PARP抑制剂在BRCA胚系突变乳腺癌治疗中的研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂是一种新型的小分子靶向药物,目前已经有4个聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂批准上市,在治疗乳腺癌以及卵巢癌患者过程中取得较大效果。本文将综述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的主要功能和作用机制等,了解聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在BRCA胚系突变乳腺癌治疗中的具体作用。     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在DNA修复通路与抗肿瘤中的作用

DNA损伤修复抑制一直是增加肿瘤对放化疗敏感性的研究方向之一,在众多抑制剂中,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)是目前研究很深入并且已经进入临床试验阶段的抑制剂。同时PARPi选择性致死同源重组修复缺陷的细胞,这种合成致死现象也为抗肿瘤治疗提供了新的方向。因此,本文将对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA损伤修复中的作用,PARPi在DNA损伤修复通路缺陷细胞内的抗肿瘤效应以及PARPi增加肿瘤放化疗敏感性的作用进行阐述,并总结近年来与PARPi相关的临床试验结果。     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂

综述近年来聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的研究进展，重点评述新发现的该酶抑制剂的结构类型、生物活性、构效关系及其潜在的临床应用价值。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是人体重要的酶之一，参与多种生理病理过程。     

FAMOUS研究：法莫替丁对阿司匹林所致胃肠粘膜损害的预防作用

背景及目的：抑制聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶（PARP）可致某些肿瘤细胞DNA修复障碍,促进肿瘤细胞凋亡,是治疗肿瘤的潜在方法,特别是对于BRCA1或BRCA2基因突变患者。Olaparib（AZD2281）为一种新型的口服PARP抑制剂,本研究对olaparib的有效性及安全性进行了临床评价。     

前列腺癌免疫治疗的热点问题：新策略和新思路

前列腺癌是一个免疫“冷肿瘤”，研究已证实单一的免疫治疗对其疗效不佳。目前正在开发基于免疫治疗的联合治疗，主要机制包括增加肿瘤抗原提呈能力、激活先天免疫通路、调节肿瘤微环境、上调程序性死亡配体1的表达以及免疫治疗的反馈增益作用。通过将一线治疗如新型内分泌治疗、放疗、化疗、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂与免疫治疗相结合，以及免疫检查点抑制剂（ICI）与ICI或肿瘤疫苗的联合治疗，能够增加治疗潜力，为前列腺癌患者提供更多的治疗方案。     

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂在胰腺癌中的研究进展

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤,聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)抑制剂(PARPI)是首类基于合成致死概念开发合成的抗肿瘤药物,并被临床批准用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。由于特定的DNA修复缺陷,研究发现具有BRCA1/2种系突变的肿瘤对PARPI敏感,但具体的作用机制仍不十分清楚。目前针对胰腺癌的多项临床试验已经开展,Ⅲ期POLO研究表明Olaparib在种系BRCA1/2突变患者和铂类诱导化疗后转移性胰腺癌患者中作为维持治疗有效且耐受性良好。联合治疗的相关临床研究表明添加PARPI的益处很可能来自维持治疗阶段。总的来说,PARPI在胰腺癌治疗领域有广阔的前景。     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的临床研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在癌症治疗中是一个非常重要的新靶点,通过碱基切除修复方式对单股DNA进行修复。近年来,新的协同放疗或化疗的PARP抑制剂已经进入了I、II或III期临床试验。众多的试验数据表明PARP抑制剂不仅可以作为化疗和放疗的增敏剂,而且在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中可单独使用,选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞。本文综述了PARP抑制剂的作用机制和临床研究结果,评估了其不良反应和潜在药效,并提出了临床策略中可能存在的问题以及未来发展方向。     

Iniparib的合成

对氨基苯甲酸经酰化、硝化、水解、重氮化及碘代反应制得4-碘-3-硝基苯甲酸,再依次与氯化亚砜、氨水反应生成聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂iniparib,总收率约35％.     

PARP 抑制剂与肿瘤单克隆抗体联用的疗效及机制

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）由于其在DNA 损伤修复中的促进作用，已经成为当前肿瘤治疗研究中的热门靶点分子。在某些特定基因型肿瘤中，PARP 抑制剂不仅对放化疗有一定的增敏作用，而且还具有显著的单独抗肿瘤效应。近年来，研究发现PARP 蛋白在肿瘤细胞对单抗药物产生耐药性的过程中起着一定的推动作用，而多项研究结果已经表明，联合使用PARP 抑制剂和单克隆抗体对肿瘤治疗有协同效果。本文将综述联合使用PARP 抑制剂和单克隆抗体的最新数据，并讨论它们协同作用的分子机制。     

尼拉帕尼：聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂

尼拉帕尼（Niraparib,商品名Zejula^TM）是聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）的口服小分子抑制剂,PARP抑制是治疗由DNA修复基因（如BRCA1和BRCA2）特异性畸变引起的DNA修复机制缺陷的癌症的有效策略。尼拉帕尼于2017年3月在美国获批,维持治疗复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的成年患者,这些患者对铂类化疗有完全或部分反应,推荐剂量为口服300 mg/d,直到疾病发生恶化或产生无法接受的不良反应。临床研究结果表明该药可以延长患者的无恶化生存期,为治疗卵巢癌提供了有效和可靠的治疗手段。     

类风湿性关节炎病人血清及关节滑液中一氧化氮、超氧化物歧化酶、丙二醛含量变化观察

目的　为了探索一氧化氮(NO)、脂质过氧化物(丙二醛:MDA)和抗氧化物质(超氧化物岐化酶:SOD)在类风湿性关节炎(RA)发病机理中的作用。本文观察了正常人和PA患者血清及滑液中NO、SOD、MDA含量的变化。方法　采取70名健康成人血清和85名患者血清及滑液,NO含量用硝酸还原法测定,SOD活性用化学比色法测定,MDA含量用硫代巴比妥酸法测定。结果　(1)RA患者的血清NO含量高于正常对照组(F =2 5 0 5 ,P <0 0 1)。(2 )RA患者的血清SOD量低于正常对照组(F =2 0 5 7,P <0 0 1)。(3)RA患者的血清MDA量高于正常对照组(F =2 0 6 1,P <0 0 1)。(4)血清中SOD与NO、MDA呈明显负相关(血清NO :R =- 0 312 ,P <0 0 5。血清MDA :R =- 0 35 6 ,P <0 0 1)。结论　RA患者血清SOD活性下降、NO和MDA含量上升,表明RA发病早期体内自由基产生过多,使抗氧化物质的抗氧化活性下降,检测其活性有助于RA临床早期诊断。     

运动对糖尿病肾病早期相关指标的影响

目的研究运动对糖尿病肾病(DN)早期诊断指标如尿微量白蛋白(Alb)、尿转铁蛋白(TRF)、尿铜蓝蛋白(CP)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)的影响。方法对45名2型糖尿病患者做次极量运动试验,运动前后分别测尿Alb、尿TRF、尿CP、尿RBP及尿肌酐(Cr),并以26名非糖尿病人做对照。结果糖尿病患者运动后尿Alb/Cr较运动前增加(P>0.01),尿TRF/Cr,CP/Cr,RBP/Cr运动前后无明显改变;非糖尿病人运动后尿Alb/Cr也较运动前增加(P>0.05),尿TRF/Cr,CP/Cr,RBP/Cr运动前后也无明显改变。而在相关分析中发现,尿RBP/Cr与Alb/Cr无显著相关性。尿TRF/Cr,CP/Cr与Alb/Cr有显著相关性。结论尿Alb/Cr受运动影响而尿TRF/Cr、CP/Cr不受运动影响,可作为DN早期诊断指标之一。     

2型糖尿病患者血中升压因子作用机制的探讨

目的：了解２型糖尿病患者（ＮＩＤＤＭ）血中升压因子水平及相关离子转运酶的变化,探讨对血压相互影响的机制。方法：采用生我省在性测定方法测定了３２例２型糖尿病患者和３３例健康人血中升压因子活性,用化学法测定Ｎａ＾＋－Ｋ＾＋－ＡＴＰ酶、Ｃａ＾２＋－Ｍｇ＾２＋－Ｍｇ＾２＋－ＡＴＰ酶活性变化。结果：糖尿病组和正常组升压因子阳性纺有显著性差异;糖尿病组的升压模式与自发性高血压大鼠（ＳＨＲ）的有所不同;ＮＩＤＤ     

化学药物联合每周疗法对晚期胃癌的近期效果观察

目的观察紫杉醇(PTX)联合顺铂(DDP)、甲酰四氢叶酸钙(LV)和氟脲嘧啶(5-FU)综合应用每周疗法治疗晚期胃癌的近期疗效和耐受性。方法统计分析2003～2005年24例接受联合化疗的ⅢB～Ⅳ期胃癌患者。结果总有效率58.3%。主要毒副反应为Ⅱ度胃肠道反应、神经毒性和血液系统毒性。结论PTX+DDP+LV+5-FU每周疗法治疗晚期胃癌的近期疗效肯定,毒性可耐受,值得临床推广。     

冠心病并发室性心律失常与心肌复极离散度、心室晚电位的关系

为评价冠心病患者发生室性心律失常与心肌复极离散度、心室晚电位的关系,根据Lown分级对150例冠心病室性心律失常患者的心室晚电位与心电图各测值进行分析,并与50例正常人作对照。结果显示:(1)冠心病各组QTc、QTd、QTcd、JTc、JTd及JTcd明显高于对照组。(2)随室性期前收缩级别的增加,QTd及JTd逐渐延长。(3)频发室性期前收缩和成对期前收缩者QTc及JTc较长。(4)随室性期前收缩级别的增加,心室晚电位的阳性检出率明显增高。(5)心室晚电位阳性的冠心病患者的QTd、QTcd、JTd、JTcd明显高于心室晚电位阴性的冠心病组。提示冠心病存在明显心肌复极不均匀,室性心律失常与心肌复极离散度和心室晚电位有关。     

羟基丁酸对放射性脑损伤的保护作用

目的对γ-羟基丁酸钠联合放疗减少放射性脑损伤及其作用机理进行探讨研究。方法采用γ-羟基丁酸钠配合常规放疗对实验动物的脑损伤进行病理学观察,以Mistra肾上腺素自氧化法、Uchiyama试验分别测定SOD活力和LPO含量。结果γ-羟丁酸钠明显减少6MeVβ射线辐照后脑组织损伤,而且可提高SOD活力及减少LPO含量。结论γ-羟丁酸钠减少放射性脑组织损伤、缓解放疗反应,在提高脑胶质瘤放射治疗效果中发挥着重要作用。     

针刺对去势大鼠偏头痛发作干预的初步探讨

目的 观察针刺治疗对去势大鼠偏头痛模型血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、β-内啡肽(β-EP)、P物质(SP)水平的影响,初步探讨针刺对围绝经期偏头痛的干预作用及作用机制.方法 48只雌性大鼠随机分为4组:空白对照组(即假手术组)、模型组、针刺组、雌激素组,每组12只.行相应处理和治疗30天后,采用皮下注射硝酸甘油注射液10mg/kg的方法复制偏头痛模型,造模4小时后取血,采用双抗体两步夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清E2、P、β-EP及SP含量.结果 (1)血清E2、P及β-EP含量模型组明显低于假手术组(P＜0.01),而各治疗组均明显高于模型组(P＜0.01),其中雌激素组高于针刺组(P＜0.05).(2)血清P含量模型纽明显高于假手术组(P＜0.01),而各治疗组明显低于模型组(P＜0.01),其中雌激素组低于针刺组(P＜0.05).结论 针刺对围绝经期偏头痛有干预作用,其可能机理是:针刺可以提高血清E2、P、β-EP含量,并降低血清SP含量,调节围绝经期内分泌紊乱,达到防治偏头痛的效果.     

糖尿病肾病患者肾血流量与内皮素及降钙素基因相关肽关系

目的 探讨糖尿病患各期肾血流量与血浆内皮素（ET）和降钙素基因相关肽（CGRP）的关系。方法 测定54例非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患有效肾血浆流量（ERPF）,ET及CGRP值,并与28例正常对照组进行比较。结果 ET水平在DMⅠ组,和DMⅡ组均显高于正常对照组（DMⅠ组P＜0.05、DMⅡ组和DMⅢ组P＜0.01）3组ET水平与ERPF呈负相关（P＜0.01）,与尿白蛋白排汇率（UAER）呈正相关（P＜0.05）。3组CGRP水平均低于正常对照组（P均＜0.01）,但3组之间CGRP水平无显性差异（P＞0.05）,且与ERPF及UAER无相关关系（P＞0.05）。结论 CGRP对糖尿尿病肾病患肾血流量的影响不如ET显。     

Scopolamine inhibits cocaine-conditioned but not unconditioned stimulant effects in mice

RATIONALE: In animal models, cocaine cues contribute to the development of conditioned responses to the psychomotor stimulating and rewarding effects of the drug. OBJECTIVES: In the present study we investigated the effect of scopolamine, known to impair learning and memory, on cocaine-induced conditioned and unconditioned responses in Swiss Webster mice. METHODS: In the first experiment, mice were treated with saline/saline, saline/cocaine (20 mg/kg), scopolamine (1.0 mg/kg)/cocaine, or scopolamine/saline for 5 days. The treatments were paired with the locomotor activity test cage twice, on days 1 and 5. This allowed to determine: (a) the induction and expression of place-dependent sensitization (PDS) to the psychomotor-stimulating effect of cocaine and (b) place-dependent hyperlocomotion (PDH; i.e., conditioning) as defined by the response to saline injection in the test cage. In the second experiment, all injections were delivered in animals' home cage in order to induce place-independent sensitization (PIS) to cocaine and to avoid the development of PDH. In the third experiment, the effect of scopolamine (1.0 mg/kg) on the acquisition of cocaine-induced conditioned place preference (CPP) was investigated. RESULTS: Data from the first experiment suggest that pretreatment with scopolamine had no specific effect on the induction and expression of cocaine-induced PIS. However, scopolamine blocked cocaine-induced PDH. Results from the second experiment confirmed that scopolamine had no effect on the induction of PIS to cocaine. Results from the third experiment showed that scopolamine completely blocked cocaine-induced CPP. CONCLUSIONS: The finding that scopolamine blocked the conditioned behaviors, PDH and CPP, that develop after exposure to cocaine supports the hypothesis that cocaine cue reactivity in the paradigms tested is associated with learning and memory.     

CTn—IRIA对急性心肌梗塞诊断价值的评价

以心肌肌钙蛋白1放射免疫分析法（CTn－IRIA）测定急性心肌梗塞（AMI）35冽，非心肌梗塞（NMI）60例和正常健康人37例血清CTn－I的浓度，结果AMI组4．06±0．09ug／L（±s）明显高于后两组（P＜0．01），正常组为2．04±0．13ug／L，单侧95％可信上限界为3．35ug／L，以＞3.35ug/L为阳性.AMI组阳性率为94.3％，骨骼肌损伤18倒无1例阳性。提示CTn－I特异地存在于心肌中。按林氏推荐的公式[1]评价本方法对AMI的诊断价值阳性结果为90．41％，阴性结果为99.04％，准确率达92.15%,且CTn-I在AMI一周内为阳性。