Super-ARMS法检测肺腺癌患者血浆循环肿瘤DNA表皮生长因子受体T790M基因突变的临床研究

  目的  探讨真实世界中Super-ARMS法检测肺腺癌患者外周血标本循环肿瘤脱氧核糖核酸（circulating tumor DNA,ctDNA）中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）T790M基因突变的临床应用价值。  方法  收集2019年1月至2020年6月在首都医科大学附属北京胸科医院确诊的肺腺癌患者307例,突变扩增系统（amplification refractory mutation system, ARMS）检测组织中EGFR基因突变情况,Super-ARMS法检测血浆中EGFR的基因突变情况。通过生存分析比较不同标本检测EGFR T790M基因突变患者的无进展生存时间（progression-free survival,PFS）。  结果  153例患者疾病进展接受再活检。74例进行组织再活检,其中34例（45.9%）检测到EGFR T790M基因突变。141例患者进行液体再活检,其中51例（36.2%）EGFR T790M基因突变。Kaplan-Meier生存分析显示,组织和外周血EGFR T790M突变阳性患者接受第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）的中位PFS比较差异无统计学差异（16.3个月 vs. 11.4个月,x2=1.138,P>0.05）。组织和外周血EGFR T790M突变阴性患者未接受第三代EGFR-TKIs治疗的中位PFS比较差异无统计学意义（7.0个月 vs. 7.0个月,x2=0.470,P>0.05）。  结论  真实世界中Super-ARMS法检测外周血标本有望应用于检测EGFR T790M 基因突变情况,外周血标本可一定程度上补充组织标本检测EGFR T790M基因突变结果,预测患者对第三代EGFR-TKIs治疗的疗效。      

肺腺癌患者中EGFR突变与肺结核的相关性研究

  目的  研究肺腺癌患者中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变与肺结核在肺腺癌中的相关性。  方法  采用PCR扩增及基因测序方法检测506例肺腺癌患者EGFR基因突变情况,分析其与肺结核之间的关系,进一步使用Kaplan-Meier法进行生存分析并行Log-rank检验。  结果  506例肺腺癌患者中有218例患者存在EGFR突变,其中25例患者有感染肺结核病史。在肺腺癌患者中,有肺结核病史的患者EGFR基因突变率,尤其是外显子21缺失显著高于单纯肺腺癌者（P= 0.047,P=0.002）。肺腺癌与结核灶在同一肺叶或同侧肺的患者EGFR基因突变率明显高于二者在不同侧肺,尤其是外显子21突变（P=0.020,P=0.030）。有肺结核病史患者的2年生存率明显高于单纯肺腺癌患者（P=0.039）,且在未经EGFR-TKIs治疗的具有肺结核史的患者中,EGFR突变组与野生型组相比,2年生存率无统计学差异（P=0.948）,经过EGFR-TKIs治疗的患者2年生存率亦差异无统计学意义（P=0.425）。  结论  肺腺癌患者中,有肺结核病史的患者EGFR基因突变发生率明显增高,且EGFR基因突变与其预后无关。      

NTRK突变肺癌患者的临床特征和预后分析

  目的  探讨NTRK基因突变肺癌患者的临床特征、治疗情况以及与预后的关系。  方法  回顾性分析2016年10月至2019年11月就诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科且NGS检测伴有NTRK突变的原发性肺癌患者的临床资料，应用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行单因素生存分析。  结果  研究共纳入28例患者，27例为Ⅳ期，基因检测结果均为NTRK点突变或拷贝数扩增；1例为ⅢC期，基因检测结果为AEN-NTRK3（A1:N18）融合。单因素分析结果显示，接受一线治疗的NTRK突变患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）与肿瘤组织病理类型相关（腺癌vs.鳞癌:9.4个月vs.2.5个月，P < 0.05），而与年龄、性别、吸烟史、NTRK突变位点、突变类型、是否合并经典突变无关（均P>0.05）。一线接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗的NTRK1突变合并EGFR突变患者PFS明显长于NTRK3突变合并EGFR突变患者，中位PFS分别为12.4个月和3.0个月，差异具有统计学意义（P < 0.05）。  结论  接受一线治疗的NTRK突变肺腺癌患者PFS较鳞癌患者长。EGFR突变合并NTRK3突变肺癌患者接受EGFR-TKIs治疗的预后较差，合并NTRK3突变可能是EGFR突变肺癌预后不良的因素之一。      

GPER1在EGFR突变的肺腺癌中的表达

  目的  探讨肺腺癌中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）与G蛋白偶联雌激素受体1（G-protein cou? pled estrogen receptor 1,GPER1）/GPR30之间的关系。  方法  采用免疫组织化学方法检测83例术后肺腺癌组织样本中GPER1的表达,同时收集患者的临床病理资料,采用二代基因测序方法检测相应组织中EGFR基因突变状态,并分析GPER1与EGFR之间的相关性,Western blot检测EGFR野生型肺腺癌细胞A549,EGFR突变型肺腺癌细胞PC-9以及使用吉非替尼处理的PC-9细胞的GPER1表达水平。  结果  GPER1的阳性表达与患者性别、年龄、肿瘤大小、吸烟、分化程度无显著性差异（均P > 0.05）;EGFR突变与肿瘤TNM分期无显著性差异（P=0.542）;GPER1阳性表达与EGFR突变呈正相关（P=0.003）;GPER1在Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌中较Ⅰ、Ⅱ期高表达（P=0.008）;在PC-9细胞中使用吉非替尼抑制EGFR活性引起GPER1表达下调。  结论  GPER1在EGFR基因突变型的肺腺癌中的表达高于EGFR野生型肺腺癌,GPER1的表达可能受EGFR活性调控。      

奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗14例EGFR突变型肺腺癌脑转移的疗效观察

  目的  观察和评估奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗14例EGFR突变型肺腺癌脑转移患者的疗效及安全性。  方法  回顾性分析2017年1月至2019年12月广州市胸科医院收治的伴有EGFR突变的肺腺癌脑转移患者共14例,所有患者均给予奥希替尼及贝伐珠单抗联合治疗,每3周为1个周期,观察其脑转移病灶疗效并评估不良反应。  结果  14例患者中11例（78.6%）脑转移病灶为部分缓解,2例疾病稳定（14.3%）,1例疾病进展（7.1%）,客观缓解率为78.6%（11/14）,疾病控制率为92.9%（13/14）。颅内中位无进展生存期（median progression-free survival,mPFS）为12.5个月（95%CI:8.53~15.87）。最常出现的不良反应为贫血（57.1%）、高血压（50.5%）以及蛋白尿（28.6%）,未出现因不良反应停药事件发生。  结论  奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变型肺腺癌脑转移疗效较好,不良反应可控,但仍需大样本临床试验进一步验证。      

P2RY6在非小细胞肺癌中的表达和临床意义分析

  目的  探讨P2RY6在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中的表达及临床意义。  方法  在基因表达集（Gene Expression Omnibus，GEO）和癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas Program，TCGA）数据库中获取多个NSCLC、肺腺癌和肺鳞癌的基因表达以及临床信息数据集。使用非参数检验分析癌组织与邻近正常组织的P2RY6表达水平差异，并且通过免疫组织化学研究肺鳞癌及肺腺癌组织和正常组织的P2RY6蛋白表达情况。使用χ2检验分析P2RY6表达与肺腺癌、肺鳞癌患者临床特征之间的相关性。使用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验评估肺腺癌和肺鳞癌P2RY6表达水平与总生存期和无进展生存期之间的关系。使用Cox比例风险回归模型进一步评估P2RY6表达量对肺鳞癌患者总生存期和无进展生存期的预测效能。  结果  P2RY6在NSCLC、肺腺癌和肺鳞癌中均高表达。在肺腺癌患者中，P2RY6表达与生存无关，而与性别有关。在P2RY6高表达的肺鳞癌患者中，总生存期和无进展生存期较短，P2RY6高表达是独立危险因素。  结论  P2RY6与肺鳞癌患者的生存相关，P2RY6高表达预示着肺鳞癌患者总生存期与无进展生存期较短，是预后不良的独立危险因素。      

28例治疗后进展肺癌重复活检的临床意义

  目的  探讨重复活检对治疗后进展肺癌的临床意义，为制定晚期肺癌的后线治疗策略提供参考。  方法  回顾性分析2019年11月至2020年6月28例于东南大学附属中大医院接受重复活检肺癌患者的临床资料，分析病灶组织重复活检前后变化差异。  结果  病理类型方面，28例肺癌中，27例为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），1例小细胞肺癌（small cell lung can-cer，SCLC）。治疗后重复活检结果表明，3例由腺癌转变为SCLC，转化时间为18~41个月；另有3例腺癌出现肉瘤样分化。驱动基因方面，2例重复活检后出现变化，其中1例表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）阴性患者化疗后出现EGFR 19外显子缺失，1例EGFR 19外显子缺失患者经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyro-sine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治疗后出现EGFR T790M耐药突变。  结论  肺癌治疗进展后对病灶组织及时进行重复活检，是正确评估病灶组织病理及驱动基因变化、选择新的治疗方案的重要保证。      

血清癌胚抗原与非小细胞肺癌患者EGFR突变的关系及其对预后的影响

  目的  探讨血清癌胚抗原（CEA）水平与非小细胞肺癌患者EGFR基因突变的关系及预测价值,分析CEA水平对肺癌患者术后生存期的影响。  方法  选取2009年3月至2011年3月于天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科行外科手术治疗的患者387例,术前行CEA等肿瘤标志物检测,术后常规行EGFR基因突变检测,分析CEA等肿瘤标志物与EGFR突变关系及其与患者预后的关系。  结果  全组患者中出现EGFR基因突变的患者共168例,突变阳性率43.4%,EGFR突变在女性、非吸烟、腺癌以及年龄 < 60岁的患者中更加常见（P < 0.05）,另发现EGFR突变情况与肿瘤标志物及化疗敏感性指标相关,EGFR野生型患者的Cyfra21-1、SCC升高、ERCC1阳性表达更常见（P < 0.05）,而EGFR基因突变患者的CEA升高则更常见（P=0.015）,并且随着CEA水平的升高,EGFR基因突变阳性率更高（血清CEA水平 < 5 μg/L、5~20 μg/L及>20 μg/L 3组的阳性率分别为40.1%、47.5%和66.6%,P=0.003）。Logistic回归分析发现CEA水平是预测EGFR基因突变的独立因素,并且血清CEA水平也是影响非小细胞肺癌患者预后的独立因素（CEA水平升高组与正常组2年生存率分别为75.9%和88.4%,P < 0.01）。  结论  血清CEA水平高低可以预测手术切除的非小细胞肺癌患者的预后,并且与非小细胞患者EGFR突变相关,可以初步指导EGFR突变情况。      

非小细胞肺癌EGFR基因突变的临床意义研究

  目的   探讨非小细胞肺癌EGFR基因外显子突变与其临床病理特征的关系。   方法   利用ADx-ARMS?EGFR基因突变检测试剂盒,检测214例未接受过Gefitinib治疗的非小细胞肺癌患者组织中EGFR基因外显子18、19、20和21突变。   结果   非小细胞肺癌组织中EGFR基因总突变率为45.8%（98/214）,外显子18、19、20和21的突变率分别为0.93%（2/214）、22.0%（47/214）、2.3%（5/ 214）和20.6%（44/214）。另有2例19和21外显子双重突变。EGFR基因在肺腺癌组织中的总突变率为50.3%（93/185）明显高于肺鳞状细胞癌17.2%（5/29）（P=0.001）。EGFR基因在女性患者中的突变率57.0%（57/100）高于男性36.0%（41/114）（P=0.002）,EGFR基因在NSCLC淋巴结转移患者中的突变率（66.7%）显著高于无淋巴结转移患者（39.5%）（P < 0.05）,但EGFR基因突变率与肺癌患者的年龄、肿瘤分级和临床分期均无显著性差异（P>0.05）。   结论   中国肺癌尤其是肺腺癌患者存在EGFR基因的较高突变率,EGFR外显子19、21突变结合肺癌的临床病理特征有望成为评估TKI治疗非小细胞肺癌疗效的分子标志。      

不同化疗方案治疗EGFR常见突变肺腺癌疗效的回顾性研究

  目的   探究EGFR常见突变的肺腺癌患者最佳化疗方案。   方法   回顾性收集2007年6月至2014年6月于广东省肺癌研究所就诊的晚期原发性肺腺癌患者的临床资料，分析不同化疗方案对于携带EGFR常见突变肺癌患者的疗效。   结果   205例携带EGFR常见突变的肺腺癌患者纳入研究，接受吉西他滨+铂类、培美曲塞+铂类和紫杉醇类+铂类方案治疗的患者分别为119、60和26例，客观缓解率及无进展生存期分别为25.2%、25.0%、30.8%及5.5、5.2、6.2个月，差异均无统计学意义（P=0.979；P=0.811）。   结论   以吉西他滨、培美曲塞和紫杉醇类为基础的含铂化疗方案在携带EGFR常见突变肺腺癌患者中的疗效并无差异。      

肺腺癌转化为小细胞肺癌的临床特征分析

目的分析肺腺癌转化为小细胞肺癌(SCLC)的临床特征,为诊治实践提供参考。方法回顾性分析7例肺腺癌转化为SCLC患者的临床特征、基因检测情况,采用电话、门诊随访的方式对7例患者进行随访,记录患者的疾病转归及预后情况。结果7例肺腺癌转化为SCLC的中位时间为16个月,转化后患者接受以依托泊苷+顺铂为主的化疗,并联合小分子靶向治疗、放疗、免疫检查点抑制剂等综合治疗。截至随访结束,1例患者生存,6例死亡,转化后患者的中位无进展生存期(PFS)为5个月;6例死亡患者的中位总生存期(OS)为11个月,2例患者免疫检查点抑制剂治疗后未见生存获益,2例化疗联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗也未见生存获益。SCLC转化后部分患者胃泌素释放肽前体(ProGRP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平成倍升高。结论肺腺癌多线治疗后肿瘤进展且存在ProGRP、NSE成倍升高,需警惕向SCLC的转化。转化时间多需1年以上,转化前后的表皮生长因子受体(EGFR)突变类型大多保持一致,转化后使用TKI获益尚不明确。转化后的生物学行为与经典SCLC类似,大部分患者进展迅速,有效治疗手段少,缓解期短,预后更差。     

TTF-1在小细胞肺癌和肺腺癌中的表达及其临床意义

目的:探讨甲状腺转录因子-1（TTF-1）在小细胞肺癌(SCLC)和肺腺癌中的表达及其临床意义。方法:采用免疫组化SP法检测79例SCLC组织和270例肺腺癌组织中TTF-1的表达情况,统计患者的临床资料,分析TTF-1表达与临床特征的相关性,采用Kaplan-Meier曲线对随访数据进行预后分析。结果:SCLC（P＜0.001）和肺腺癌（P＜0.001）组织中TTF-1的表达率均显著高于癌旁肺组织,SCLC组织中TTF-1的阳性表达率明显高于肺腺癌组织（P=0.007）。SCLC组织中TTF-1的阳性表达水平与术前血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平呈正相关（P=0.007）,TTF-1表达阴性的患者,中位生存期明显短于表达阳性的患者（19.639个月 vs 38.754个月,P=0.043）。肺腺癌组织中TTF-1的阳性表达水平与区域淋巴结转移程度（P=0.046）、术前血清癌胚抗原（CEA）水平（P=0.016）呈正相关,TTF-1的表达水平与中位生存期无关（P=0.167）。 SCLC预后独立危险因素有术前血清NSE升高和TTF-1阴性表达;肺腺癌预后独立危险因素是区域淋巴结转移。 结论:TTF-1可作为SCLC和肺腺癌鉴别诊断的分子标志物,可能对SCLC患者的预后有一定的指导意义。     

靶向高通量测序在非小细胞肺癌中的临床应用

  目的  对8种与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）个性化治疗高度相关的驱动基因进行检测,分析基因变异与临床病理特征的关系。  方法  收集天津医科大学肿瘤医院2016年6月至2017年8月212例NSCLC患者样本,对EGFR、KRAS、BRAF、ALK、MET、ERBB2、ROS1、RET 8种基因进行高通量测序。  结果  8种基因中EGFR基因变异率高达52.8%,其次为KRAS（8.5%）、ALK（8.0%）、ERBB2（6.1%）、MET（3.8%）、BRAF（1.4%）、RET（0.9%）、ROS1（0.9%）,75%样本检出至少1个驱动基因变异,驱动基因变异间呈现强烈互斥。最常见的EGFR突变为19外显子缺失和L858R突变,EGFR T790M突变与前面两个突变位点伴随出现。19外显子缺失患者携带非EGFR T790M突变比例低于L858R突变患者携带非EGFR T790M突变比例（P=0.04）。15.2%EGFR突变伴EGFR扩增,携带EGFR扩增且EGFR突变率 > 40%患者比例高于无EGFR扩增且EGFR突变率 > 40%患者（P < 0.01）。女性、不吸烟、腺癌患者易发生EGFR特别是EGFR敏感突变（P < 0.01）。肺腺癌（P=0.013）、临床分期晚（P=0.048）、淋巴结转移（P=0.027）患者携带EGFR扩增比例高。男性（P=0.009）、左侧肺癌（P=0.048）,吸烟患者（P=0.037）KRAS突变发生率较高。携带非KRAS突变、ALK融合的患者更年轻（P=0.005,P=0.031）,而携带KRAS突变患者年龄较高（P=0.055）。  结论  高通量测序可同时高效检测NSCLC患者中8种与靶向治疗相关驱动基因的变异谱,为临床医生的个体化诊疗提供参考,以多基因为基础的高通量测序为NSCLC诊疗提供更多的可能性。      

未明确病理诊断肺癌患者能否从抗癌治疗中获益（附245例病例疗效分析）

  目的  探讨未明确病理诊断肺癌患者能否行抗癌治疗。  方法  回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2011年1月至2015年12月收治的245例肺癌患者资料,记录不良反应及疗效。  结果  非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者客观缓解率（objective response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）分别为24.1%和82.1%,中位无进展生存期（median progres? sion free survivl,mPFS）和中位总生存期（median overall survival,mOS）分别为5.7和15.9个月,小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）患者ORR和DCR分别为48.0%和88.0%,中位PFS和总生存期（overall survival,OS）分别为5.8和16.5个月。Cox多因素回归分析示性别及血神经无特异性烯醇化酶（NSE）是PFS的独立影响因素。抗癌治疗后190例（77.6%）获得症状缓解,164例（66.9%）出现不良反应,因此中断治疗14例（5.7%）。  结论  此类患者抗癌治疗后PFS短于文献报道的标准治疗后PFS,但近期症状缓解明显、生存质量改善,生存时间亦未缩短,不良反应发生率相近。      

培美曲塞联合奈达铂一线治疗老年晚期肺腺癌的临床观察

  目的  评价培美曲塞(PEM)联合奈达铂(NDP)治疗老年晚期肺腺癌的疗效和不良反应。  方法  32例年龄≥70岁初治的老年晚期肺腺癌患者, 接受PEM联合NDP方案化疗。PEM 500 mg/m2静脉滴注, 时间 > 10 min, d1;NDP 80 mg/m2静脉滴注, d1。每21天为1个治疗周期, 至少2个周期后评价疗效及不良反应。  结果  32例患者均可评价疗效和不良反应, 其中CR 0例, PR 14例, SD 13例, PD 5例, 有效率为43.8%(14/32), 中位疾病进展时间为6.6个月, 中位生存期为13.1个月, 1年生存率为57.3%。主要不良反应为贫血68.8%(22/32)、恶心呕吐62.5%(20/32)、白细胞下降59.4%(19/32)、血小板下降40.6%(13/32), 未出现与化疗相关的死亡。  结论  年龄≥70岁晚期肺腺癌患者可以耐受PEM联合NDP方案化疗, 且疗效较好, 不良反应较轻, 大部分患者可以从中获益。