靶向MDM2小分子抑制药:肿瘤治疗的新方法

癌蛋白MDM2可与p53蛋白结合形成复合物,抑制p53基因的反式激活,而p53的缺失可诱导肿瘤发生。设计针对MDM2与p53蛋白间相互作用的小分子抑制药(如Nutlins),可再激活p53基因,利于肿瘤治疗。本文综述了MDM2小分子抑制药的特点、作用机制与治疗潜力等最新进展。     

抗肿瘤药物研制的新靶点MDM2-p53

癌基因MDM2编码的蛋白可与抑癌蛋白p53结合并抑制p53的功能，促进p53的降解。MDM2的过度表达是肿瘤发生和发展的重要因素之一。本文简述了MDM2的结构与功能，MDM2与p53相互作用的机制与模式，以及根据MDM2－p53复合物结构研制开发抗肿瘤药物的进展与前景。     

p53基因与口腔颌面肿瘤

有关口腔颌面部肿瘤发生机制尚无统一认识。近年来,人们认识到癌基因的激活和抑癌基因的失活与肿瘤的发生﹑发展有密切关系。研究证实,口腔颌面部肿瘤与多个基因和抑癌基因有关。p53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因[1],其在细胞周期调控、细胞生长抑制、肿     

脆性组氨酸三联基因与肿瘤

随着分子生物学的发展,发现了许多癌基因和抑癌基因。在肿瘤的发生发展和转移中,癌基因的激活和抑癌基因的失活有十分重要的作用。目前认为肿瘤是一种基因性疾病,多种癌基因和抑癌基因协同作用而导致肿瘤的发生和发展。脆性组氨酸三联基因(FragileHistidineTriad ,FHIT)是1996年被分离出来的一种新的肿瘤抑制基因,在多种肿瘤中发现它有异常改变。1　FHIT的发现抑癌基因的改变在肿瘤的病理形成过程中具有重要作用。细胞遗传学和分子生物学的研究揭示了染色体经常丢失的部位很有可能存在着抑癌基因,这些部位包括3p、5q、8p、9p、11p、13q…     

宫颈鳞癌中高危人乳头状瘤病毒和P53 MDM2 P16~(INK4A)表达的关系

目的探讨浸润性宫颈鳞癌(ISCC)中人乳头状瘤病毒(HPV)16/18、31/33感染及P53、MDM2、P16INK4A蛋白的表达,研究各指标的相关性及在宫颈鳞癌发生、发展中的作用。方法利用组织芯片、原位杂交和免疫组织化学SP法对照检测106例ISCC、10例宫颈上皮内瘤变(CIN),10名正常宫颈鳞状上皮(NCE)中HPV16/18、31/33和P53、MDM2、P16INK4A的表达,应用SPSS12.5统计软件分析结果。结果HPV16/18、31/33和P53、P16INK4A蛋白在ISCC的表达高于CIN和NCE组,差异有统计学意义,HPV31/33表达与淋巴结转移相关(P<0.05);P53蛋白与组织学分级、淋巴结转移相关(P<0.05);P16INK4A表达与组织学分级呈正相关(P<0.05);MDM2蛋白与临床各参数均无相关性(P>0.05)。结论宫颈鳞癌的发生发展中高危HPV和突变型P53起重要作用,p53的下游基因MDM2是作为癌基因在宫颈鳞癌恶性进展过程中起作用,而p16INK4A可能不是单纯作为抑癌基因在起作用。     

鼠双微染色体2作为肿瘤治疗新靶点的研究进展

鼠双微染色体2(mdm2)是一种进化保守的癌基因,其编码蛋白参与细胞调控的多条通路,在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用。很多人类肿瘤中都存在着mdm2基因扩增和(或)MDM2蛋白的过度表达。MDM2主要通过与P53蛋白中Phe19,Trp23和Leu26位点的结合参与MDM2-P53作用的负反馈环。P53蛋白可以促进MDM2的表达,而MDM2则可以通过与P53蛋白的结合介导其出核,减弱其转录活性,并促进其降解,发挥P53依赖性的MDM2活性作用。同时,MDM2还可以通过与P21蛋白、早幼粒细胞白血病蛋白、成视网膜细胞瘤蛋白Rb等的结合而不依赖于P53促进肿瘤的生长。低氧环境及肿瘤抑制因子PTEN、抑癌蛋白ARF等刺激因子均可以通过对MDM2的活性调控影响MDM2的功能发挥。在此基础上,针对MDM2-P53之间相互作用的化合物研究受到了较大关注。其中MDM2特异性拮抗剂nutlins高度模拟了P53肽段进而与P53竞争结合MDM2表面的P53口袋域,干扰MDM2-P53的相互作用,从而导致了P53的稳定以及P53通路的激活。关于nutlins在肿瘤细胞周期、凋亡、新生血管形成及药物合用等方面的研究结果表明,其作为分子工具可有效地抑制或阻断MDM2作用,为肿瘤的治疗提供了全新的思路和策略。     

宫颈鳞癌中高危人乳头状瘤病毒和P53 MDM2 P16INK4A表达的关系

目的探讨浸润性宫颈鳞癌（ISCC）中人乳头状瘤病毒（HPV）16/18、31/33感染及P53、MDM2、P16INK4A蛋白的表达,研究各指标的相关性及在宫颈鳞癌发生、发展中的作用.方法利用组织芯片、原位杂交和免疫组织化学SP法对照检测106例ISCC、10例宫颈上皮内瘤变（CIN）,10名正常宫颈鳞状上皮（NCE）中HPV16/18、31/33和P53、MDM2、P16^INK4A的表达,应用SPSS12.5统计软件分析结果.结果 HPV16/18、31/33和P53、P16INK4A蛋白在ISCC的表达高于CIN和NCE组,差异有统计学意义,HPV31/33表达与淋巴结转移相关（P＜0.05）;P53蛋白与组织学分级、淋巴结转移相关（P＜0.05）;P16^INK4A表达与组织学分级呈正相关（P＜0.05）;MDM2蛋白与临床各参数均无相关性（P＞0.05）.结论宫颈鳞癌的发生发展中高危HPV和突变型P53起重要作用,p53的下游基因MDM2是作为癌基因在宫颈鳞癌恶性进展过程中起作用,而p16^INK4A可能不是单纯作为抑癌基因在起作用.     

PCR法检测乳腺癌患者血清抗p53蛋白抗体的研究

目的为乳腺癌诊断提供血清学新方法.方法用免疫-聚合酶链反应（immuno-polymerase chain reanon,PCR）法检测血清抗p53蛋白（一种抑癌基因）抗体,酶免疫组化方法检测组织p53蛋白表达.结果乳腺癌患者血清抗p53蛋白抗体阳性率为39.5%,而非癌患者和正常人血清抗p53蛋白抗体均为阴性,乳腺癌患者血清中抗p53蛋白抗体显著高于非癌患者和正常人（P＜0.01）.p53蛋白阳性表达的乳腺癌患者抗p53蛋白抗体阳性率为64.2%,明显高于p53蛋白阴性表达组,血清p53抗体测定与p53蛋白表达密切相关（P＜0.01）.结论检测血清抗p53蛋白抗体是检测组织p53蛋白理想的替代工具,抗p53蛋白抗体可以作为乳腺癌血清学诊断新标志,用于乳腺癌的普查和早期诊断.     

MDMX 与 CK1α对 p53 抑癌蛋白调节机制的研究进展

作为抑癌蛋白, p53 参与了细胞内多种信号转导过程, 并在细胞周期调控、 细胞凋亡及衰老等过程中发挥了重要的作用。鼠双微基因 （murine double minute, MDM） 2 和 MDMX （又称 MDM4, murine double minute 4） 是 p53 两个重要的调控因子。其中, MDMX 能够通过与 p53 蛋白的相互作用以及转录后修饰来调节 p53 蛋白功能。虽然MDMX 与 MDM2 蛋白结构同源, 但是由于 MDMX 缺少 E3 连接酶, 因此无法介导 p53 蛋白的降解。然而, MDMX 本身能够通过分子内部结构的折叠与展开, 与 p53 蛋白相互作用后调节其活性。在该过程中, MDMX 的主要分子伴侣——CK1α（casein kinase 1 alpha）通过磷酸化 MDMX 并干扰其分子内部结合, 从而协同调节 p53 蛋白。因而,MDMX 及 CK1α对 p53 蛋白的调节是一个多步骤、 多因素参与的复杂过程。本文拟就 MDMX 以及CK1α对 p53蛋白的具体调节机制进行综述。     

乳腺癌p53和C-erbB2的表达及意义

目的探讨抑癌基因(p53)、原癌基因(C-erbB2)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)在乳腺癌中的表达与临床病理的关系。方法免疫组化检测516例乳腺癌组织中p53、C-erbB2、ER、PR的表达,并分析其与腋窝淋巴结转移,肿瘤大小,病理类型的相互关系。结果 516例患者C-erbB2、p53、ER、PR表达阳性率分别为p53为43.7%、56.7%、43.2%、41.4%。C-erbB2、p53表达与乳腺癌转移及预后呈正相关,ER、PR表达则呈负相关。结论联合检测p53、C-erbB2、ER、PR可为判断预后提供依据,有助于乳腺癌患者的治疗和预后判断。     

p53与K—ras基因在大肠癌组织中的表达及临床意义

大肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。随着基因生物技术的发展，人们认识到大肠癌的发生及发展是多基因、多步骤相互作用的过程，包括原癌基因激活、抑癌基因失活及DNA损伤修复系统缺陷等。本研究探讨抑癌基因p53与癌基因k-ras基因突变在大肠癌中的表达及其意义，报告如下。     

p19与p53在人脑胶质瘤中的表达及相关性的研究

细胞周期调节异常与肿瘤发生、发展的关系日益受到重视，当抑癌基因缺失、突变、易位而失活时，可引起基因转录和翻译功能的异常，使细胞恶性增殖，最终引起肿瘤的发生。因此检测肿瘤抑癌基因的表达对研究肿瘤发生的机制具有重要意义。我们应用免疫组织化学方法检测了59例胶质瘤手术标本抑癌基因p19，和p53蛋白表达，以探讨二者与胶质瘤的相关性及生物学意义。     

P53,C-erbB2,rasP21,nm23-H1基因表达与大肠癌淋巴结转移的关系

目的 探讨大肠癌组织中癌基因和抑癌基因在大肠癌淋巴转移中的作用.方法 利用免疫组化方法(SP法)检测大肠癌组织中癌基因和抑癌基因.结果 224例大肠癌患者中,淋巴结的转移率随分化程度降低而增高;随癌组织浸润深度增加,淋巴结的转移率明显提高;淋巴结转移的阳性率还随癌基因及其产物P53、C-erbB2、rasP21的出现而增加,而随nm23-H1的表达而降低.结论 癌基因、抑癌基因的检测将有助于研究肿瘤淋巴转移的原因和机制,并对淋巴转移进行预测.     

环磷酰胺诱发叙利亚地鼠胚胎细胞恶性转化的分子生物学特征

采用杂交, 测序, RT-PCR 等方法对环磷酰胺(CP)转化的不同叙利亚地鼠胚胎(SHE)细胞株癌基因和抑癌基因进行了分析, 结果表明, c-myc癌基因以扩增的方式被激活, 在Ha-ras和Ki-ras癌基因上均存在着突变. 在对Ha-ras 207 bp的一段cDNA序列分析中发现, 总共发生了35处碱基对的替换, 除两处是在密码子的第一位碱基外, 其余均发生于第三位碱基上, 但除第67位密码子的第三位碱基由于G-T颠换导致所编码的甲硫氨酸被异亮氨酸取代外, 其余碱基的替换均未导致氨基酸的改变. 分析还表明, CP致Ha-ras癌基因的突变无位点专一性. 结果还表明, p53抑癌基因也发生了突变,并且可能属于点突变性质. 因此, CP引起的SHE细胞恶性转化的分子机理可能是以点突变和基因扩增的方式引起c-myc, Ki-ras, Ha-ras癌基因的激活及p53抑癌基因的失活或表达改变.     

乳腺癌易感基因突变相关性乳腺癌的治疗及预后

<正>乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤之一,近年来,其发病率在我国逐渐上升并呈年轻化趋势。大量研究已经证实该疾病与雌激素、多种癌基因、抑癌基因相关[1]。其中,5%～10%的乳腺癌和遗传易感性相关,最常见的乳腺癌易感基因是BRCA[2](breast cancer susceptibility gene,BRCA)。该基因是近年来研究的热点抑癌基因之一,于1994年由Miki等[3]首     

胶质瘤中的多基因突变的分析

研究胶质瘤中癌基因c－myc的扩增、H－ras的突变及抑癌基因p53的5～8外显子的突变情况以及与胶质瘤的恶性程度的关系。采用差异性PCR（DPCR）及PCR－SSCP、PCR－RFLP等方法检测22例脑胶质瘤的基因突变情况。22例胶质瘤中c－myc扩增率为63．6％（14／22），H－ras的突变率为36．4％（8／22），p53的突变率45．5％（10／22）。结论：癌基因c－myc的扩增及抑癌基因p53的突变与胶质瘤的恶性程度有关（P＜0．05），而癌基因H－ras的突变则与胶质瘤的发生有关，与胶质瘤的恶性程度似乎无关（P＞0．05）。     

简析p53基因与肿瘤多药耐药

在过去的数十年内对p53基因及其产物的研究取得了重大进展,而肿瘤的多药耐药已经成为现今肿瘤治疗的重大障碍。考虑到p53基因作为抑癌基因的重要意义,整理归纳了p53及其产物在抑癌方面的主要机制,肿瘤多药耐药基因之间的相互作用关系以及在神经系统中p53基因突变的反常保护机制,以期为逆转抗肿瘤药的多药耐药提供新思路。     

p53诱导的衰老阻碍了化疗药物对乳腺癌的凋亡作用及临床疗效

p53基因是抑癌基因,其编码的P53蛋白具有调控细胞生长、诱导细胞衰老和凋亡的作用。然而p53基因也是人类肿瘤突变率最高的基因之一,几乎一半的肿瘤出现p53基因失活。约有1/3的人乳腺癌细胞出现p53突变。野生型p53诱导凋亡的功能一直被认为能增强化疗的效果,但在乳腺癌方面却存在争议。有文献报道,存在p53变异的乳腺癌较含野生型p53的肿瘤对化疗的效果更好。因此,为了进一步探寻肿瘤细胞内p53的状态对化疗效果的影响,James等构建了含不同p53状态的鼠乳腺癌模型,并分别对p53突变（mt-p53）的乳腺癌和含有野生型p53（wt-p53）的乳腺癌进行化学治疗。结果发现野生型p53乳腺癌化疗后肿瘤仅出现很小、很短暂（仅持续数天）的生长抑制,随后就出现复发。而含p53突变的乳腺癌在化疗后肿瘤抑制效果较含野生型p53的肿瘤效果明显,复发间隔时间也延长。     

乳腺癌癌基因及抑癌基因的研究新进展

随着细胞生物学和分子生物学理论和技术的发展,已认识到乳腺癌的发生发展是多种异常基因共同作用的结果。其中包括乳腺癌癌基因、抑癌基因、易感基因、细胞周期调控基因、细胞凋亡调控基因、多耐药基因、血管生成相关基因等。其中癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生的     

p53相关长链非编码RNA在肿瘤发生发展中作用的研究

野生型p53基因是抑癌基因,作为基因表达的一个主调控因子,p53能直接或间接调控许多蛋白编码基因和非编码RNA的表达,包括微小RNA(microRNA,miRNA)和长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA).lncRNA在调控不同细胞过程,如干细胞多能性、发育、细胞生长和凋亡以及癌症转移中发挥重要作用.许多研究表明一些lncRNA可作为癌基因或抑癌基因参与了p53肿瘤抑制调控网络途径.现对p53相关lncRNA在肿瘤发生发展中作用的研究作一论述.