三阴性乳腺癌中PI3K/AKT/mTOR信号通路的突变及相关靶向治疗的研究进展

三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型,PI3K/AKT/mTOR信号通路失调是TNBC最常见的致癌突变之一,靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路是治疗TNBC的重要方向。本文着重介绍了PI3K/AKT/mTOR信号通路的机制,TNBC中出现的PIK3CA、AKT1或mTOR的突变,以及失活张力PTEN、PIK3R1或INPP4B的突变或丢失,也展现了布帕尼西、帕他色替、依维莫司等PI3K/AKT/mTOR信号通路靶向药物在治疗TNBC中单独、联合应用和与化疗或免疫疗法联用的疗效,同时论述了目前正在进行的各类临床试验及其未来的前景。     

三阴性乳腺癌发生机制的信号传导通路

三阴性乳腺癌(TNBC)具有易转移与侵袭等特点，预后差，目前以化疗为主。TNBC的发生与多种信号通路有关，信号通路的激活参与了肿瘤发生、发展、侵袭和转移等多个环节。准确识别TNBC靶向治疗的有效靶点是临床科研中亟待解决的问题。因此，研究TNBC相关的信号通路对提高患者生存率具有重要意义。笔者着重介绍几种与TNBC发生机制相关的主要信号传导通路。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在乳腺癌中的研究进展

目的:总结PI3K/Akt/mTOR信号通路靶向治疗在乳腺癌中的研究进展.方法:以“PI3K/Akt/mTOR、信号通路和乳腺癌”等为关键词,检索2000-01-2011-06 PubMed、Ovid和Springer等数据库的相关文献.纳入标准:1)关于PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成、功能特点;2)PI3K/Akt/mTOR信号通路与乳腺癌的关系研究;3)以PI3K/Akt/mTOR信号通路中关键分子为靶点的乳腺癌治疗.根据纳入标准,符合分析的文献40篇.结果:信号转导通路的异常是肿瘤发生、发展的重要步骤,PI3K/Akt/mTOR信号通路与人类多种肿瘤密切相关,其在肿瘤细胞的增殖、存活、抵抗凋亡、血管发生和转移以及对放化疗抵抗中发挥了重要作用.乳腺癌中常见PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活,以此通路为靶点的药物已成为乳腺癌治疗的研究热点.结论:靶向PI3K/Akt/mTOR通路中关键分子的众多药物在乳腺癌开展了一系列相关的临床试验研究,一部分显示出较好的安全性和有效性.随着对PI3K/Akt/mTOR通路的分子生物学机制的深入研究,期待靶向此通路的抑制剂将会在乳腺癌治疗中发挥巨大的作用,进一步提高乳腺癌患者的疗效和改善预后.     

DNA损伤修复变异指导铂类药物治疗三阴性乳腺癌的应用前景

三阴性乳腺癌(TNBC)极易复发和远处转移, 是预后最差的乳腺癌亚型, 其主要的治疗手段为化疗, 但目前仍缺乏有效的辅助化疗方案。化疗效果不理想成为阻碍TNBC疗效提高的瓶颈问题。铂类药物作用于细胞DNA, 通过损伤肿瘤细胞DNA, 达到杀灭肿瘤的作用, 对携带DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞有更强的杀伤作用, 成为提高TNBC疗效的重要切入点。寻找能够预测铂类药物在TNBC治疗疗效的生物标志物始终为热点问题之一。DNA损伤修复(DDR)通路包含大量相关基因, DDR通路功能缺失可能与铂类药物疗效相关, 其有望成为预测铂类药物治疗乳腺癌疗效的生物标志物。     

三阴性乳腺癌雄激素受体研究进展

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一组异质性疾病,缺乏有效的靶向治疗,预后差。近年来研究证实,雄激素受体(androgen receptor,AR)在TNBC的发生、发展中起重要作用。AR成为TNBC中研究的热点,并可能成为TNBC靶向治疗的新选择。该研究将对三阴乳腺癌与AR表达进行相关阐述,并提供在TNBC中靶向AR信号通路的新视野。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路在三阴性乳腺癌治疗中的研究进展

摘 要：三阴性乳腺癌是乳腺癌中的一种特殊分型,异质性强,有效作用靶点不明,具有侵袭早,转移快,预后差等特点,5年生存率低,是乳腺癌中病死率最高的一种亚型。目前已对一些潜在的分子靶点做了一些实验,但一些研究发现,PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂对于三阴性乳腺癌的抑制作用更为明显,一些抑制剂已经进入了预试验或早期临床试验阶段。该文主要介绍三阴性乳腺癌的分子分型,PI3K/Akt/mTOR信号传导通路的异常激活机制及所涉及的关键基因在三阴性乳腺癌中的表达水平和相关抑制剂的治疗加以综述,以期为该类型的乳腺癌提供更好的治疗途径。     

长链非编码RNA在三阴性乳腺癌中的作用

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌恶性程度高、异型性强的一类亚型,找到其有效作用靶点是亟待解决的问题。长链非编码RNA(lncRNA)在TNBC的发生过程中起重要的调控作用,有希望成为临床化疗反应新型预测分子。笔者介绍了lncRNA参与调控TNBC细胞增殖、侵袭、转移及肿瘤干性相关信号通路的作用机制和功能研究,并探讨了lncRNA作为TNBC治疗靶点及诊断和预后的生物标志物的潜力。     

三阴性乳腺癌肿瘤微环境特征免疫相关生物学标志物筛选及功能预测分析

目的  通过研究三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的免疫微环境细胞浸润情况，从免疫微环境层面对TNBC 患者的预后进行分析，提出新的TNBC 免疫预后相关生物学标志物并描述其在TNBC中的生物学过程，为临床治疗TNBC 提供新的治疗靶点。方法  检索GEO TNBC 相关公开数据库并下载样本的转录组学信息，通过CIBERSORT 分析TNBC 患者的免疫细胞成分，再通过无监督聚类对TNBC患者的免疫细胞成分进行聚类，寻找最佳的分类类型。采用差异基因分析探索TNBC 中表达量异常的基因；通过lasso-logistic 模型进行降维筛选免疫亚型的生物标志物；通过WGCNA进行基因共表达分析，并通过GSEA 分析基因模块的主要富集的通路注释其参与的生物学过程。结果  通过整理下载的GSE103091 数据，共纳入包含mRNA 数据和完整总生存数据TNBC 患者100 例，其免疫细胞成分可分两类：低免疫浸润组43 例，其中转移19 例（44．2％）；高免疫浸润组57 例，其中转移11 例（19．3％），两组转移患者比例差异有统计学意义（χ² ＝5．09，P ＝ 0．01）。低免疫浸润主要受到正向免疫调节相关通路和细胞刺激因子相关通路的调控，患者总生存较低，预后不良。通过Lasso-logistic 迭代特征选取算法分析发现，FOLH1、WDR18、LINC00638、OAS3、SETDB2可以很好地代表TNBC 的免疫亚型，并且发现FOLH1、WDR18、LINC00638、OAS3、SETDB2可以作为预测TNBC 患者预后的关键基因。结论  在TNBC 患者中FOLH1、WDR18、LINC00638、OAS3、SETDB2是重要的预后相关基因，并且通过T 细胞激活等免疫调节相关通路影响患者预后。     

PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中的应用现状

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号转导通路在多种肿瘤中异常激活，参与肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生命过程的调控，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。对目前已应用于乳腺癌临床或处于临床试验阶段的PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂进行归纳，并综述该通路抑制剂的联合用药策略，以期为不同亚型乳腺癌提供个体化靶向治疗方案。     

PD-1/PD-L1抑制剂与多药联合治疗三阴性乳腺癌的研究进展

因缺乏明确的分子靶点，三阴性乳腺癌（TNBC）与其他乳腺癌亚型相比是较难治疗以及预后较差的乳腺癌亚型。程序性死亡受体-配体1（PD-L1）在TNBC中表达明显增加，其免疫逃逸机制使其更适用于免疫检查点阻断治疗。然而，临床试验中TNBC对抗PD-L1或抗程序性死亡受体1（PD-1）治疗的反应率并不令人满意，客观反应率只有10%~20％，可能与TNBC具有免疫沉默效应有关，因此免疫检查点阻断剂与其他药物的联合策略可能会增加TNBC的临床获益率。本文综述TNBC中PD-1/PD-L1抑制剂联合其他药物的研究进展，为临床医生设计多药联合策略提供依据。     

Mutations and Deregulation of Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR Cascades Which Alter Therapy Response

The Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascades are often activated by genetic alterations in upstream signaling molecules such as receptor tyrosine kinases (RTK). Certain components of these pathways, RAS, NF1, BRAF, MEK1, DUSP5, PP2A, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R4, PIK3R5, IRS4, AKT, NFKB1, MTOR, PTEN, TSC1, and TSC2 may also be activated/inactivated by mutations or epigenetic silencing. Upstream mutations in one signaling pathway or even in downstream components of the same pathway can alter the sensitivity of the cells to certain small molecule inhibitors. These pathways have profound effects on proliferative, apoptotic and differentiation pathways. Dysregulation of components of these cascades can contribute to: resistance to other pathway inhibitors, chemotherapeutic drug resistance, premature aging as well as other diseases. This review will first describe these pathways and discuss how genetic mutations and epigenetic alterations can result in resistance to various inhibitors.     

Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR inhibitors: rationale and importance to inhibiting these pathways in human health

The Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascades are often activated by genetic alterations in upstream signaling molecules such as receptor tyrosine kinases (RTK). Integral components of these pathways, Ras, B-Raf, PI3K, and PTEN are also activated/inactivated by mutations. These pathways have profound effects on proliferative, apoptotic and differentiation pathways. Dysregulation of these pathways can contribute to chemotherapeutic drug resistance, proliferation of cancer initiating cells (CICs) and premature aging. This review will evaluate more recently described potential uses of MEK, PI3K, Akt and mTOR inhibitors in the proliferation of malignant cells, suppression of CICs, cellular senescence and prevention of aging. Ras/Raf/MEK/ERK and Ras/PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathways play key roles in the regulation of normal and malignant cell growth. Inhibitors targeting these pathways have many potential uses from suppression of cancer, proliferative diseases as well as aging.     

Paraquat and radiation effects on mouse C3HI 10T12 cells

The dipyridilium compound, paraquat, has been used in conjunction with mouse C₃H $\text{10}\text{T}\text{1}\text{2}$ cells to determine if this superoxide (O₂²) generating agent acts to oncogenically transform, chromosomally after or influence cytokinetics or cellular survival. Paraquat alone is a cytotoxic agent and is additionally a weak radiosensitizer. A 0.1 mM 24 hour treatment results in about 30% cell survival and enhances the cell killing effects of ¹³⁷Cs gamma rays by a factor of about 1.2. The drug appears to function lethally by initiating an interphase cell death, and additionally slows the movement of cycling cells through the cell cycle. It is a poor inducer of SCE's and combined effects with radiation are strictly additive. Paraquat oncogenically transforms cells but not in a dose-dependent manner, yet combined treatments with 3 Gy result in transformation frequencies greater than expected for additive effects. Depending on the endpoint examined, which may be related to the degree of nuclear involvement, paraquat either acts additively (SCE's) or with greater than an additive effect (cell survival and oncogenic transformation).