229例急性冠脉综合征氯吡格雷抵抗患者CYP2C19基因多态性与中医证型分布的相关性

目的观察急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者CYP2C19*2、CYP2C19*3基因多态性与氯吡格雷抵抗及中医证型分布的相关性。方法 2014年6月—2015年3月采集229例ACS患者的外周血,提取基因组DNA,并进行扩增及测序,分别进行CYP2C19*2、CYP2C19*3基因多态性与氯吡格雷抵抗及中医证型分布的相关性分析,基因型频率和等位基因频率采用基因计数法及单样本K-S检验,基因型与中医证型分布的关系行Pearson相关性检验。结果 (1)CYP2C19*2基因多态性分布:CYP2C19*2(A/A,突变纯合子)12例,占总病例数的5.2%;CYP2C19*2(G/A,杂合子)93例,占总病例数的40.6%;CYP2C19*2(G/G,正常纯合子)124例,占总病例数的54.2%。突变等位基因频率为0.255。(2)CYP2C19*3基因多态性分布:CYP2C19*3(A/A)0例;CYP2C19*3(G/A)26例,占总病例数的11.4%;CYP2C19*3(G/G)203例,占总病例数的88.6%。突变等位基因频率为0.056。(3)CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性:CYP2C19*2基因突变纯合子较杂合子及正常纯合子更易出现氯吡格雷抵抗(R=0.30,P0.01);CYP2C19*3基因杂合子与正常纯合子比较,同样易于出现氯吡格雷抵抗(R=0.34,P0.01)。(4)229例患者中医证型分布如下:心血瘀阻证33例(14.41%),气虚血瘀证51例(22.27%),气滞血瘀证92例(40.18%),痰阻心脉证17例(7.42%),阴寒凝滞证8例(3.49%),气阴两虚证13例(5.68%),心肾阴虚证5例(2.18%),阳气虚衰证10例(4.37%)。(5)CYP2C19*2基因型与中医辨证分型的分布呈显著相关(R=0.26,P0.01),突变纯合子和大多数杂合子患者均辨证为气滞血瘀证。结论 229例ACS患者CYP2C19基因多态性与临床氯吡格雷抵抗关系密切,其发生率与CYP2C19*2、CYP2C19*3基因突变频次相关。血瘀证(气滞血瘀证、气虚血瘀证、心血瘀阻证)为ACS的主要表现证型,且气滞血瘀证型显著高于其余证型。CYP2C19*2基因多态性与中医辨证分型相关,气滞血瘀证患者多数存在CYP2C19*2基因缺陷。     

20例不稳定型心绞痛治疗无效病人的氯吡格雷抵抗及CYP2C19基因多态性分析

目的分析氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛（UA）病人无效与氯吡格雷抵抗（CR）及CYP2C19基因型的关系。方法对20例经氯吡格雷治疗无效的不稳定型心绞痛（UA）病人回溯研究，包括测定二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板抑制率及CYP2C19基因型，同时选择20例经氯吡格雷治疗有效的不稳定型心绞痛病人做对照。结果20例获得预期疗效的UA病人4例为CR，16例为氯吡格雷敏感（CS）。20例治疗无效的UA病人中，15例为CR，5例为CS。经基因分型，19例CR病人包括CYP2C19＊1／＊1野生型4例，CYP2C19＊2／＊20r＊3突变型纯合子8例（包括CYP2C19＊2／＊27例，CYP2C19＊2／＊31例），CYP2C19＊1／＊2突变型杂合子7例；21例“氯吡格雷敏感（CS）”病人包括CYP2C19＊1／＊1野生型16例，CYP2C19＊1／＊2突变型杂合子4例，CYP2C19＊l／＊3突变型杂合子1例。结论氯吡格雷抵抗的正确识别、处理对ACS病人的治疗具有重要的临床意义。     

冠脉介入术后气虚血瘀证与CYP2C19*2基因多态性的相关性研究

目的:探讨冠脉介入术后(PCI)气虚血瘀证与CYP2C19*2基因多态性的相关性。方法:405例行PCI成功的冠心病患者根据术后1周是否有气虚血瘀证表型分为气虚血瘀组(167例)和非气虚血瘀组(238例),抽取外周静脉血提取DNA,采用PCR-RFLP基因分析方法检测CYP2C19*2基因多态性。结果:单因素分析显示:气虚血瘀组CYP2C19*2基因突变型(GA+AA)明显高于非气虚血瘀组(χ2=15.945,P<0.001)。多因素Logistic回归分析显示:以非气虚血瘀组为参照系,调整诸混杂危险因素后,CYP2C19*2基因突变型(GA+AA)的相对危险度(OR)为2.465,95%Cl:[1.328,4.575],P=0.004。结论:冠脉介入术后CYP2C19*2基因突变患者可能易患气虚血瘀证。     

血瘀证和CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗和PCI术预后的关系

目的探讨不同程度血瘀证和CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗(CR)和经皮冠脉介入(PCI)术预后的关系。方法收集2008年1月—2009年7月连续住院的中国汉族血瘀证冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAHD)患者415例,比较轻重程度不同血瘀证患者CYP2C19*2基因分布情况,不同程度血瘀证、CYP2C19*2(681GA)与实验室CR[LCR,即ADP诱导的最大血小板聚集率(MPA)在氯吡格雷治疗10天后比用药前下降≤10%]之间的关系,并观察择期PCI治疗术后,常规运用氯吡格雷联合阿司匹林治疗随访患者(180例)的MPA抑制率、LCR、再发心血管事件(CVEs)与血瘀证程度和CYP2C19*2基因突变之间的关系,随访7个月(中位数)。结果 (1)重度血瘀证CAHD和PCI患者681GA基因突变人数均多于轻度血瘀证患者(P0.01);(2)氯吡格雷治疗后LCR发生比率为45.06%(187/415),重度血瘀证患者LCR为61.63%(143/232),携带681A等位基因患者LCR为53.24%(115/216);(3)与轻度血瘀证CAHD患者比较,重度血瘀证CAHD患者MPA下降幅度较少(P0.01),LCR比率高(P0.01);(4)与携带CYP2C19681GG基因型CAHD患者比较,氯吡格雷治疗后,携带681A等位基因患者MPA下降幅度较少(P0.01),LCR比率高(P0.01);(5)对180例PCI术后患者随访表明,重度血瘀证和携带CYP2C19681A等位基因PCI患者不仅MPA抑制率低,LCR比率高,而且CVEs再发率高(均P0.01)。调整各项危险因素后,重度血瘀证PCI术后CVEs的危险比轻度血瘀证高(OR:4.01;95%CI:1.79-8.99);携带CYP2C19681A等位基因PCI术后CVEs的危险比GG基因型高(OR:6.89;95%CI:2.97-15.97)。结论重度血瘀证与CYP2C19*2突变不仅与CAHD患者LCR相关,而且增加PCI术后CVEs的危险。     

CYP2C19基因型检测在氯吡格雷治疗急性冠脉综合征中的应用价值

 目的 从氯吡格雷的临床使用现状到存在问题，对氯吡格雷CYP2C19基因型检测在急性冠脉综合征中的应用价值进行综述。方法 通过对国内外文献的分析、整理和归纳，较为全面的分析氯吡格雷CYP2C19基因型检测在急性冠脉综合征中的应用价值。结果与结论 对高危患者进行CYP2C19基因的检测仍是有必要的。但由于氯吡格雷的反应性差异受多种因素的影响，因此有必要设计更为全面、严格、前瞻、细分的研究方案，寻找综合的考量指标以解决氯吡格雷低反应难题。     

重度血瘀证与血浆遗传性假血友病因子水平及CYP2C19*2基因多态性的关系

目的探讨经皮冠状动脉介入术(PCI)后重度血瘀证与血浆遗传性假血友病因子(vWF)水平及CYP2C19*2基因多态性的相关性。方法将371例PCI成功的冠心病患者根据术后1周血瘀证评分标准分为非血瘀组(77例)、轻度血瘀组(193例)和重度血瘀组(101例)3组,采用PCR-RFLP基因分析方法检测CYP2C19*2基因多态性,同时采血检测血小板计数(PLT)、最大血小板聚集率(MPA)、vWF和纤维蛋白原(Fg)。结果重度血瘀组CYP2C19*2基因突变型(GA+AA)明显高于轻度血瘀组和非血瘀组(χ2=27.093,P<0.001)。多因素Logistic回归分析显示,以非血瘀组为参照系,CYP2C19*2基因突变型(GA+AA)患重度血瘀证的相对危险度(OR)为3.371(95%CI:1.557~7.295,P=0.002)。重度血瘀组MPA及vWF高于轻度血瘀组,差异有统计学意义(P<0.05)。血浆vWF的ROC曲线分析指出,vWF≥118.10%(敏感性为0.842,特异性为0.767,辨证准确率为78.6%,Youden指数0.609),中医辨证为重度血瘀证的可能性较大。结论 PCI术后CYP2C19*2基因突变患者可能易患重度血瘀证,血浆vWF测定可作为其重要的微观辨证指标。     

青海撒拉族人群CYP2C19基因多态性研究

 目的 调查青海撒拉族健康人群中CYP2C19基因型及等位基因的分布特征。方法 采用聚合酶链式反应与限制性内切酶片段长度多态性技术（PCR-RFLP）,对99例健康撒拉族人群CYP2C19基因多态性进行分析。结果 撒拉族人群的CYP2C19*1、CYP2C19*2和CYP2C19*3 3种等位基因的发生频率分别为56.6%、29.8%和13.6%;CYP2C19*1/*1、CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*2和CYP2C19*2/*3基因型出现频率分别为30.3%、36.4%、16.2%、6.1%和11.1%,CYP2C19*3/*3的纯合子基因型在本试验中未发现。结论 青海撒拉族人群 CYP2C19基因分布明显不同于维族、黎族、傣族、白族、畲族、回族和爱尔兰人,而相似于土族、独龙族、苗族、藏族和汉族。
     

117例急性冠脉综合征病人CYP2C19基因多态性及中医证型分布的研究

目的探讨急性冠脉综合征人群中CYP2C19＊2基因多态性以及中医证型分布情况.方法抽取117例急性冠脉综合征病人的外周血,应用聚合酶链反应（PCR）进行CYP2C19＊2基因多态性以及中医证型分布的研究.结果 117例病人的中CYP2C19＊2基因多态性分布：突变纯合子10例（8.5%）,突变杂合子53例（45.3%）,正常纯合子54例（46.2%）,正常等位基因频率为0.688,突变等位基因频率为0.312.中医证型分布：心血瘀阻证22例（18.8%）,气虚血瘀证60例（51.3%）,气滞血瘀证11例（9.4%）,痰阻心脉证7例（6.0%）,阴寒凝滞证3例（2.6%）,气阴两虚证6例（5.1%）,心肾阴虚证2例（1.7%）,阳气虚衰证6例（5.1%）.结论 117例急性冠脉综合征病人氯吡格雷慢代谢型的发生率为31.2%;气虚血瘀证和心血瘀阻证为主要的证表现,且急性冠脉综合征病人中气虚血瘀证型显著高于其余证型;但各证型间基因分型无明显差异.     

浙江省汉族与畲族CYP2C19基因多态性研究

 目的 调查浙江省汉族与畲族CYP2C19基因多态性。方法 采用PCR体外扩增CYP2C19的两个多态性位点CYP2C19*2(m1)和CYP2C19*3(m2),m1的PCR扩增产物用Sma I酶切,m2的PCR产物用BamH I酶切,琼脂糖电泳检测。结果 汉族与畲族各种基因型出现频率为:wt／wt:0.412,0.411;wt／ml:0.345,0.387;wt/m2:0.108,0.055;ml／ml:0.081,0.123;ml／m2:0.054,0.018;m2／m2:0.000,0.006。汉族与畲族CYP2C19不同等位基因出现频率:wt:0.639,0.632;ml:0.280,0.325;m2:0.081,0.043。结论 浙江省汉族m2出现频率高于畲族,且差异显著(P<0.05);畲族ml出现频率高于汉族。CYP2C19各种基因型:wt／wt出现频率汉、畲两民族相近;wt／m2,ml／m2基因型汉族大于畲族;wt／ml,ml／ml畲族明显高于汉族。     

CYP2C9及VKORC1基因多态性对华法林剂量和抗凝效果的影响

 目的 研究中国汉族人性别、年龄、体重、身高、血清白蛋白、细胞色素P450(CYP)2C9和维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因型与华法林剂量的关系,为华法林个体化给药方案提供建议。 方法 收集中国汉族健康受试者以及临床使用华法林的患者,记录患者的年龄、性别、体重、身高、白蛋白水平、凝血酶原时间国际标准化比值(PT-INR)、华法林剂量等指标。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测CYP2C9和VKORC1基因型。 结果 221例健康受试者的CYP2C9基因型检测有200例为*1/*1型,1例为*1/*2型,20例为*1/*3型;VKORC1（-1639G>A）基因型检测有182例为突变纯合子AA型,39例为杂合子GA型,未发现GG型;190例患者的CYP2C9基因型检测有174例为*1/*1型,16例为*1/*3型,未发现*2突变;VKORC1（-1639G>A）基因型检测有163例为AA型,25例为GA型,2例为纯合子GG型。VKORC1（-1 639G>A）AA组,华法林平均剂量明显低于GA+GG组[(2.61±0.84) mg·d-1比(4.44±0.87) mg·d-1],CYP2C9*1/*3基因型组华法林平均剂量明显低于*1/*1型组[(2.29±0.83) mg·d-1比(2.98±1.09) mg·d-1];CYP2C9基因型、VKORC1基因型分别解释了华法林剂量个体差异的4.2%和39.4%,包括年龄、体重、CYP2C9基因型以及VKORC1基因型的多变量模型能解释个体间剂量差异约55.0％（r2=0.55）。 结论 包括年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型的多变量个体化给药方案对临床提高华法林使用的安全性有潜在的意义。     

中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的奥美拉唑及其代谢产物的药动学比较

 目的 研究19名细胞色素氧化酶CYP2C19强代谢者和6名弱代谢者奥美拉唑及其代谢产物5-羟基奥美拉唑和奥美拉唑砜的药动学规律。方法 采用高效液相-二极管阵列色谱法测定其中25名在po 20mg奥美拉唑胶囊后24 h内的奥美拉唑及其主要代谢产物的血药浓度,计算药动学参数。结果 在25名奥美拉唑药物代谢的志愿受试者中,19名是CYP2C19强代谢者(Extensive Metabolizers,EMs);6名是CYP2C19弱代谢者(Poor Metabolizers,PMs)。奥美拉唑在强代谢者和弱代谢者组平均清除率分别为(16.46±6.13)和(4.9±0.8)mL·h^-1·kg^-1,奥关拉唑曲线下面积分别为(1330.63±596.0)和(4869±1191)ng·h·mL^-1;弱代谢者组的奥美拉唑的代谢动力学与强代谢者组存在显著差别,表明奥美拉唑的代谢速率与CYP2C19的表型有关系。结论 奥美拉唑羟化代谢存在着多态性。CYP2C19弱代谢者的奥关拉唑羟化代谢明显低于CYP2C19强代谢者。     

细胞色素P450 2C19在中国汉族人群不同组织中的分布差异研究

 目的调查中国汉族人群中不同组织中CYP2C19mRNA表达情况。方法运用半定量RT-PCR方法检测了包括肝脏在内的11种组织中CYP2C19mRNA的表达情况,并运用WesternBlotting技术检测了CYP2C19mRNA表达产物即蛋白质的表达。结果11种组织除肝脏以外均未有CYP2C19mRNA的表达,对有CYP2C19mRNA表达的肝细胞组织及不同的细胞株进行的WesternBlotting结果显示,只在肝细胞组织和肝癌细胞株上清液中有CYP2C19酶蛋白的表达。结论通过对不同组织中CYP2C19mRNA分布情况的调查,可以了解组织对外来化合物经CYP2C19酶蛋白的代谢情况,为临床用药提供直接的实验资料。     

CYP2C19基因多态性对奥美拉唑药动学影响的系统评价

 目的 系统评价CYP2C19基因多态性对奥美拉唑药物代谢动力学的影响。方法 计算机检索截止至2012年2月的Cochrane、PubMed、Embase、CNKI等数据库,收集有关CYP2C19基因多态性对奥美拉唑药动学影响的研究。用RevMan5.1软件对符合纳入标准的研究进行Meta分析。结果 共纳入12篇回顾性研究。其中英文8篇,中文4篇。Meta分析结果表明,CYP2C19基因多态性显著影响ρ_max、AUC、t_1/2和CL/F。PM基因型组的ρ_max、AUC和t_1/2的值均大于HEM基因型组,且HEM基因型组均显著大于EM基因型组;基因型为EM人群的CL/F显著大于HEM基因型组,HEM人群的CL/F也显著大于HM基因型组。结论 CYP2C19基因多态性显著影响奥美拉唑的体内代谢,但其代谢还受多种其他因素影响,尚需高质量大样本量的前瞻性研究来证实。     

Cocktail探针药物法评价百解胶囊对肝药酶亚型CYP2C19、CYP2E1的影响

目的:研究百解胶囊对大鼠肝药酶CYP2C19、CYP2E1活性的影响,探讨其"解药物毒"作用的机制。方法:将大鼠随机分为4组,即空白对照组、百解胶囊组(2.43g生药/kg)、百解胶囊组(0.27g生药/kg)、苯巴比妥钠组(10.8mg/kg),按上述剂量灌胃给药。以甲硝唑为内标,建立HPLC方法检测Cocktail探针药物奥美拉唑和氯唑沙宗在大鼠体内的代谢情况,评价百解胶囊对肝药酶CYP450的影响。结果:与空白对照组比较,百解胶囊组(2.43g生药/kg)对奥美拉唑的清除率(CL/F)明显增强,曲线下面积(AUC)明显减少,其半衰期(t1/2)亦有减少趋势;百解胶囊组(2.43g生药/kg)和百解胶囊组(0.27g生药/kg)对氯唑沙宗的清除率(CL/F)明显增强,曲线下面积(AUC)明显减少,半衰期(t1/2)明显缩短。结论:百解胶囊对大鼠肝药酶CYP2C19、CYP2E1具有诱导作用,可能是其"解药物毒"作用的机制之一。     

丹皮酚对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶含量及活性的影响

目的:考察丹皮酚对大鼠肝微粒体的蛋白含量、CYP450酶总量和主要CYP450酶亚型(CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19)活性的影响。方法:大鼠灌胃给予丹皮酚(100 mg/(kg·d)-1,连续7 d,测定其肝微粒体蛋白含量、CYP450蛋白含量以及CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4及CYP2C19活性。结果与空白对照组相比,丹皮酚给药组大鼠肝微粒体蛋白含量及肝微粒体CYP450含量无明显差异(P>0.05)。丹皮酚给药后,给药组大鼠的平均CYP2D6活性是对照组的2倍;而二两组之间CYP1A2、CYP3A4和CYP2C19的活性相当。结论丹皮酚对大鼠CYP2D6活性有一定诱导作用,对CYP1A2、CYP3A4和CYP2C19的活性没有影响。     

药物代谢酶对药物基因作用的影响

人群个体间对药物的反应,毒性和治疗效应存在很大的差异,产生这种个体差异的原因有很多,如疾病的病理和严重程度、药物的相互作用、年龄、性别、营养状况、器官功能、合并症等,但遗传因素,即药物代谢酶、转运体和药物作用靶点（如受体）的遗传多态性也是一个重要的影响因素。