肿瘤免疫研究新平台 — —肿瘤组织微环境类器官研究进展

肿瘤免疫研究新平台 — — 肿瘤组织微环境类器官,因其保留了体内肿瘤微环境（TME）的特征,在肿瘤免疫治疗领域的应用有明显的优势。根据是否需要添加外源免疫细胞以及基质细胞可以将模拟TME的类器官模型分为初始TME类器官培养模型（native TME model）和重建TME类器官培养模型（reconstituted TME model）两种。介绍两种模型的体外培养方法和其在肿瘤免疫治疗临床前研究中的应用,如鉴定生物标志物、评估免疫联合治疗策略的疗效、制备肿瘤特异性T细胞和筛选免疫治疗新方法等,并对该平台目前存在的短板和局限性以及未来的发展前景等进行初步分析和展望,以期为该领域研究提供参考和帮助。     

患者源性膀胱癌类器官模型的应用及研究进展

目的 总结类器官在膀胱癌领域的研究现状及应用进展。方法 在PubMed、Web of Science、CNKI等数据库中,分别以“膀胱癌、类器官、癌症研究、三维培养”为中文关键词,“organoids, bladder cancer, precision treatment, drug screening”为英文关键词检索2000年至2022年肿瘤类器官和患者来源类器官相关文献。纳入标准：(1)类器官培养的进展;(2)类器官在膀胱癌中的研究;(3)类器官研究面临的问题。排除标准：重复性、数据陈旧的相关文献。最终纳入48篇文献进行分析。结果 患者源性的肿瘤类器官在药物研发、药物毒性和药效实验、精准医疗等方面取得有价值的进展,为临床研究提供参考。结论 肿瘤类器官培养作为一种新型的肿瘤体外模型,既能够很好的反应肿瘤异质性、模拟肿瘤微环境,又需要较少时间成本和经济成本,在肿瘤生物学研究、药物研发、精准医疗等方面具有显著优势。     

肥大细胞在肿瘤微环境中颗粒丢失的作用及机制

肥大细胞（MC）是炎症和过敏反应中的重要效应细胞,通过脱颗粒释放介质参与免疫调节。近年来研究发现MC所释放的可溶性介质在肿瘤微环境中介导肿瘤组织血管生成、基质分解和免疫调控,进而发挥着促进或抑制肿瘤发展的双重作用。以MC为靶点的治疗手段也取得了一定的进展。全文综述MC颗粒释放的机制及其在肿瘤微环境中的作用。     

肿瘤类器官技术及其在耐药研究中的应用

类器官，作为自问世以来便飞速发展并在各大实验平台广泛应用的三维结构微器官，其相比于传统的实验模型如2D细胞、人源性组织异种移植（patient-derived xenografts,PDX）等，更具有与真实器官较为相似的复杂结构以及多种细胞形态，并能较大程度地契合来源组织或器官的生理机能。此外，随着类器官培养技术及分析手段在研究中的创新改进，日益丰富的培养介质方案及高通量筛选等方法的建立使得类器官的应用更趋完备化和多样化。同时，新兴的类器官技术在肿瘤研究中扮演重要角色，尤其在药物筛选、疾病建模等领域可作为可靠度极高的实验模型。本篇综述概括了近年来肿瘤类器官在培养、分析方法上的部分改进和细化，以及肿瘤类器官在发展应用中相比于传统实验模型的优势，最后总结了肿瘤类器官在耐药性应用中的研究进展。本文对肿瘤类器官的耐药性概述将有利于为肿瘤耐药研究提供较为可靠的理论依据和方法参考。     

肿瘤细胞外基质及盘状结构域受体1研究进展

肿瘤细胞外基质(ECM)是肿瘤微环境的重要成分,ECM的多样化和复杂的相互作用构成了肿瘤微环境丰富的异质性,在肿瘤的生长、休眠、耐药和复发转移过程发挥了巨大作用。以DDR1为代表的细胞表面ECM受体,与不同ECM成分通过复杂的相互作用调控肿瘤的发生发展,在肿瘤防治和诊疗领域发挥越来越重要的价值。本文以肿瘤ECM和其受体DDR1为中心,探讨了ECM主要成分、调控方式、细胞受体和信号转导在肿瘤发展过程中的作用及其研究进展。     

三维培养技术的研究进展及其在骨肿瘤研究中的应用

三维培养技术是相对传统二维平面培养的一种培养技术,通过提供相应的细胞基质,构建细胞、组织或器官的模拟三维微环境,从而实现细胞与组织基质细胞相互作用的培养模式.传统的二维平面培养最主要的缺陷是缺少细胞基质,不能形成有效的空间结构,无法模拟正常物质代谢运输及内分泌作用.三维培养技术在准确再现肿瘤立体结构的同时,将为肿瘤研究者进行肿瘤靶向治疗研究提供更精确的研究对象,促进研究者对肿瘤细胞相关的基质细胞信号通路及基因表达模型深入研究.     

肿瘤微环境在癌症中的动态演变过程

肿瘤微环境的细胞组成和功能状态可能会因肿瘤发生的器官、癌症细胞的固有特征、肿瘤分期和患者特征而大不相同。从肿瘤的发生、进展、侵袭到转移性播散和生长的各个阶段,了解肿瘤细胞内在、细胞外在和疾病进展的系统介质之间的复杂相互作用,对于合理开发有效的抗癌治疗至关重要。     

衰老微环境对肿瘤发生发展的影响及其机制

衰老已被认为在肿瘤发生发展过程中起到重要的作用,有证据显示衰老可以通过编程基质细胞重塑微环境,从而促 进肿瘤的发生。衰老微环境具有多种成分,其中衰老相关分泌表型（SASP）、细胞外基质（ECM）及免疫细胞是构成衰老微环境的 主要成分,衰老微环境在肿瘤发展不同阶段具有重要的调控作用,然而其潜在意义一直被忽视。加强对衰老微环境构成成分及 其对肿瘤发生发展的作用及其机制展开深入研究,可为促进基于衰老微环境的肿瘤治疗提供新的思路。     

基质硬度在肿瘤特征中的生物学意义

肿瘤是全球第二大死亡因素,也是人类关注度最高的疾病之一。在恶性肿瘤的发生、发展过程中,肿瘤细胞通过获得遗传和表观遗传的变异进化出一系列特征,使它们能够生存并适应肿瘤微环境(TME)的应激相关条件。这些特征被认为是“肿瘤的标志”,包括持续的增殖信号、肿瘤转移、血管生成、代谢重编程、抵抗细胞死亡、促肿瘤炎症等。近年来,TME中的力学因素如基质硬度、流体剪切力、门静脉压力等的变化在肿瘤发生发展中的生物学作用越来越受到关注。其中,基质硬度也被称为细胞外基质(ECM)应力,是TME的一个关键物理因素。实体肿瘤中的基质硬度由于胶原蛋白的过度产生、病理性胶原交联和纤维排列而显著增加,而肿瘤细胞能够感知这种异常的ECM应力并通过其力学感受器将力学信号转化为生化信号,加剧疾病症状。然而,基质硬度与肿瘤发生及恶性转化的确切机制尚不完全明确。本文综述了ECM力学信号在调控肿瘤特征方面的研究进展,并讨论了靶向ECM硬度作为治疗肿瘤策略的可能性,为开发基于基质力学的临床肿瘤治疗提供新思路。     

单细胞转录组测序技术在肿瘤微环境中的应用进展

癌症因其克隆异质性和组成复杂性一直是人类难以攻克的挑战。肿瘤由癌细胞和多种非癌细胞类型形成,它们与细胞外基质一起形成了肿瘤微环境,这些与癌症相关的细胞和成分以及免疫机制的参与影响着癌症的发生发展,并关系着患者的诊断治疗以及预后。单细胞转录组测序(single-cell RNA-sequencing,scRNA-seq)作为理解复杂生物学系统的首选方法,在肿瘤微环境的研究中备受关注。本文我们总结应用scRNA-seq研究肿瘤微环境以及在临床治疗的作用。     

细胞外基质与肿瘤干细胞相互作用的研究进展

细胞外基质（extracellular matrix,ECM）是由蛋白质与糖类等生物大分子在细胞表面或细胞间构成的复杂网络结构。细胞外基质的过量沉积或结构形态异常是肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）的重要特征之一。肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSC）指肿瘤内部一类具有无限增殖、自我更新及多向分化潜能的细胞亚群,参与肿瘤的启动、扩散、转移和复发。研究表明,肿瘤的发生是一个由细胞外基质和肿瘤干细胞相互促进、共同演化的过程。本文就ECM的组成成分、特性及其对CSC的生物学行为影响展开讨论,以期为肿瘤的临床治疗寻求新方向。     

类器官在肿瘤中的研究现状及应用前景

类器官是由正常组织或肿瘤的特异性干细胞,在体外三维培养条件下,形成的三维体外细胞结构,具有自我组织形成类似于原始组织的“微型器官”的能力,能够较好地概括来源组织的特征和细胞异质性。类器官作为肿瘤研究的临床前模型,可用于药物筛选,预测患者对治疗的反应,为患者选择最合适的治疗方案。此外,还可对其进行基因修饰,用于肿瘤的发生发展和转移机制的研究。类器官这一新颖的构建技术,能够为个性化医疗提供指导,具有广泛的应用前景。本文就类器官在肿瘤发生发展的机制研究、药物筛选和临床治疗中的作用以及其在肿瘤微环境中的应用进行综述。      

肿瘤相关成纤维细胞在胰腺癌发生发展中的研究进展

胰腺癌是致命的恶性肿瘤之一,由于缺乏早期、敏感及特异性的诊断标志物,大多数患者确诊时已处于晚期。胰腺癌又称硬癌,其肿瘤组织中含有大量的间质成分,广泛的纤维化是胰腺癌的重要特征。肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是肿瘤微环境中重要的组成成分,研究表明CAFs参与胰腺癌细胞增殖、迁移、侵袭、耐药等生物学过程。全文主要介绍胰腺癌中CAFs的异质性及其在胰腺癌发生发展中的作用,并阐述了类器官培养技术在CAFs研究中的应用,以及靶向CAFs进行肿瘤治疗的进展。     

miRNA调节免疫检查点在肿瘤治疗中的研究进展

肿瘤发生和发展的主要机制之一是免疫反应对癌症特异性抗原的沉默,癌症免疫监视的缺陷可能发生在肿瘤进展的任何阶段。肿瘤微环境中,对T淋巴细胞有活化或抑制作用的免疫检查点分子的异常表达可引起肿瘤细胞的免疫耐受或逃逸。靶向免疫检查点分子(如PD-1及其配体PD-L1等)已被证实是治疗多种类型癌症的新方向。微小RNA(miRNAs)在肿瘤微环境中有重要作用,研究表明一些肿瘤中miRNA的表达特异性高,其对免疫应答特别是早期调节有非常重要的作用。因此,miRNA可能成为癌症治疗中调节免疫检查点的理想分子。多种miRNA在癌细胞中异常表达,为癌症治疗提供了新的机遇,但这些miRNA的确切功能及其与免疫检查点分子间的相互作用还在探索阶段。本综述总结了近来关于miRNA作为免疫检查点分子调节剂的研究结果及其在临床实践中治疗癌症的潜在应用。     

肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤中作用的研究进展

[摘要] 肿瘤是由肿瘤细胞及其周围基质细胞和非细胞组分构成的复合体,肿瘤的发生发展是肿瘤细胞与其微环境相互促进、共同演化的一个动态过程,肿瘤微环境在肿瘤的生长转移过程中发挥至关重要的作用。肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts, CAFs）,作为肿瘤微环境中最主要的组成成分之一,能够分泌多种细胞因子,从而促进肿瘤血管生成,诱导肿瘤细胞发生上皮间质转化,打破组织细胞之间的稳态,使微环境更有利于肿瘤生长。CAFs对乳腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌等多种常见癌有促进作用。本文就近年来CAFs对肿瘤的发生发展、耐药及其他方面的影响及作用机制加以讨论,以期为癌症的治疗提供新的思路。     

COX-2/PGE2在肿瘤发生发展和重塑肿瘤微环境中的研究进展

癌症相关炎症（cancer-related inflammation，CRI）在癌症的发生发展中发挥重要作用，前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）是炎症环境中最为丰富的类花生酸脂质，也是肿瘤微环境中具有免疫调节功能的脂类代谢产物。目前，PGE2合成途径阻断药物联合抗肿瘤药物在肿瘤治疗方面取得一定成效。因此，了解肿瘤微环境中PGE2合成途径的调控环节及其对肿瘤发生发展的作用机制，可为肿瘤防治找寻新方向、提供新靶点。本文就近年来PGE2在肿瘤发生发展和重塑微环境的研究进展进行概述。      

类器官在肿瘤转化医学中的应用和进展

随着精准医学概念的提出，肿瘤作为一类高度异质性的疾病，其个体化治疗已成为精准医学的一个关键领域也受到更多关注。近期提出的类器官模型为肿瘤的基础研究和个体化治疗带来了新突破。类器官指从干细胞或器官祖细胞来源，以类似体内细胞分化的方式组织成的器官特异性的细胞集合。肿瘤类器官指利用原代恶性细胞经过体外3D培养构建的恶性细胞团，在体外培养条件下可持续增殖，一定程度上保留了原代肿瘤的病理学形态特征、基因组与转录组特征、药物敏感性及恶性细胞间异质性，为体外肿瘤研究提供了新方法，尤其在预测患者药物敏感性、药物高通量筛选等方面有巨大潜力，为肿瘤个体化治疗作出了贡献。但该模型仍存在不足，如无法重现体内肿瘤微环境等，使其在临床等方面的应用受限。目前将肿瘤类器官与其他肿瘤成分共培养、与微流控设备和生物打印技术等联合应用将有望弥补其缺陷、突破肿瘤治疗领域的瓶颈。本文将常用肿瘤研究模型的特点进行对比，总结部分肿瘤类器官的培养方法，并描述了肿瘤类器官的临床相关应用，最后对其与其他技术联合应用进行了叙述，并对未来肿瘤类器官的发展方向予以展望。     

基于肿瘤相关巨噬细胞为靶点的纳米载药体系在癌症治疗中的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中浸润丰富,对肿瘤转移、血管生成、免疫逃逸能产生重要影响。因此,靶向TAMs的免疫疗法成为了癌症治疗的热点。然而,常规的TAMs靶向药物存在滞留时间短、药物富集差和耐药等问题。为克服这些缺陷,人们开始将目光投向新兴的纳米生物技术。纳米颗粒具有独特的理化性质,在药物输送、诊断成像等方面均取得了重要进展,故靶向TAMs的纳米载药体系为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。本文综述了TAMs在肿瘤微环境中的作用及其促肿瘤机制,介绍了纳米药物在诱导TAMs极化、纳米药物递送、靶向TAMs进行肿瘤成像及阻止TAMs在肿瘤内募集等方面的研究进展,为纳米技术应用于肿瘤免疫治疗提供参考。     

自噬介导的肿瘤相关巨噬细胞调控机制的研究进展

肿瘤细胞及各种基质细胞、免疫细胞、细胞因子等构成了复杂的肿瘤微环境。其中,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是最重要的基质细胞之一,积极参与肿瘤生长、浸润、转移过程。自噬活动不仅在细胞应激反应和维护内环境稳定中起关键作用,还与肿瘤关系密切,涉及肿瘤微环境中TAMs前体细胞的生成及募集、前体细胞向TAMs极化的重要调节步骤。研究自噬介导的TAMs调控机制有利于更全面的认识肿瘤微环境中复杂的调控网络系统,并可能打开肿瘤治疗的新局面。     

类器官在抗肿瘤免疫治疗中的研究进展

摘 要：患者源性类器官可以模拟原始组织的发生和进展,再现原发肿瘤的基因突变类型,揭示疾病特异性基因表达,近年来被广泛应用于肿瘤研究模型中。然而,类器官的发展历史以及类器官在肿瘤免疫治疗中的应用尚不清楚。全文从类器官的发展历史、类器官免疫肿瘤微环境的整体研究方法以及类器官在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述,总结类器官在肿瘤免疫的局限性和方向。