“健脾和胃祛湿方”对大鼠肝组织CYP450酶作用和初步机制

目的从分子水平探讨"健脾和胃祛湿方"对药物代谢酶CYP450的作用.方法采用液质联用分析、Western blot及RTPCR方法测定大鼠肝微粒体及肝脏组织中CYP450酶系6种亚型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4)的活性、蛋白及mRNA表达水平的影响.结果"健脾和胃祛湿方"对CYP450亚型CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的酶活性,蛋白及mRNA表达水平没有显著性影响;而呈剂量依赖性地降低CYP1A2酶活性,蛋白及mRNA表达水平.结论"健脾和胃祛湿方"作用于药物代谢酶CYP450亚型CYP1A2酶活性、蛋白及mRNA表达水平,对CYP450酶其他亚型没有影响.     

替格瑞洛对经CYP3A4途径代谢的他汀治疗急性冠脉综合征的影响

【】 目的 观察对CYP3A4酶有抑制作用的替格瑞洛联合经CYP3A4酶代谢的阿托伐他汀治疗急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的短期内的安全性及对降脂作用的影响。方法 连续入选2016年1月至2016年6月北京安贞医院急诊科收治的ACS患者共244例,随机分为阿托伐他汀 替格瑞洛组(以下简称为替格瑞洛组)和阿托伐他汀 氯吡格雷组(以下简称为氯吡格雷组)。收集入院24小时内和院外一个月内胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)及血清肌酐(Scr)水平,同时计算LDL-C达标率。结果 替格瑞洛组在肝功能损害、肌肉毒性及肾功能损害的发生率上均高于氯吡格雷组(2.8%比0.7%,1.9%比0.7%,4.47%比3.04%),但差异均未达到统计学意义,P值均大于0.05。在LDL-C达标率上,替格瑞洛组为53.3%,明显高于氯吡格雷组的38.0% (P=0.017,P<0.05)。两组在降低CHOL、TG水平上,替格瑞洛组要略优于氯吡格雷组(18.09%比17.93%,6.23%比2.58%),但差异没有统计学意义,P>0.05。结论 在急性冠脉综合征患者治疗中,短期内替格瑞洛对经肝酶CYP3A4代谢的阿托伐他汀的安全性影响较小,整体安全性较好,且在相同剂量的阿托伐他汀治疗下,替格瑞洛联合阿托伐他汀在LDL-C达标率上更有优势。     

阿托伐他汀对培养的兔脂肪细胞凝血和纤溶因子的影响及其机制

目的:观察阿托伐他汀对培养的兔脂肪细胞表达组织因子(TF,凝血因子Ⅲ)、I型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI1)的影响,并探讨其可能的作用机制。方法:取正常兔(n=4)脂肪组织分离培养脂肪细胞,实验分3组:空白对照组、阿托伐他汀干预组和甲羟戊酸加阿托伐他汀干预组,后两组分别设有不同浓度,以阿托伐他汀或甲羟戊酸孵育兔脂肪细胞24小时后收集细胞。逆转录聚合酶链反应测定脂肪细胞TF和PAI1信使核糖核酸(mRNA)表达。用酶联免疫吸附法测定TF和PAI1蛋白浓度。结果:阿托伐他汀干预组随着阿托伐他汀浓度的增加,TF和PAI1蛋白水平逐渐下降,在阿托伐他汀浓度为10μmol/L时,其抑制作用最大,脂肪细胞TF、PAI1蛋白水平较空白对照组有极显著性差异(P<0.01)。甲羟戊酸加阿托伐他汀干预组加入1μmol/L甲羟戊酸后阿托伐他汀对脂肪细胞TF、PAI1mRNA表达的抑制作用可以被甲羟戊酸逆转,与空白对照组比较,有极显著性差异(P<0.01);加入100μmol/L的甲羟戊酸几乎完全逆转了阿托伐他汀对脂肪细胞TF、PAI1mRNA表达的抑制作用。结论:阿托伐他汀能抑制兔脂肪细胞TF、PAI1mRNA和蛋白表达,其机制可能是通过甲羟戊酸代谢途径实现的。     

阿托伐他汀对人肺腺癌细胞的凋亡作用及其调控机制研究

目的研究阿托伐他汀对人肺腺癌(A549)细胞的抑制作用,并探讨可能的作用机制。方法采用CCK-8法检测不同浓度(0、10、20、40μmol/L)阿托伐他汀对A549细胞增殖的影响; AnnexinV-FITC/PI双染后流式细胞术检测不同浓度阿托伐他汀(0、10、20、40μmol/L)对A549细胞凋亡的影响;分光光度法检测不同浓度阿托伐他汀(0、10、20、40μmol/L)对A549细胞caspase-3活性的影响。结果阿托伐他汀抑制A549细胞的增殖,随着浓度的增加,时间的延长,其抑制作用逐渐增强(P0.01)。阿托伐他汀能有效地诱导A549细胞的凋亡,随着浓度的增加,凋亡率增加。阿托伐他汀显著增加A549细胞的caspase-3酶的活性,且呈剂量相关性。结论阿托伐他汀抑制人肺癌A549细胞增殖,促进其凋亡,并且呈明显的时间和剂量依赖,阿托伐他汀通过增加细胞Caspase-3的活性诱导A549细胞凋亡。     

阿托伐他汀可以消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力

氯吡格雷 (Clopidogrel)是一种无活性的前体药物 ,需要在肝脏内转化成活性物质 ,并通过与血小板P2YacADP受体结合而发挥其抗血小板聚集的作用。而氯吡格雷在人体肝内活性转化的机制 ,目前仍不清楚。在用一种新型的床旁血小板聚集度计测定氯吡格雷对血小板的功能影响时 ,该文的作者发现当患者同时服用阿托伐他汀 (Atorvastatin)时 ,氯吡格雷的抗血小板聚集作用就会显著降低。由于阿托伐他汀通过肝内的CyP3 A4酶代谢 ,因此该文的作者推测 ,阿托伐他汀可能抑制氯吡格雷通过P45 0CyP3 A4酶进行活性转化这一过程 ,从而消弱氯吡格雷抗血小板…     

高效液相色谱法测定肝微粒体中氯胺酮代谢速率

目的 为氯胺酮(KET)体外代谢研究提供新方法.方法 于人体肝组织线粒体孵育液中加入不同浓度的KET;用高效液相色谱法(HPLC)测定孵育液中不同时点KET的药物浓度,计算KET的代谢速率.结果 20例人肝脏微粒体中KET的代谢速率为5.4～11.2(平均8.2)nmol/(mln·mg)protein;KET与内标布比卡因分离完全,不受微粒体内源性物质的干扰,保留时间分别为3.4 min和5.8 min.结论 HPLC检测肝微粒体KET体外孵育液中的浓度灵敏度高,专一性强,适用于药物体外代谢速率的研究.     

阿托伐他汀可能抑制经皮冠脉介入治疗后氯吡格雷的抗血小板作用

加拿大蒙特利尔皇家维多利亚医院Brophy报道,经皮冠脉介入治疗（PCI）术后服用氯吡格雷的患者,如果同时接受阿托伐他汀治疗,可能导致心血管事件发生危险增加。氯吡格雷是一种抗血小板药物，为无活性的药物前体，在体内经细胞色素P4503A4酶（CYP3A4）的作用转化为活性成分。在PCI术后，氯吡格雷是常用的预防支架内血栓形成的抗血小板药物，阿托伐他汀可能与氯吡格雷的无活性药物前体竞争性结合CYP3A4，从而影响氯吡格雷的抗血小板作用。     

阿托伐他汀对氯吡格雷抗血小板活性影响的研究

目的:观察阿托伐他汀对氯吡格雷抗血小板活性的影响。方法:29例急性冠脉综合征(ACS)病人被随机分入阿托伐他汀组(n=10)、普伐他汀组(n=9)和对照组(n=10),每组病人均接受阿斯匹林(ASA)、氯吡格雷和低分子量肝素(LMWH)治疗。采用流式细胞仪检测血小板活化指标。结果:治疗3d后,三组血小板活化指标PAC-1和CD62P较治疗前均明显降低,P均<0.05;各组上述两个指标的下降值两两比较均无明显差异,P均>0.05。结论:经细胞色素P4503A4(CYP3A4)途径代谢的阿托伐他汀不抑制氯吡格雷的抗血小板活性。     

阿托伐他汀通过PPARβ／δ信号通路下调衰老心肌TNF-α表达的研究

目的：观察阿托伐他汀下调老年大鼠心肌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的作用及其与过氧化物酶体增殖物激活型受体β／δ（PPARβ／δ）信号通路之间的关系。方法：分离培养24个月龄大鼠的心肌细胞,将心肌细胞分为空白对照组、溶剂对照组、阿托伐他汀组、阿托伐他汀＋PPARβ／δ拮抗剂GSK0660组。各组细胞分别加入细胞培养液、二甲基亚砜（DMSO）、阿托伐他汀、阿托伐他汀＋GSK0660处理。用RT—PCR方法检测各组大鼠衰老心肌细胞的TNF-αmRNA表达水平,用westernblot方法检测各组TNF-α蛋白含量。结果：（1）与空白对照组相比,溶剂对照组大鼠衰老心肌细胞的TNF-α mRNA和蛋白水平均无显著差异;（2）与空白对照组相比,阿托伐他汀组的TNF-α mRNA和蛋白水平含量均显著降低（P〈0．01）;（3）阿托伐他汀＋GSK0660组的TNF-α mRNA表达水平及蛋白含量均显著高于阿托伐他汀组,但仍低于空白对照组（P〈0．05）。结论：阿托伐他汀可通过激活PPARβ／δ信号通路下调衰老心肌细胞TNF—d的表达。     

阻断PPARβ/δ途径对阿托伐他汀抑制衰老心肌细胞中MMP-9表达的影响

目的：观察阻断过氧化物酶增殖物激活型受体β/δ（peroxisome proliferator activated receptor β/δ,PPARβ/δ）信号通路对阿托伐他汀抑制老年大鼠心肌细胞基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）表达的影响。方法：分离培养24个月龄大鼠的心肌细胞,将培养的心肌细胞分为空白对照组、溶剂对照组、阿托伐他汀组及PPARβ/δ拮抗剂GSK0660＋阿托伐他汀组,4组细胞依次分别加入细胞培养液、二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide,DMSO）、阿托伐他汀及阿托伐他汀＋GSK0660处理。用RT-PCR方法检测各组大鼠心肌细胞中MMP-9 mRNA表达水平,用Western blot方法检测各组大鼠心肌细胞的MMP-9蛋白的含量。结果：①与空白对照组相比,溶剂对照组大鼠心肌细胞中MMP-9 mRNA表达水平和其蛋白含量均无显著差异,阿托伐他汀组心肌细胞中MMP-9 mRNA表达水平和其蛋白含量均显著降低（P〈0.01）;②GSK0660＋阿托伐他汀组心肌细胞中MMP-9 mRNA表达水平及其蛋白含量均显著高于阿托伐他汀组（P〈0.05或P〈0.01）,但仍低于空白对照组（P〈0.05）。结论：阿托伐他汀可激活PPARβ/δ信号通路下调衰老心肌细胞中MMP 9的表达。     

比索洛尔按基因导向治疗高血压的疗效

目的：探讨比索洛尔按CYP2D6及CYP3A4基因导向治疗高血压的疗效。方法：选择100例原发性高血压患者,随机抽取20例进行常规药物治疗（比索洛尔5mg/d ）。余80例患者分为 A、B两组,各40例,根据CYP2D6倡10（A组）及CYP3A4倡1G （B组）基因多态性检测结果分为ACC组（13例）、ACT组（14例）、ATT组（10例）,BCC组（21例）、BCT组（17例）、BTT组（0例）。根据测定基因型调整比索洛尔用量, ACC组、BCC组给予10mg/d、ACT组、BCT组给予5mg/d、ATT组、BTT组给予2.5mg/d ,二周后测定各组血药浓度,血压值及心率等相关指标,评价比索洛尔血药浓度与药物代谢酶基因多态性的关系。结果：相同剂量比索洛尔：ACT组与常规治疗组比较,血药浓度,心率,血压等指标无统计学差异（P均＞0.05）;而BCT组与常规治疗组比较,血药浓度[（50.13±23.21） ng/ml比（33.5±19.1） ng/ml]显著升高,心率[（66.5±6.04）次/min比（71.4±5.16）次/min]、血压[（119.48±11.97/71.2±10.30） mmHg比（127.22±10.44/82.4±7.27） mmHg]显著降低（P均＜0.05）。结论：因基因多态性比索洛尔治疗高血压的疗效不一,进行基因导向治疗可显著提高对高血压的疗效。     

不同细胞色素P4502C19基因型肝病合并消化性溃疡患者泮托拉唑钠血药浓度测定

细胞色素P4502C19（CYP2C19）基因多态性对第一代质子泵抑制剂（PPI）的代谢有直接影响。CYP2C19的表达具有肝脏特异性。目的：观察不同CYP2C19基因型肝病合并消化性溃疡患者泮托拉唑钠代谢的差异，探讨肝脏病变对CYP2C19活性的影响。方法：合并消化性溃疡的2l例原发性肝癌患者和22例脂肪肝患者纳入研究，25名健康志愿者作为对照。受试者口服泮托拉唑钠40mg／d一周，分别于服药ld和7d后采血，以反相高效液相色谱法测定血浆泮托拉唑钠浓度。结果：服药7d后，健康对照组、脂肪肝组和原发性肝癌组CYP2C19强代谢者的血浆泮托拉唑钠浓度均显著低于弱代谢者（P〈0．05）。无论是强代谢者还是弱代谢者，服药7d后血浆泮托拉唑钠浓度均表现为原发性肝癌组〉脂肪肝组〉健康对照组（P〈O．05）。结论：CYP2C19活性与肝病严重程度呈负相关。终末期肝病患者泮托拉唑钠血药浓度明显升高，尤其是CYP2C19弱代谢者。     

CYP2D6*10基因多态性与美托洛尔治疗高血压疗效的关系 (英文)

目的：研究CYP2D6＊10基因多态性与美托洛尔治疗高血压疗效的关系。方法：60例原发性高血压患者口服美托洛尔47.5 mg/d三日后,测定口服美托洛尔2h 的血药浓度。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测CYP2D6＊10基因型,根据基因检测结果高血压病人被分为 CC型组（野生型纯合子,快代谢型,14例）,CT型组（突变杂合子,中代谢型,25例）和 TT型组（突变纯合子,弱代谢性,19例）3组。根据CYP2D6＊10基因型调整美托洛尔用量,一周后,再次检测口服美托洛尔2h的血药浓度,并检测基因导向治疗前后的平均心率及血压。结果：基因导向治疗前,美托洛尔血药浓度 TT组显著高于 CC和 CT组[（64.74±32.94）ng/ml比（26.57±19.40）ng/ml比（23.88±12.86）ng/ml,P＜0.01];与 TT组比较,CC组平均收缩压[（132.84±13.40）mmHg比（144.14±14.28）mmHg]、舒张压[（76.95±9.07）mmHg比（81.36±7.33） mmHg]、心率[（69.13±11.83）次/min比（76.66±7.33）次/min]明显升高（P 均＜0.05）。基因导向治疗后各组的血药浓度、平均收缩压、舒张压及心率无统计学差异（P 均＞0.05）。与基因导向治疗前比较,CC组治疗后血药浓度显著升高,平均收缩压、舒张压及心率显著降低（P＜0.05）, CT组、TT组的血压及心率与治疗前比较无统计学差异（P＞0.05）。结论：CYP2D6＊10基因多态性影响美托洛尔药物代谢及其治疗高血压病的疗效,基因导向个体化治疗可显著改善疗效,短时间内达到理想治疗目标。     

白蛋白对肾小管上皮细胞血管紧张素转换酶2表达的抑制作用

目的观察白蛋白对人近端肾小管上皮细胞株（HK_2）血管紧张素转换酶2（ACE2）mRNA和蛋白表达的影响,探讨蛋白尿激活肾脏局部RAs的机制。方法采用不同浓度的牛血清白蛋白（BSA）作用HK-2细胞不同时间。以实时RT-PCR和Western印迹检测ACE2mRNA和蛋白的表达。采用放射免疫法检测细胞上清液中血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）含量。采用激光共聚焦显微镜观察ACE2蛋白的表达。结果与对照组（相对表达量为O）相比,BSA使ACE2mRNA表达显著减少（2．5mg／ml：-1．05土0．12;5mg／ml：-1．30±0．11;10mg／ml：-2．54土0．44;P均〈0．05）。同时,BSA使ACE2蛋白表达显著降低（对照组：0．90±0．10;2．5mg／ml：0．66士0．09;5mg／ml：0．50士0．07;10mg／ml：0．35±0．05;P均〈0．05）。其中BSA（10mg／ml）使ACE2mRNA及蛋白表达减少呈时间依赖性（P均〈0．05）。与对照组相比,不同浓度BSA组的细胞上清液中的ATⅡ均显著升高（P均〈0．05）。激光共聚焦显微镜可见ACE2主要分布于细胞膜。结论BSA可显著抑制HK-2细胞ACE2 mRNA和蛋白的表达,此作用所导致的近曲小管间质液ATⅡ浓度升高可能与间质纤维化相关。     

Deiodination and deconjugation of the glucuronide conjugates of the thyroid hormones by rat liver and brain microsomes.

Radioiodinated thyroxine (T4) glucuronide (T4G) and triiodothyronine (T3) glucuronide (T3G), paired with T4 or T3, were incubated at 37 degrees C for 2 hours in the presence of dithiothreitol and microsomes that had been prepared from euthyroid rat liver or hypothyroid rat brain tissues, as sources of type I and type II iodothyronine 5'-deiodinases, respectively. Incubations with boiled microsomes served as controls. The incubated supernatant was analyzed by high-pressure liquid chromatography (HPLC) for content of T4, T4G, T3, T3G, and combined T2 and T2G. The deiodination of T4G resulted from incubation with both liver and brain microsomes, but was somewhat less active than the deiodination of simultaneously incubated T4. All batches of microsomes studied also caused deconjugation of both T4G and T3G. The data are compatible with the hypothesis that T4G can serve as an alternate pathway for conversion of T4 to T3 in these tissues.     

高效价自身冷抗体致血型鉴定和交叉配血困难的处理方法

目的：探讨高效价的自身冷抗体致血型鉴定和交叉配血困难的处理方法。方法：对高效价自身冷抗体致血型鉴定和交叉配血困难的患者,通过ABO血型鉴定、冷抗体效价滴定、血清抗体筛查、抗人球蛋白试验以及凝聚胺和微柱凝胶交叉配血等血清学检测,寻找血型鉴定和交叉配血困难的原因,并提出相对应的处理方法。结果：收集由于高效价自身冷抗体引起血型鉴定和交叉配血困难共7例,其中6例患者冷抗体效价在128～256之间,通过37℃水浴,血型鉴定正反定型一致,交叉配血相合;1例患者冷抗体效价为1024,通过37℃加热洗涤和4℃冷吸收之后进行血清学试验,血型鉴定正反定型一致,交叉配血相合。结论：高效价自身冷抗体引起的血型鉴定和交叉配血困难时,可以根据自身冷抗体效价的高低以及冷凝集强度,选择37℃水浴或37℃加热洗涤、4℃冷吸收等不同鉴别试验进行排除,以期达到正确的血型鉴定和有效的交叉配血,保证临床输血安全。     

Roles of FMO and CYP450 in the Metabolism in Human Liver Microsomes of S-Methyl-N, N-Diethyldithiocarbamate, a Disulfiram Metabolite

BACKGROUND: The conversion of S-methyl-N,N-diethyldithiocarbamate (MeDDC) to MeDDC sulfine is the first step after methylation in the metabolic pathway of disulfiram, an alcohol deterrent, to its ultimate active metabolite. Various isoforms of CYP450 have recently been shown to catalyze this reaction, but the involvement of flavin monooxygenase (FMO) in this metabolism in humans has not been evaluated. In this study we examined the ability of recombinant human FMO3 in insect microsomes to metabolize MeDDC, and investigated the relative roles of FMO and CYP450 in the metabolism of MeDDC in human liver microsomes. METHODS: HPLC-mass spectrometry was used to identify the products of MeDDC formed by human liver microsomes and by recombinant human FMO3. MeDDC metabolism in human liver microsomes was studied by using either heat inactivation to inhibit FMO, or N-benzylimidazole (NBI) or antibodies to the CYP450 NADPH reductase to inhibit CYP450. RESULTS: We confirmed by HPLC-mass spectrometry that MeDDC sulfine was the major product of MeDDC formed by human liver microsomes and by FMO3. Recombinant FMO3 was an efficient catalyst for the formation of MeDDC sulfine (5.3+/-0.2 nmol/min/mg, mean+/-SEM, n = 6). Inhibition studies showed MeDDC was metabolized primarily by CYP450 in human liver microsomes at pH 7.4, with a 10% contribution from FMO (total microsomal activity 3.1+/-0.2, n = 17). In the course of this work, methyl p-tolyl sulfide (MTS), sulfoxidation of which is used by some investigators as a specific probe for FMO activity, was found to be a substrate for both FMO and CYP450 in human liver microsomes. CONCLUSIONS: Our results prove that MeDDC sulfine is the major product of MeDDC oxidation in human liver microsomes, MeDDC is a good substrate for human FMO3, and MeDDC is metabolized in human liver microsomes primarily by CYP450. We also showed that use of MTS sulfoxidation as an indicator of FMO activity in microsomes is valid only in the presence of a CYP450 inhibitor, such as NBI.     

普洱茶(熟茶)茶粉、黑茶茶粉、六堡茶对非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞CYP2E1表达的影响

背景:CYP2E1是一种可被乙醇诱导的细胞色素P450酶。在非酒精性脂肪性肝病发病机制的"二次打击"学说中,CYP2E1介导的脂质过氧化发挥重要作用。目的:从改善氧化应激的角度探讨普洱茶(熟茶)茶粉、黑茶茶粉和六堡茶对非酒精性脂肪肝(NAFL)模型大鼠的辅助保护作用。方法:120只Wistar大鼠分为正常对照组、高脂模型组、降脂药物组以及低、中、高剂量(0.5、1.0、2.0 g/kg)普洱茶(熟茶)茶粉、黑茶茶粉、六堡茶组。以高脂饮食诱导NAFL模型,实验组予相应品种、剂量的茶汤灌胃35 d。处死大鼠,测定肝组织抗氧化指标,real time PCR检测肝细胞CYP2E1 mRNA表达,同时观察肝脏组织学表现。结果:适宜剂量的普洱茶(熟茶)茶粉和六堡茶能显著降低高脂模型大鼠的肝组织MDA含量,增高SOD、GSH-Px活性,抑制肝细胞CYP2E1 mRNA表达(P均<0.05)。高剂量六堡茶组肝脏组织学表现为轻度脂肪肝,高剂量普洱茶(熟茶)茶粉组和黑茶茶粉组表现为中度脂肪肝。结论:普洱茶(熟茶)茶粉和六堡茶对NAFL大鼠模型的肝脏抗氧化指标、CYP2E1基因表达和组织学表现具有积极作用,表明两者对NAFLD可发挥辅助保护作用,六堡茶的作用更为明显。     

Identification of the Human P-450 Enzymes Responsible for the Sulfoxidation and Thiono-Oxidation of Diethyldithiocarbamate Methyl Ester: Role of P-450 Enzymes in Disulfiram Bioactivation

Diethyldithiocarbamate methyl ester (DDTC-Me) is a precursor to the formation of S-methyl-N,N-diethyliolcarbamate sulfoxide, the active metabolite proposed to be responsible for the alcohol deterrent effects of disulfiram. The present study investigated the role of human cytochrome P-450 (CYP) enzymes in sulfoxidation and thiono-oxidation of DDTC-Me, intermediary steps in the activation of disulfiram. Several approaches were used in an attempt to delineate the particular P-450 enzyme(s) involved in the sulfoxidation and thiono-oxidation of DDTC-Me. These approaches included the use of cDNA-expressed human P-450 enzymes, correlation analysis with sample-to-sample variation in human P-450 enzymes in a bank of human liver microsomes, and chemical and antibody inhibition studies. Multiple human P-450 enzymes (CYP3A4, CYPlA2, CYP2A6, and CYP2D6) catalyzed the sulfoxidation of DDTC-Me, as determined with cDNA-expressed enzymes. Several lines of evidence suggest that the sulfoxidation of DDTC-Me by human liver microsomes is primarily catalyzed by CYP3A4/5, including (1) a high correlation between DDTC-Me sulfoxidation and testosterone 6β-hydroxylation; (2) increased DDTC-Me sulfoxidation in the presence of α-naphthoflavone, an activator of CYP3A enzymes; (3) inhibition of this reaction by inhibitors of CYP3A4/5 enzymes, such as troleandomycin and ketoconazole; and (4) inhibition of DDTC-Mesulfoxidation by antibodies against CYP3A enzymes. On the other hand, several lines of evidence suggested that the thiono-oxidation of DDTC-Me by human liver microsomes is catalyzed in part by CYPlA2, CYP266, CYPPEl, and CYP3A4/5, including (1) these human P450 enzymes among others have the capacity to catalyze this reaction, as determined with cDNA-expressed enzymes; (2) a high correlation between DDTC-Me thiono-oxidation and testosterone 6β-hydroxylation, weak inhibition by ketoconazole, troleandomycin, and anti-CYP3A antibodies suggested a minor role for CYP3A4; (3) a high correlation with immunoreactive CYP2B6 suggested involvement of this enzyme; (4) weak inhibition of DDTC-Me thiono-oxidation by furafylline and anti-CYPlA antibody suggested involvement of CYPlA2, and (5) inhibition of DDTC-Me thiono-oxidation by DDTC and anti-CYP2E antibodies suggested a role for CYP2E1. Collectively, these data suggested CYP3A4/5 enzymes are the major contributors to the sulfoxidation of DDTC-Me by human liver microsomes, and CYPlA2, CYP2B6, CYP2E1, and CYP3A4/5 contribute toward DDTC-Me thiono-oxidation by human liver microsomes. This study, in conjunction with others (Madan et al., Drug Metab. Dispos. 23:1153–1162, 1995), may help explain the variability in disulfiram's effectiveness as an alcohol deterrent.     

阿托伐他汀治疗非瓣膜病阵发性心房颤动的临床研究

目的:观察阿托伐他汀治疗非瓣膜病阵发性心房颤动的效果。方法:76例非瓣膜病阵发性心房颤动患者,随机分为治疗组(阿托伐他汀加胺碘酮,37例)及对照组(单用胺碘酮,39例),观察6个月,比较两组的C反应蛋白(CRP)水平、复发率及不良反应。结果:治疗组的CRP水平较对照组明显减少[(18.31±5.09)ng/ml∶(33.28±6.43)ng/ml,P0.05]。治疗组复发率24.3%(9/37),显著低于对照组的48.7%(19/39),P0.05。结论:阿托伐他汀可抑制炎症反应,减少阵发性房颤的复发。