ER通路信号传导与选择性雌激素受体调节剂耐药机制研究

内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要措施之一,此疗法面临的最大难题是原发性、继发性耐药,其确切机制尚不清楚.雌激素受体(ER)信号传导途径及各辅助因子的分子调控是近年来研究的重点,现综述有关研究进展,以期为临床选择性ER调节剂(SERM)耐药病例的治疗及耐药逆转提供帮助.     

雌激素受体与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性研究

目的探讨雌激素受体β(ERβ)与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性。方法选取2010年1月至2015年6月间广东省惠州市中心人民医院收治的行乳腺癌改良根治术且接受他莫昔芬(TAM)内分泌治疗的100例早中期绝经后乳腺癌患者。检测乳腺癌患者ERβ表达情况,计算患者无肿瘤生存时间,比较不同ERβ表达患者间临床因素和预后的差异,分析ERβ表达差异与TAM内分泌治疗耐药的关系。结果 ERβ表达与原癌基因人类表皮生长因子受体2(HER-2)的表达相关,差异有统计学意义(P<0.05),与患者年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、化疗及放疗无关,差异无统计学意义(P>0.05)。ERβ阳性表达患者无肿瘤生存率明显低于ERβ阴性表达患者,差异有统计学意义(P<0.05)。Cox多因素分析显示,ERβ阳性表达患者中,淋巴结转移是乳腺癌内分泌治疗预后不良的独立危险因素,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 ERβ阳性表达在乳腺癌患者内分泌治疗耐药中具有重要作用,可能是导致患者预后不佳的危险因素之一。     

芳香化酶抑制剂耐药机制研究进展

芳香化酶抑制剂(AI)在乳腺癌内分泌治疗中发挥重要作用。然而,随着药物治疗研究的不断深入,AI耐药(原发性和获得性)现象也逐渐显现,针对AI耐药的治疗策略是当前亟待解决的临床问题。研究证实,ER通路及其他相关信号通路的异常激活是AI耐药的主要机制。笔者就AI的原发与继发耐药机制及逆转耐药的策略进行综述,以期为激素受体阳性乳腺癌的治疗提供新思路。     

乳腺癌他莫昔芬耐药机制的研究进展

他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)对于治疗雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌是一种重要的治疗策略.然而TAM耐药是内分泌治疗失败的一个主要原因.TAM耐药的潜在机制是多因素的,其中大部分仍是未知的.本文介绍了近年来有关乳腺癌TAM耐药机制的研究进展,为阐明TAM耐药机理及克服耐药性提供有价值的信息和思路.     

ESR1基因改变在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展

雌激素受体（ER）阳性乳腺癌内分泌治疗在一定程度上是有效的,但是内源性及获得性耐药现象一直是临床治疗的难题。ER是由ESR1基因编码的一种核蛋白,ESR1基因突变在ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药中具有重要作用,ESR1基因异常改变包括基因数量、基因重排以及错义点突变。ER配体结合域（LBD）突变的发现进一步加深了对内分泌耐药机制的理解。此外,研究表明,ER-LBD突变的激动构象和拮抗构象之间的动力学改变也可导致内分泌治疗耐药。目前,对内分泌治疗耐药的靶向治疗研究主要有提高氟维司群或他莫昔芬或其他选择性雌激素受体调节剂及选择性ER降解剂的剂量、靶向ER共激活因子（SRC-3抑制剂）或靶向ER信号通路下游的基因（CDK4／6抑制剂）,新型药物的研究有望解决内分泌治疗的耐药问题。     

雄激素受体与乳腺癌内分泌耐药的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。其中雌激素受体（ER）阳性乳腺癌对内分泌治疗敏感,通过规范的内分泌治疗,患者复发及死亡风险显著降低。但是,内分泌耐药的出现成为临床治疗中最大的障碍。雄激素受体（AR）在ER阳性乳腺癌中广泛表达,与ER之间存在串扰,影响乳腺癌发展、内分泌耐药及预后。本文就AR在ER阳性乳腺癌中的作用机制、预后及内分泌治疗影响,尤其是内分泌耐药的相关研究进展进行综述。     

雄激素受体在乳腺癌他莫昔芬耐药中的作用和机制研究进展

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)为人工合成的非甾体类抗雌激素药物,被普遍的应用于雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的乳腺癌患者中。但大约一半的ER阳性的患者会出现耐药。可见内分泌耐药是当前临床迫切需要解决的问题。随着对耐药机制的深入研究:发现雄激素受体(androgen receptor,AR)在 72.9%的原发性乳腺癌病例中表达,并在约65%的乳腺癌中与ER同时表达。有研究显示:AR/ER越高预示着TAM治疗率越低;AR与人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）之间所形成的正反馈循环能够增加TAM耐药;AR、髓样细胞白血病-1蛋白(myeloid cell leukemia-1,Mcl-1)与TAM耐药有可能相关。所以探讨AR在TAM耐药中的作用和机制是非常有意义的。为乳腺癌的靶向治疗掀开了新的一页。     

雌激素受体低表达乳腺癌的研究进展

细胞周期抑制剂改善了雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌患者的生存质量及预后。ER低表达作为ER阳性乳腺癌的一种类型，不同于ER高表达，其内分泌治疗效果差。随着检测技术的发展和耐药机制的研究，ER低表达患者的流行病学、临床病理特征以及治疗策略越来越多引起关注，本文将就ER低表达乳腺癌的研究进展进行综述。      

三阳性乳腺癌的治疗进展

三阳性乳腺癌(triple-positive breast cancer,TPBC)是乳腺癌分子分型中特殊的一类，以ER/PR/HER-2均阳性表达为特征，对化疗、靶向治疗、内分泌治疗都具有敏感性。虽然理论上联合治疗可能使患者获得更好的治疗效果，但是TPBC的治疗没有得到期望的预后。因此探索其临床特征、耐药机制及针对性治疗是今后的发展方向。     

乳腺癌内分泌治疗耐药相关机制的研究进展

内分泌治疗作为雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性乳腺癌的主要治疗方案被广泛应用。他莫西芬（tamoxifen,Tam）是乳腺癌内分泌治疗最常用的药物,它通过与雌激素竞争性结合ERα来降低雌激素的生物学活性,抑制细胞的增殖,从而治疗乳腺癌。然而,肿瘤细胞所表现出的原发性或获得性的他莫西芬耐药使得其临床应用受到了限制,寻找克服他莫西芬耐药的治疗策略已经刻不容缓。目前为止,他莫西芬耐药的相关机制已部分明确,但仍需进一步研究。有证据表明ERα、生长因子受体信号通路及microRNA的表达异常等多种机制均与他莫西芬耐药有关。本文对他莫西芬耐药的相关机制进行了具体分析,以期为ER阳性乳腺癌的治疗提供新思路。     

MDR、C-erbB-2和ER、PR在乳腺癌中的表达

目的 探讨乳腺癌中多药耐药基因产物P170糖蛋白、癌基因c-erbB-2和雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的表达情况及临床意义。方法采用S-P免疫组化方法对40例乳腺癌组织进行P170、C-erbB-2和ER、．PR表达的联合检测。结果乳腺癌组织中P170、c-erbB一2和ER、PR阳性表达率分别为32．5％、35%、62．5％、30％。P170的表达与术前化疗史及腋窝淋巴结转移呈正相关，与ER、PR的表达无显著相关性。C-erbB-2表达与与腋窝淋巴结转移呈正相关，与ER、PR的表达呈负相关。ER的表达与组织学分级和腋窝淋巴结转移呈负相关，随着年龄增大表达率有升高趋势。结论P170、C-erbB-2和ER、PR与乳腺癌的发生发展有关。耐药基因P170的检测有利于指导乳腺癌的化疗和判断预后。C-erbB-2可作为判断乳腺癌预后的重要指标。ER、PR测定可判断预后，有利于选择乳腺癌内分泌治疗。     

新的雌激素受体ERβ在乳腺癌中的研究进展

新的雌激素受体ERβ解答了单一雌激素受体ERα参与乳腺癌的发生、发展及预后不能解释的部分问题。近年来，有关ERβ在乳腺癌中的作用的研究在国外形成了一个新的热点。ERβ可能参与了乳腺癌的发生、内分泌治疗耐药及预后等各方面。     

乳腺癌雌激素受体调节剂类药物作用机制研究进展

雌激素受体（ER）调节剂类药物，主要包括选择性ER调节剂和纯ER拈抗剂药物。选择性ER调节剂中三苯氧胺一直是治疗雌激素阳性乳腺癌患者的首选药物，但其对ER有激动作用。1987年研发的纯ER拈抗剂氟维司群（fulvestrant），没有雌激素激动活性，且与三苯氧胺之间没有交叉耐药，因此可更好地预防和治疗与雌激素水平相关的疾病。     

三阳性乳腺癌的病理特征及治疗分析

三阳性乳腺癌(TPBC)是以雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)均阳性表达为特征的乳腺癌.虽然发病率较低,但该类型乳腺癌腋窝淋巴结转移和远处转移都较早发生.因此,TP-BC的病理特征被国内外学者广泛关注.对于TPBC,理论上化疗、内分泌治疗、靶向治疗及联合治疗均具有敏感性,治疗效果较好,但在实际临床治疗中,TPBC的治疗情况并未达到期望效果.其独特的耐药机制引起了研究者的高度重视,如何合理地选择治疗方式,避免过早的耐药事件发生是目前临床医师工作中面临的重点、难点问题.因此,更好地研究TPBC的病理特征及耐药机制从而为其治疗提供最优方案是目前研究的热点.本文就TPBC的病理特征、耐药机制及治疗进展进行综述.     

选择性雌激素受体下调剂氟维司群耐药机制的研究进展

氟维司群（fulvestrant）是一种选择性雌激素受体下调剂，能特异性结合雌激素受体（estrogen receptor，ER），抑制其下游靶基因的转录并促进ER蛋白的快速降解。随着氟维司群在乳腺癌内分泌治疗中的广泛应用，耐药现象逐步突显。探索氟维司群的耐药机制、靶向机制中的核心分子是突破治疗瓶颈、改善预后的关键。本文将就氟维司群的耐药机制及其联合用药等新治疗方案的研究进展进行综述。      

miR-181a表达水平与ER阳性乳腺癌对内分泌治疗敏感性的关系

目的:研究miR-181a表达水平与雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性乳腺癌对内分泌治疗敏感性之间的关系。方法:采用梯度递增法诱导乳腺癌他莫昔芬耐药细胞株，利用集落形成实验检测细胞对他莫昔芬的敏感性。利用RT-PCR法检测miR-181a表达的情况，利用KM-plotter分析miR-181表达与乳腺癌患者预后之间的关系。结果:我们成功的诱导了MCF-7他莫昔芬继发耐药细胞株TAM-R。RT-PCR分析结果显示:他莫昔芬继发耐药的TAM-R细胞株及原发他莫昔芬耐药BT474细胞株中miR-181a的表达水平均显著高于对他莫昔芬敏感的MCF-7细胞株。生存分析结果显示:miR-181a的表达水平与ER阴性乳腺癌患者的总生存无关，但在ER阳性乳腺癌中miR-181a表达高的患者总生存明显差于miR-181a低表达者。进一步分析结果显示:在ER阳性但未接受内分泌治疗的乳腺癌患者中miR-181a表达与总生存无关，但在ER阳性且接受过内分泌治疗的乳腺癌患者中miR-181a高表达者总生存显著差于miR-181a低表达者。结论:miR-181a高表达ER阳性乳腺癌患者对内分泌治疗敏感性差，miR-181a可能是预测ER 阳性乳腺癌对内分泌治疗敏感性的指标。     

乳腺癌中ERα及ERβ的表达与C-erbB-2表达关系的研究

 目的 研究ERα阳性表达的乳腺癌组织中ERβ蛋白的表达与C-erbB-2蛋白表达情况，探讨ERβ亚型表达的变化与内分泌治疗抵抗之间的关系，为乳腺癌临床内分泌治疗方案的确定提供更确切的理论依据。方法 对83例乳腺癌患者，用免疫组化法检测组织中ERα的表达，同时检测ERα阳性组织中原癌蛋白C-erbB-2及ERβ表达的变化。结果 48例ERα阳性的乳癌组织中，C-erbB-2表达阳性的乳腺癌中，ERβ的表达量显著升高（P＜0.001）。结论 ERβ高表达与内分泌治疗的耐药表现有关，检测ERβ的表达水平可作为另一预测内分泌治疗效果的有用指标。     

HER—2过表达与乳腺癌内分泌治疗临床疗效的关系

内分泌耐药在乳腺癌治疗中是一个严峻的临床问题，其耐药的机制非常复杂且涉及多种基因的参与和调控。研究表明，在乳腺癌中HER—2的表达与雌激素受体取呈负相关，但HER—2过表达的乳腺癌患者中仍有将近一半ER为阳性。现综述HER-2过表达、ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗的疗效。     

雌激素受体-配对盒基因2对ERBB2的调控决定他莫西芬治疗的反应性

雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性的患者对内分泌治疗有效,预后好。他莫西芬（tamoxifen,TAM）是治疗激素依赖性乳腺癌最成功有效的方法之一,但是其产生的耐药现象在临床上很常见。对他莫西芬耐药的乳腺癌而言,ER的表达水平并不能反应真正的治疗效果,在ER阳性细胞株中如果ERBB2过度表达就会产生他莫西芬耐药。