散发性结直肠癌发病分子机制研究进展

结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一,其病因和发病机制十分复杂。自1974年Morson提出结直肠腺瘤癌变序贯学说以来,随着现代分子生物学技术的飞速发展,研究者对结直肠癌发病的分子机制进行了深入研究。目前认为,结直肠癌的发生是一个多因素、多步骤、内外因交互作用的结果,且具有鲜明的分子特征,主要包括癌基因的激活、抑癌基因的失活及基因组不稳定现象等。全文主要围绕结直肠癌发病分子机制的最新研究进展作一综述。     

结直肠癌MTAP基因的表达及启动子去甲基化的研究

背景与目的：研究报道甲硫腺苷磷酸化酶（5’-methylthioadenosine phosphorylase,MTAP）在多种肿瘤组织中出现异常表达。本研究检测MTAP基因在结直肠腺癌、结直肠腺瘤和正常结直肠粘膜组织中的表达以及MTAP启动子甲基化的改变,探讨结直肠癌MTAP基因表达的变化与启动子去甲基化的关系。方法：定量PCR检测50例结直肠癌及癌周正常组织中MTAP mRNA的表达量;免疫组织化学的方法检测MTAP在结直肠癌中的表达;甲基化特异多聚酶链反应（Methylation—specified PCR,MSP）检测正常肠粘膜和结直肠癌组织中MTAP基因启动子发生甲基化的情况。结果：定量PCR结果显示：正常结直肠组织中MTAP mRNA的相对水平显著低于结直肠癌组织（P〈0．01）：免疫组织化学结果显示MTAP在结直肠腺癌中的表达高于结直肠腺瘤及正常结直肠粘膜（98．00％vs．85．00％和12．50％,P〈0．05）,结直肠腺瘤与正常结直肠粘膜差异亦具有统计学意义（P〈0．01）;MSP检测16例正常结直肠组织,20例结直肠腺瘤,50例结直肠癌组织启动子甲基化频率分别是93．75％,75．00％,32．00％。结直肠癌中甲基化率较腺瘤和正常组织均显著降低（P〈0．01）。结论：MTAP在结直肠腺癌组织中的表达高于腺瘤和正常组织,MTAP在结直肠腺癌组织中高表达可能与MTAP启动子去甲基化有关。     

Kiss-1基因启动子甲基化与结直肠癌的关系

目的探讨结直肠癌组织中Kiss-1基因启动子甲基化状态与临床病理学特征的关系及临床意义。方法采用甲基化特异性PCR检测142例正常结直肠组织、23例结直肠腺瘤组织、73例结直肠癌组织和相应癌旁组织中Kiss-1基因启动子甲基化状态。结果结直肠癌组织中Kiss-1基因启动子甲基化阳性率为82.2%,癌旁组织为30.1%,结直肠腺瘤组织为21.7%,正常结直肠组织为6.3%,总体比较差异有统计学意义(P<0.05)。Kiss-1基因启动子甲基化阳性率与结直肠癌的分化程度、浸润深度、淋巴结转移及远处转移有关(P<0.05)。结论 Kiss-1基因启动子甲基化可能促进结直肠癌的发生、发展与转移,Kiss-1基因启动子甲基化水平有可能成为评估结直肠癌转移风险及预后的指标之一。     

PTTG和bFGF在结直肠癌组织中的表达

目的探讨垂体肿瘤转化基因（PTTG）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）在结直肠癌组织中的表达及意义。方法应用免疫组化法检测120例结直肠癌、30例结直肠腺瘤、30例正常结直肠黏膜组织中PTTG及bFGF的表达。结果结直肠癌组织中PTTG和bFGF阳性表达率明显高于结直肠腺瘤组织及正常结直肠黏膜组织（P均〈0.05）;结直肠癌组织中PTTG和bFGF阳性表达率均与结直肠癌Dukes分期及淋巴结转移有关（P均〈0.05）。结论 PTTG和bFGF与结直肠癌生物学行为及预后有密切关系,两者联合检测有助于结直肠癌恶性程度和预后的判断。     

C-肽及胰岛素抵抗水平与结直肠癌发病风险的相关性研究

目的 探讨C-肽及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)与结直肠癌发病的相关性.方法 选取结直肠癌患者(n=50)、结直肠腺瘤患者(n=27)以及经过肠镜检查正常的对照组者(n=36),共113例,应用统计学分析比较其空腹血清胰岛素(FINS)、C-肽、空腹血糖水平以及胰岛素抵抗指数的差异.结果 结直肠癌组患者空腹血清胰岛素、胰岛素抵抗指数、C-肽、空腹血糖均高于对照组,差异有统计学意义(0＜0.01).结直肠腺瘤组患者C-肽和空腹血糖高于对照组,差异有统计学意义(P＜ 0.05).多因素Logistic回归分析发现年龄、C-肽、空腹血糖与结直肠癌发病有关;C-肽、胰岛素抵抗与结直肠息肉发病有关.结论 C-肽及胰岛素抵抗与结直肠息肉、结直肠癌发病相关.     

不同筛查手段对结直肠腺瘤检出的研究进展

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球最常见的癌症之一。三级预防措施可以显著改善CRC患者的预后和生活质量。CRC的筛查不同于其他癌症,不仅可以早期发现恶性病变,还可以发现癌前病变如结直肠腺瘤,并进行有效治疗。积极防治结直肠腺瘤是降低CRC发病率和死亡率的重要手段之一,然而目前结直肠腺瘤的总体检出率并不理想,另外缺少针对结直肠腺瘤尤其是进展性腺瘤较为有效的筛查手段。本文总结现行结直肠腺瘤的筛查方法及其筛查现状。     

C-myc在结直肠癌和息肉中的表达及其意义

[目的]探讨c-myc在结直肠癌发生、发展中的作用及其与临床病理特征的相关性。[方法]采用免疫组织化学SP法检测60例结直肠癌组织、60例结直肠息肉组织、30例结直肠癌旁组织中c-myc蛋白表达。[结果]结直肠癌、结直肠腺瘤性息肉组织中c-myc蛋白表达阳性率明显高于结直肠增生性息肉及癌旁黏膜组织。c-myc蛋白高表达与结肠癌发病部位、肿瘤分化程度、Dukes分期、淋巴结转移有关（P均〈0.05）。c-myc蛋白高表达与结直肠腺瘤性息肉大小以及息肉有蒂或无蒂相关（P〈0.05）。[结论]c-myc表达与结直肠癌发生、发展有关。主题词：结直肠息肉;结直肠肿瘤;c-myc;免疫组织化学     

内镜息肉切除术后随访早期结直肠癌

普遍认为内镜息肉切除能选择性治愈结直肠腺瘤。腺瘤性息肉视作隐匿性癌尚有争议。本文旨在腺瘤性息肉内镜切除患者中随访早期结直肠癌。     

结直肠癌不同病变阶段K-ras基因突变的研究

目的:研究结直肠癌不同病变阶段K-ras基因变化及其对结直肠癌演变的影响.方法:提取20例结直肠癌患者的原发灶、淋巴结转移灶、远处转移灶、结直肠腺瘤和相应正常结直肠组织的DNA各20 份,经PCR扩增,对产物进行基因序列分析.结果: 正常结直肠组织均表达野生型K-ras基因,结直肠腺瘤、原发灶、淋巴结转移灶和远处转移灶的K-ras突变率分别为20.0%(4/20)、30.0%(6/20)、25.0%(5/20)和30.0%(6/20),有3例远处转移灶出现复合突变.在发生K-ras突变的标本中,结直肠腺瘤、淋巴结转移灶、远处转移灶的突变类型与原发灶的一致性分别为0%(0/4)、40.0%(2/5)和50.0%(3/6).结论:结直肠腺瘤、淋巴结转移灶和远处转移灶不宜作为临床检测K-ras突变的常规标本,但在无法获得原发灶标本时,淋巴结转移灶和远处转移灶的检测结果也有一定的参考价值;结直肠癌发生、发展的过程中,K-ras基因可能在多阶段发生多次不同的突变.     

结直肠肿瘤中sFRP基因的甲基化及表达调控

目的探讨分泌型卷曲相关蛋白(sFRP)家族基因启动子CpG岛甲基化在结直肠肿瘤发生、发展中的作用。方法应用5-氮杂-2’-脱氧胞苷(DAC)和曲古菌素A(TSA)对结直肠癌细胞系RKO、HCT116和SW480进行去甲基化处理。甲基特异性PCR和逆转录PCR分别检测结直肠肿瘤组织及细胞系中sFRP基因甲基化和mRNA表达。结果正常大肠黏膜不存在sFRP基因甲基化。sFRP1、sFRP2和sFRP5在结直肠腺癌、腺瘤和异常隐窝灶(ACF)中均存在高频率甲基化,sFRP1甲基化率>85%,sFRP2甲基化率>75%,sFRP5甲基化率>50%,腺癌、腺瘤和ACF间sFRP基因甲基化率差异无统计学意义(P>0.05),但均高于正常黏膜及瘤旁正常组织(P<0.05)。3种结直肠癌细胞系RKO、HCT116和SW480均存在sFRP基因甲基化,甲基化的sFRP基因mRNA失表达。联合使用DAC和TSA能有效恢复结直肠癌细胞系的sFRP基因表达。结论在ACF中,sFRP基因家族已出现高频率甲基化,是结直肠肿瘤发生常见的早期事件,sFRP1、sFRP2和sFRP5甲基化可能成为早期发现结直肠肿瘤的生物学标志。去甲基化能有效恢复基因表达,可能成为治疗肿瘤的有效手段。     

干扰素诱导蛋白16在结直肠癌中的表达及其与K-ras基因突变的相关性研究

背景与目的:结直肠腺瘤-癌序列是目前公认的结直肠癌演变过程,该过程伴随一系列基因突变及蛋白的异常表达和积累.本研究旨在探讨结直肠癌发生、发展过程中干扰素诱导蛋白16(interferon induced 16,IFI16)表达及其与K-ras基因突变之间的相关性.方法:收集云南省第一人民医院病理科2008-2009年门诊及手术的结直肠正常黏膜组织、腺瘤和腺癌各发展阶段标本,应用免疫组化SP法检测IFI16表达情况;应用PCR-RFLP法对结直肠癌标本K-ras基因12密码子进行检测,并与IFI16进行相关性分析.结果:IFI16在结直肠腺癌与腺瘤、腺瘤与正常结直肠黏膜组织巾蛋白表达差异均有统计学意义(49.2% vs 25%,P＜0.05;25% vs 0%,P＜0.05).结直肠癌患者K-ras基因突变率为38.3%;K-ras基因变异与IFI16表达无相关性(55.2%vs 44.4%,P＞0.05),但与IFI16异位表达差异有统计学意义(13.8% vs 72.2%,P＜0.05),两者之间呈显著相关(r=0.635,P＜0.01).结论:IFI16参与了结直肠痛的发生、发展过程,K-ras基因突变与IFI16异位在结直肠癌的发生、发展过程中起重要作用.     

LncRNA在结直肠癌中的调控机制CSCD

结直肠癌(CRC)是消化道常见的恶性肿瘤,近年来发病率和死亡率不断上升。它的发生发展开始于大肠、结肠和直肠内壁的良性腺瘤性息肉,可逐渐发展至晚期腺瘤原位癌和侵袭性癌。越来越多的研究表明长链非编码RNA(LncRNA)参与结直肠癌的多种调控机制,促进或抑制结直肠癌的发生发展。本文就结直肠癌相关的LncRNA的调控机制进行综述。     

电子染色内镜对结直肠息肉诊断的研究进展

结直肠癌是常见的消化道肿瘤,绝大多数结直肠癌由结直肠腺瘤发展而来,提高结直肠腺瘤的检出率对结直肠癌有着重要的预防价值。然而肠镜对结直肠腺瘤的总漏诊率达22％。随着近年来电子染色内镜的普及,主要包括窄带成像技术（narrow band imaging,Olympus,NBI ）,智能光学染色技术（I -scan,Pentax）,智能分光比色技术（Fujinon intelligent color enhancement,Fujinon,FICE）等,更多研究探讨了这些新技术对结直肠腺瘤检出率的影响,本文就电子染色内镜在结直肠腺瘤检出率方面的研究进展进行了综述。     

非酒精性脂肪肝与结直肠肿瘤关系的研究进展

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）与代谢综合征（metabolic syndrome,MS）密切相关,其发病率随着肥胖和MS发病率的增加而增加,被认为是MS的肝脏表现。近年来,大量研究显示NAFLD与结直肠腺瘤及结直肠癌的发生有关,其中机制尚未完全明确,可能与胰岛素抵抗、炎症反应、肠道菌群等因素有关。本文就NAFLD与结直肠肿瘤的关系及发病机制的最新研究作一综述。     

CD44V6在结直肠癌组织中的表达及临床意义

目的：探讨CD44V6表达与结直肠癌发生、发展及转移的关系。方法：采用S－P免疫组织化学方法，检测78例原发性结直肠腺癌、14例结直肠腺瘤癌变、57例结直肠腺瘤、30例结直肠增生性息肉和24例结直肠正常黏膜中CD44V6的表达情况。结果：腺瘤、腺瘤癌变和腺癌组织中CD44V6阳性表达率分别为78．95％、100．00％和56．41％，明显高于增生性息肉和正常黏膜组织的阳性表达率（14．81％）。CD44V6阳性表达与腺癌淋巴结转移、Dukes分期和病理分级无相关性。结论：CD44V6表达与结直肠癌的发生有关，可作为诊断结直肠癌前病变和早期癌的生物学指标。     

AEG-1、MMP-9在结直肠组织中的表达及临床病理相关性的研究

目的 探讨星形细胞上调基因1(AEG-1)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)在结直肠组织中的表达并分析其与结直肠癌的临床病理因素之间的相关性。方法 应用免疫组化技术检测AEG-1和MMP-9在结直肠正常黏膜(45例)、低级别腺瘤(31例)、高级别腺瘤(15例)和结直肠癌(146例)中的表达,并分析其表达的意义。结果 AEG-1在结直肠正常黏膜、低级别腺瘤、高级别腺瘤和结直肠癌中有逐步升高的趋势。MMP-9表达与AEG-1有类似的趋势。AEG-1在结直肠癌组织中的阳性表达率与临床分期、T分期、N分期、M分期及组织分化有统计学差异(P＜0.05),而与年龄、性别、肿瘤位置和肿瘤大小无统计学差异(P＞0.05)。在结直肠癌中,AEG-1和MMP-9表达呈显著正相关,AEG-1、MMP-9高表达的患者具有较短的生存期(P＜0.05)。结论 AEG-1参与结直肠癌的发生,与结直肠癌的演进相关,并可能作为结直肠癌患者预后的一种新的生物标志物。     

Transgelin蛋白在人结直肠癌中的表达及其临床意义

目的:研究transgelin蛋白在人结直肠癌发生及进展过程中的变化规律及其临床意义.方法:采用Western 印迹法、免疫组织化学及免疫荧光等方法检测人结直肠癌旁正常黏膜、结直肠腺瘤、结直肠腺癌及其肝转移组织中transgelin蛋白的表达,并与肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)进行相关性研究.通过绘制ROC曲线,评估transgelin蛋白的临床应用价值.结果:Transgelin 蛋白的表达在结直肠黏膜恶变过程中逐步下降,在结直肠癌旁正常黏膜、结直肠腺瘤、结直肠腺癌和肝转移组织中的表达水平存在明显差异(P<0.05);CEA在结直肠癌旁正常黏膜和结直肠腺瘤中的表达水平无明显差异,而在结直肠腺癌及肝转移组织中明显上升(P<0.01).Transgelin蛋白的表达与肿瘤的分化程度和Duke分期密切相关(P＜0.01).累计生存率统计分析显示,与阳性表达患者相比,transgelin阴性表达和弱阳性表达患者生存率明显下降(P=0.004 2).健康志愿者与结直肠癌患者血清transgelin和CEA水平有明显差异(P<0.01).在结直肠癌早期恶变过程中, 原位transgelin的表达水平变化较CEA更敏感;而对于结直肠癌患者,血清transgelin水平的变化与 CEA相似.结论:Transgelin蛋白可能成为一种潜在性的肿瘤标志物.     

结直肠癌发生的基因机制研究进展

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,在我国发病呈上升趋势。近十余年,有很多关于结直肠癌相关基因和基因机制的研究报道。随着研究的进展和很多新的相关基因的出现,对结直肠癌的基因机制认识不断完善。本文对结直肠癌的分类、相关基因以及发病机制作简要综述。     

KLK10与TFF3在结直肠癌中的表达及与临床病理的关系

  目的  研究人组织激肽释放酶10(kallikrein 10, KLK10)和肠三叶因子(trefoil factorfamily-3, ITF/TFF3)蛋白在结直肠腺癌、腺瘤和正常结直肠黏膜组织中的表达情况及相互作用关系, 探讨其在结直肠癌发生发展中的作用及与临床、病理的关系。  方法  采用SP免疫组织化学染色法检测57例结直肠腺癌、21例结直肠腺瘤及11例正常结直肠黏膜组织KLK10和TFF3的表达情况, 并分析KLK10和TFF3的表达与结直肠癌临床病理指标的关系。  结果  KLK10和TFF3在结直肠腺癌的阳性率分别为66.7%(38/57)和70.2%(40/57), 在结直肠腺瘤的阳性率分别为38.1%(8/21)和47.6%(10/21), 在正常结直肠黏膜组织中的阳性率为27.3%(3/11)和90.9%(10/11)。KLK10和TFF3在结直肠腺癌、结直肠腺瘤及正常结直肠黏膜组织中的表达均具有显著性差异(P均 < 0.0.05)。KLK10和TFF3的表达均与患者的TNM分期及淋巴结转移情况相关(P均 < 0.0.05)。KLK10和TFF3在结直肠癌中的表达呈正相关(r=0.597, P < 0.001)。TFF3在KLK10阳性组中的表达明显高于在KLK10阴性组中的表达。  结论  KLK10和TFF3参与结直肠癌的发生发展并与结直肠癌的TNM分期及淋巴结转移相关, 可作为较为理想的肿瘤标志物辅助判断患者预后并指导临床治疗。      

结直肠癌中MAD2和抑癌基因的表达及意义

背景与目的：有丝分裂阻滞缺陷蛋白2（mitotic arrest deficient protein2,MAD2）是一种有丝分裂检查点成分,其与肿瘤的发生密切相关。本研究旨在了解结直肠癌中MAD2和抑癌基因表达概况,探寻在结直肠癌、腺瘤及正常结直肠黏膜组织中的表达差异,初步分析其临床意义。方法：通过实时荧光定量PCR（real-time fluorogentic quantitative polymerase chain reaction,RFQ-PCR）和免疫组织化学方法检测结直肠癌、腺瘤及正常结直肠黏膜组织中MAD2表达,并对结直肠癌组织中MAD2扩增产物进行测序。同时利用免疫组织化学方法检测结直肠癌中p53、p27、p21和p16蛋白的表达。结果：结直肠癌组织中MAD2的阳性表达明显高于腺瘤和正常结直肠黏膜组织（66.7%vs39.6%vs22.9%）,三者比较差异有统计学意义（P〈0.001）。MAD2表达与肿瘤分化和无瘤生存时间有关（P〈0.05）。结直肠癌组织中未见MAD2基因突变。MAD2阳性表达与p53、p27、p21和p16阳性表达之间有统计学意义（P〈0.05）。结论：基因MAD2和抑癌基因表达异常与结直肠癌产的发生发展有关,MAD2可能是结直肠癌预后的一种重要预测指标。