（ubiquitin—proteasome system,UPS）是蛋白质翻译后调控的重要途径,能够维持机体内蛋白质水平的平衡。Cullin3（Cul3）作为支架蛋白参与构成泛素连接酶复合物,通过与具有BTB（bric—abrac,tramtrack,and broad complex）结构域的接头蛋白结合,特异性识别底物并介导底物泛素化,参与胚胎发育、细胞周期调控和血压调节等生理过程。研究发现,Cul3功能失调后导致原癌蛋白积累或过度降解肿瘤抑制蛋白,与肿瘤密切相关。因此,本文将就泛素-蛋白酶体系统、E3泛素连接酶复合物,以及Cul3介导底物蛋白降解从而促进或抑制肿瘤的发生、发展作综述。     

泛素结合酶10与肿瘤发生发展关系的研究进展

泛素结合酶10(UBCH10)又称泛素偶联酶E2C(UBE2C),是泛素结合酶E2家族的成员,其通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)特异性催化细胞周期蛋白A(cyclin A)和细胞周期蛋白B(cyclin B)的泛素化和降解,并与多聚环泛素连接酶E3(APC)共同参与调控纺锤体组装检查点(SAC),是一种重要的细胞周期蛋白。同时,UBCH10具有肿瘤基因的性质,高表达于多种恶性肿瘤,参与其发生与发展。UBCH10所具有的肿瘤基因的性质不仅为肿瘤患者的预后评估提供了新的预测因子,同时也为肿瘤的诊疗提供了潜在的靶点。本文就2010年来UBCH10在肿瘤中的研究进展作一简要综述。     

泛素化及其在肿瘤中的作用

泛素化过程是内源性蛋白质降解的主要途径之一,因此参与泛素化过程的泛素交联酶UbE2D3会影响细胞内某些蛋白及核酸的含量、活性进而影响其生物效应。在肿瘤细胞中,这种作用显得尤其关键,可参与部分癌症因子的修饰与降解,从而影响肿瘤的生物学行为。研究表明,在乳腺癌中UbE2D3与人类端粒酶逆转录酶（ hTERT）、放射敏感性、侵袭性等相关。     

TRIM44蛋白在肿瘤中的研究进展

TRIM44（tripartite motif-containing 44）是TRIM家族成员,含有B-box、coiledcoil和锌指结构域(RING finger)。TRIM家族作为E3连接酶参与泛素化过程,该酶负责从E2结合酶上转移泛素到特定的靶点上。TRIM蛋白与很多生理学过程有关,包括细胞增殖、DNA修复、信号转导和转录。已有研究证实TRIM蛋白参与肿瘤发生和发展,并且与肿瘤的不良预后有关,TRIM蛋白有望成为肿瘤治疗的新靶点。本文从TRIM44蛋白的基本信息、在肿瘤发生发展中的机制、TRIM44在肿瘤中的研究进展进行阐述。     

恶性肿瘤中泛素化修饰对Warburg效应调控机制的研究进展

泛素化和Warburg效应在肿瘤的发生发展中均发挥重要作用。肿瘤中泛素化修饰过程与糖酵解效应密切相关,即肿瘤细胞中的泛素化修饰作用能够调控Warburg效应相关的底物蛋白的表达水平,进而调控肿瘤进展和治疗耐药。本文着重讨论肿瘤细胞中蛋白质的泛素化修饰作用对Warburg效应的调控机制。     

UbcH10与肿瘤关系研究进展

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是蛋白质选择性降解的最重要机制之一。蛋白质的泛素化是一个非常复杂而缜密的级联酶促反应过程,参与调节细胞内多种蛋白的表达水平和功能活性。泛素-蛋白酶体系统的异常与恶性肿瘤的发生和进展有着密切的关系。泛素偶联酶UbcH10属于泛素偶联酶E2家族,其与特定的E3酶相互作用引起底物蛋白的降解,是一种参与细胞有丝分裂调控的细胞周期蛋白。UbcH10可激活Cdc20/APC,与细胞周期进展、细胞分裂、染色体分离密切相关。UbcH10表达异常可导致细胞的染色体不稳定,细胞分裂异常。目前已有研究证明UbcH10是一种具有癌基因性质的泛素偶联酶。UbcH10在乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、脑胶质瘤、淋巴瘤等多种肿瘤中高表达并且与肿瘤分期呈正相关,提示不良预后,可能成为新的肿瘤标志物或治疗靶点。本文就近年来关于UbcH10在肿瘤中作用的研究进展加以综述。      

SUMO蛋白酶1与肿瘤

由SUMO(small ubiquitin-related modifier protein)介导的蛋白质翻译后修饰是对其所修饰的蛋白质功能与定位的一个关键性调节机制.SUMO修饰是一个动态的过程,由SUMO特异的El、E2和E3酶来催化, 而可逆反应则是由SUMO特异的蛋白酶家族SENPs来完成.至今已鉴定了六个人SENPs家族成员, 每一个成员有不同的细胞中定位和底物特异性,但这些SENPs在其参与的细胞生物学过程中的确切作用并未十分明确.本文就SENP1和其已鉴定的靶蛋白的一些最新进展, 以及它们在肿瘤形成中的潜在作用作一简单地介绍.     

斑点型锌指结构蛋白在恶性肿瘤发生发展中的作用

[摘要] 恶性肿瘤居中国各类疾病死因之首,发病率与病死率呈逐年上升趋势。近几年来靶向治疗已广泛应用于临床,显示出良好的抗肿瘤效果,新靶点的探索和鉴定在靶向药物研发过程中起着重要作用。E3 泛素连接酶斑点型锌指结构蛋白（speckletype POZ protein,SPOP）作为治疗选择的潜在靶点,能特异性识别底物,使底物发生泛素化降解,广泛参与机体内多种生理、病理过程。研究发现SPOP基因突变或表达水平改变,通过调控AR/ERG、Akt-mTORC1、Hedgehog/Gli2 等多种信号通路影响恶性肿瘤的发生发展,并与前列腺癌、肾癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤细胞增殖及远处转移密切相关。目前,SPOP影响恶性肿瘤发生发展的相关研究为靶向治疗恶性肿瘤奠定了基础,综述SPOP在恶性肿瘤的最新进展对抗肿瘤研究具有重要的意义。     

类泛素蛋白与肝癌

类泛素蛋白是一类与泛素有类似空间结构及酶修饰系统的蛋白质,它们在调节蛋白质功能中发挥着重要作用。类泛素蛋白主要通过对底物蛋白进行类泛素化修饰而发挥核质转运、转录调节、稳定蛋白质、应激反应以及细胞周期调控等多种生物学功能。近年来有大量的研究表明类泛素蛋白功能失调与肝癌的发生、增殖、凋亡以及血管新生等过程密切相关;并且在抗肿瘤药物的研究中也发现,通过调控类泛素化修饰过程可以改变化疗药物的抗肿瘤作用,进而影响肝癌的化疗敏感性,这表明类泛素蛋白可能成为一个新的肿瘤防治靶点。探究类泛素蛋白在肝癌发生、发展中的作用机制对诊断和治疗肝癌有着重要作用。      

Skp2在恶性肿瘤中的作用机制和研究进展

 Skp2（S-phase kinase associated protein）是SCFSkp2（Cul1-Rbx1-Skp1-F boxSkp2）泛素连接酶E3复合体的底物识别亚单位。Skp2参与了多种细胞功能的调节，如细胞周期调控、细胞增生和分化、细胞凋亡等。目前许多研究表明Skp2与肿瘤的发生和预后密切相关。随着对Skp2在肿瘤中的深入研究，Skp2有望成为恶性肿瘤治疗的新靶点和预后评价指标