肝星状细胞作为靶细胞的抗肝纤维化研究进展

肝纤维化是慢性肝脏损伤后细胞外基质（ECM）过量沉积的结果。肝星状细胞（HSC）激活、增殖是肝纤维化的关键，因此抑制HSC的激活、增殖与促进HSC凋亡是防治肝纤维化的两条重要途径。HSC作为抗纤维治疗的靶细胞，已成为目前研究的热点。     

转化生长因子β与肝纤维化的研究进展

肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）特别是胶原沉积，它是许多慢性肝病的共同病理过程，也是向肝硬化发展的必经环节。最新研究结果显示，如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成（或）促其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。人们对肝纤维化的认识经历了从静态到动态，最终发展到细胞和分子生物学时代。     

以肝星状细胞为靶标的抗肝纤维化治疗进展

肝纤维化是指慢性肝脏疾病发展过程中,肝细胞被反复破坏再生,导致细胞外基质在肝脏中过度沉积的结局。肝星状细胞（Hepatic Stellate Cell, HSC）是损伤肝脏的纤维化形成过程中主要的细胞类型,且有部分细胞因子参与。目前,临床中防治肝纤维化的重要途径就是抑制HSC的增殖、激活,促进HSC凋亡。本文就以HSC作为靶标的抗肝纤维化治疗方案展开综述。     

柴胡、红花、川芎中药单体对大鼠肝纤维化治疗作用的实验研究

目的比较柴胡、红花、川芎3种中药单体抗大鼠肝纤维化的疗效并探讨其作用机制。方法以生理盐水为对照,将3种中药用于大鼠肝纤维化模型和大鼠肝星状细胞（HSC）。观察肝组织形态变化;检测血透明质酸酶、Ⅳ型胶原含量;MTT法检测HSC细胞增殖抑制率;免疫组化法检测基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）,转化生长因子β1（TGFβ1）,血小板衍生生长因子（PDGF）的表达。结果与对照组比较,中药处理组的HSC细胞增殖抑制率升高（P〈0．05）;血清透明质酸、Ⅳ型胶原含量减少（P〈0．05）;肝组织TIMP—1、TGFβ1及PDGF的表达均减少（P〈0．05）。结论3种中药均能减缓实验性肝纤维化的发生。其机制可能是这些中药能下调TGFB．及PDGF袁迭抑制HSC增绍活化．从而下调TIMP-1／MMP-1而促进细胞外基质降解,减少其沉积。     

肝纤维化时基质金属蛋白酶-2及其组织抑制因子的表达

目的：了解基质金属蛋白酶-2（MMP-2）及其组织抑制因子（TIMP-2）在不同病因致有肝纤维化病理阶段中的变化。分析MMP-2/TIMP-2与肝病理损害的关系。方法：用免疫组织化学（LsAB法）,在正常肝组织,慢活肝伴早期肝纤维化,肝癌伴早期肝纤维化、胆汁性肝硬化、坏死后性肝硬化病例中MMP-2及TIMP-2的联合检测,行半定量研究。结果：正常肝组织MMP-2/TIMP-2的比值高于病肝组;早期肝纤维化组MMP-2/TIMP-2比值高于肝硬化组;早期肝纤维化组组间,肝硬化组组间MMP-2/TIMP-2比值无显著差异。结论：早期肝纤维化MMP-2表达相对增高,对肝纤维化的始动和进展起重要作用。肝硬化时TIMP-2表达明显增高,抑制MMP-2,细胞外基质（ECM）降解障碍而大量沉积,加重肝病理损害。     

转化生长因子-β、结缔组织生长因子、基质金属蛋白酶及其抑制物与肝纤维化

肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化的必经病理阶段。激活的肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）在肝纤维化发生发展中起重要作用。肝损伤时激活的HSC分泌大量的转化生长因子-β（transforming growth factor—β,TGF—β）和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）,促进细胞外基质的生成,其中胶原的降解与基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制因子的表达有着重要关系。     

细胞因子与肝纤维化的基因治疗

肝纤维化（hepatic fibrosis）是各种原因（如病毒、乙醇、寄生虫、铜铁沉积等）引起的慢性肝损伤所共有的病理改变．其特征是以胶原为主的细胞外基质（ECM）各成分因合成增多、降解相对不足而在肝内过量沉积。肝纤维化为一动态过程,属可逆性病变。但若进一步发展致肝小叶结构改建、假小叶和结节形成（肝硬化阶段）则不可逆。因此,阻断抑制或逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的一个十分重要的目标。     

干扰素治疗对慢性乙型肝炎肝纤维化的影响

目的：探讨干扰素α－2b（安达芬）对慢性乙型肝炎后肝纤维化的治疗作用。方法;18例乙型肝炎患者干扰素治疗前后分别行肝脏穿刺活栓,肝组织损伤程度按Knodell计分法评价,免疫组织化学半定量法检测肝组织中表达α－平滑肌肌动蛋白（α－smooth muscle actin,α-SMA）的肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）。肝脏活栓的同时取血清,用定量PCR法检测其中的HBV－DNA。结果：治疗结束后与治疗前相比,血清HBV－DNA明显下降（P＜0.01）;肝组织学活动指数（histological activity index,HAI）明显降低（P＜0.05）,主要表现在环死和小叶内炎症的明显减轻（P＜0.05）;全部患者肝组织内表达α－SMA的肝星状细胞（HSC）明显减少（P＜0.05）。结论：干扰素α－2b治疗慢性乙型肝炎,不仅能抑制病毒复制,减轻肝组织损伤,还能抑制或减轻肝纤维化。     

TGF-β/Smad信号转导通路在肝纤维化发病及诊治中的意义

肝纤维化是细胞外基质（ECM）合成和降解失衡，引起过多的ECM在肝脏沉积所致。现已证实肝纤维化发生的关键是肝星状细胞（HSC）的激活及其激活后ECM异常表达。转化生长因子β（TGF-β）是一类调节细胞生长和分化的多肽，具有活化HSC，促进肝脏胶原基因表达，促进ECM合成等作用，是最重要的促肝纤维化因子之一。     

姜黄素对大鼠肝纤维化的保护作用及其对肝脏NADPH氧化酶4表达的影响

目的：探讨姜黄素对四氯化碳（carbon tetrachloride,CCl4）诱导的大鼠肝纤维化的影响及姜黄素能否抑制肝脏NADPH 氧化酶4（NADPH oxidase 4,NOX4）的表达.方法：腹腔注射CCl4（每周2次,共6周）诱导SD大鼠肝纤维化模型.将SD大鼠随机分成4组：正常对照组（n=10）、单纯给药组（n=10）、模型对照组（n=15）和姜黄素预防组（n=1 5）,姜黄素给药剂量为200 mg/kg体质量.检测血清中ALT、AST及活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）的水平;肝损伤和肝纤维化评估采用肝组织HE染色与天狼星红染色;分别用实时荧光定量PCR、Western blotting和免疫组织化学方法检测肝组织NOX4的表达.结果：姜黄素能减轻CCl4诱导后大鼠的肝损伤与肝纤维化,抑制血清ROS的产生.与模型对照组相比,姜黄素预防组的肝纤维化大鼠肝脏中NOX4 mRNA与蛋白表达水平显著降低.结论：姜黄素能减轻CCl4诱导大鼠发生的肝损伤与肝纤维化,其效应可能与抑制肝脏NOX4过表达有关.