去泛素化酶PSMD14在肿瘤中的研究进展

泛素蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system, UPS）能够介导真核细胞中80%以上蛋白质的降解,对底物的蛋白稳定和功能发挥起到关键作用。作为一种重要的泛素化修饰调控因子,去泛素化酶能够从底物上切割泛素,修饰泛素链并加工泛素前体,与多种生理病理过程密切相关。其中,去泛素化酶PSMD14（proteasome 26S subunit,non-ATPase 14）位于蛋白酶体26S亚基,是一种非ATP酶组分。近年来,其在肿瘤发生发展中的作用越来越受到关注。本文将对PSMD14的结构、作用机制及其抑制剂在肿瘤中的研究进展进行综述。      

UbcH10与肿瘤关系研究进展

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是蛋白质选择性降解的最重要机制之一。蛋白质的泛素化是一个非常复杂而缜密的级联酶促反应过程,参与调节细胞内多种蛋白的表达水平和功能活性。泛素-蛋白酶体系统的异常与恶性肿瘤的发生和进展有着密切的关系。泛素偶联酶UbcH10属于泛素偶联酶E2家族,其与特定的E3酶相互作用引起底物蛋白的降解,是一种参与细胞有丝分裂调控的细胞周期蛋白。UbcH10可激活Cdc20/APC,与细胞周期进展、细胞分裂、染色体分离密切相关。UbcH10表达异常可导致细胞的染色体不稳定,细胞分裂异常。目前已有研究证明UbcH10是一种具有癌基因性质的泛素偶联酶。UbcH10在乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、脑胶质瘤、淋巴瘤等多种肿瘤中高表达并且与肿瘤分期呈正相关,提示不良预后,可能成为新的肿瘤标志物或治疗靶点。本文就近年来关于UbcH10在肿瘤中作用的研究进展加以综述。      

Cullin7泛素连接酶在恶性肿瘤发生发展中的作用

Cullin7 (Cul7)作为核心支架蛋白与ROC1、Skp1和Fbxw8一起构成SCF (Skp1-Cullin-F-box) E3泛素连接酶复合物.Cul7是对人和小鼠生长发育具有重要调控作用的基因.Cul7对细胞转化、p53活性调节、细胞衰老以及细胞凋亡的调控作用,说明其具有癌基因的特征.Cul7在乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中高表达,通过参与细胞转化和抑制细胞凋亡等机制促进肿瘤的发生发展.     

Skp2 的研究进展

  细胞内泛素-蛋白酶体途径通过对泛素化蛋白进行降解，在细胞周期发展、基因转录及信号转导等过程中发挥重要作用。此途径主要包括两步，即蛋白的泛素化，由泛素激活酶(E1)，泛素结合酶(E2)及泛素连接酶(E3)等共同完成；经泛素化的蛋白随后被26S蛋白酶体复合物降解。E3家族成员SCFSkp2泛素连接酶由Skp2与Skp1，Cul1／cdc53及Rbxl结合形成。Skp2属F-盒蛋白家族成员,在泛素化过程中负责对底物蛋白的识别而决定SCF^Skp2复合物作用的特异性。Skp2 通过对多种靶蛋白的泛素化降解而与细胞周期调控及肿瘤的发生、发展和预后密切相关。     

蛋白酶体抑制剂在恶性血液病靶向治疗中的研究进展

 蛋白酶体是一种多酶复合物,能够降解细胞周期调节蛋白,而这些被降解的蛋白控制着细胞周期的进程和细胞凋亡。蛋白酶体抑制剂可通过抑制泛素-蛋白酶体通路（UPP）调节细胞周期,促进细胞凋亡,体内外实验均发现蛋白酶体抑制剂对多种血液系统恶性肿瘤细胞具促凋亡的生物活性,可通过不同的机制引起细胞凋亡。因此蛋白酶体抑制剂是一种新型的肿瘤靶向治疗药物。     

泛素-蛋白酶体途径与恶性肿瘤的发生

泛素-蛋白酶体是细胞中重要的非溶酶体蛋白降解途径，通过调控细胞周期和细胞凋亡相关蛋白的活性，激活或抑制原癌基因及抑癌基因的表达，从而直接或间接影响各种恶性肿瘤的发生。目前，泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）已经成为肿瘤预防和研究抗肿瘤药物的新靶点。     

泛素-蛋白酶体途径与恶性肿瘤关系的研究进展

细胞内蛋白质的产生和降解必须保持着动态平衡,才能维持细胞的稳态和正常功能。泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径,泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素-蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链,将底物蛋白泛素化,使靶蛋白被26S蛋白酶体所识别和降解。UPP可高效并高选择性地降解细胞内蛋白质,尤其是一些短寿命的细胞周期调节蛋白、癌基因和抑癌基因产物以及变性变构蛋白等。泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与细胞的多种生理活动过程,比如细胞凋亡、MHCⅠ类抗原的递呈、细胞周期以及细胞内信号传导等,对维持细胞正常的生理功能具有十分重要的意义。当泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白的降解功能失常时,可以引起癌蛋白聚集、抑癌蛋白异常降解、突变细胞凋亡受阻和增殖加速,从而导致肿瘤的发生。UPP的异常改变不仅与恶性肿瘤的病因学有着直接关素,并且与恶性肿瘤的发展和预后有着密切的关系。     

去泛素化酶USP22在恶性肿瘤中多样性的作用机制

泛素特异性酶22（USP22）是哺乳动物中一种高度保守的泛素水解酶,通过对底物蛋白的去泛素化修饰阻止蛋白降解,参与调节基因转录、DNA损伤修复及胚胎发育等生命过程,已被证实调控多种途径介导肿瘤的发生发展。本文着重讨论USP22通过去泛素化修饰功能调节肿瘤发生发展的相关作用机制。     

E3泛素连接酶FBXL5与恶性肿瘤关系的研究进展

泛素化修饰是蛋白质降解的信号,调节体内蛋白质翻译后修饰的重要途径之一[1] ,密切参与细胞周期、信号转导、DNA修复、免疫反应、转录调控等. 泛素化修饰中的泛素连接酶与肿瘤的发生、发展密切相关[2]. 泛素化修饰被3种关键酶共同介导,其中E3泛素连接酶介导活泛素分子从结合酶E2转移到底物,不同的泛素连接酶靶向不同的底物蛋白,决定泛素化修饰的特异性,故E3连接酶于泛素化修饰中具有至关重要作用,已成为当前研究、探讨的热点问题之一.     

泛素-蛋白酶体通路与肿瘤发生的研究进展

泛素-蛋白酶体复合通路（ubiquitin-proteasome pathway,UPP）是Hershko等在20世纪末发现的1种高效蛋白质降解通路,该通路通过蛋白酶体选择性降解细胞内泛素化的蛋白质,不但能够破坏损伤陈旧的蛋白质,而且能够参与调节细胞的多种重要生命过程,精确降解细胞内各种目的靶蛋白,进而参与基因转录、细胞周期调节,以及受体胞吞、抗原呈递等各种细胞生理过程。     

泛素连接酶Pirh2在肿瘤中的研究进展

泛素连接酶Pirh2是体内E3泛素连接酶的一种,可通过泛素一蛋白酶体途径介导p53降解,抑制p53的生物学功能。近来研究表明Pirh2在人体多种肿瘤细胞中呈过度表达,提示其可能参与肿瘤发生和发展过程,将来可能作为肿瘤基因治疗的一个潜在靶点。     

Skp2与恶性肿瘤的关系

细胞内泛素-蛋白酶体途径通过泛素化许多周期相关蛋白对其进行降解,在细胞周期发展、基因转录及信号转导等过程巾发挥重要作用。此途径主要包括两步,即蛋白的泛素化,由泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）及泛素连接酶（E3）等共同完成;经泛素化的蛋白随后被26S蛋白酶体复合物降解。     

去泛素化酶在肿瘤发生中的作用

泛素-蛋白酶体系统是细胞内非常重要的蛋白质降解调节系统。蛋白质泛素化和去泛素化调节的动态平衡,影响或者调节细胞的生长发育、信号转导、神经病变或者肿瘤等许多细胞生理病理过程。目前研究证实,细胞内广泛存在多种去泛素化酶,通过选择性地降解或稳定癌基因、抑癌基因以及其他与细胞生物学相关的底物蛋白,与肿瘤的发生、发展密切相关。本文对去泛素化酶的分类、结构、作用机制、活性调节及其在肿瘤发生中的作用作一综述,拟为研究肿瘤的发生、发展提供新的理论依据,并有助于我们开发以及应用针对去泛素化酶的分子靶向药物。     

薯蓣皂苷靶向泛素-蛋白酶体的抗肿瘤活性研究

目的基于中药活性分子开发靶向泛素-蛋白酶体系统(UPS)的抗肿瘤小分子。方法建立稳定表达UbG76V-GFP融合蛋白的细胞系来筛选靶向UPS的新型小分子抑制剂。通过Suc-LLVY-AMC、Z-LLE-AMC和Boc-LRR-AMC底物检测薯蓣皂苷对20S蛋白酶体水解酶活性的影响,使用Ub-AMC底物评价其对细胞内去泛素化酶活性的作用。采用Western blot检测薯蓣皂苷对细胞内泛素化水平的影响。CCK-8和克隆形成实验检测薯蓣皂苷对肿瘤细胞增殖的抑制作用。结果通过UbG76V-GFP报告系统筛选发现薯蓣皂苷是新型的UPS抑制剂,可以抑制细胞内去泛素化酶活性,增强细胞内泛素化水平,抑制肿瘤细胞增殖,减少克隆形成。结论薯蓣皂苷靶向泛素-蛋白酶体可显著抑制肿瘤细胞增殖。     

泛素-蛋白酶体及其抑制剂

蛋白酶体与泛素化信号系统一起构成的泛素-蛋白酶体(UPP)是哺乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系,参与和调控细胞的增殖、分化和凋亡。蛋白酶体是一个由20S催化颗粒、11S调控因子和2个19S调节颗粒组成的ATP依赖性蛋白水解酶复合体。蛋白酶体的活性状态对细胞功能正常维持是非常重要的。26S蛋白酶体对蛋白的降解依赖于靶蛋白的泛素化和泛素化蛋白识别。蛋白酶体抑制剂能通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有的功能,尤其对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用。同时,利用蛋白酶体抑制剂改变蛋白酶体的酶切位点活性也成为免疫、炎症等研究的热点。蛋白酶体的抑制剂可分为天然化合物和合成化合物两类,其中Bonezomib(Velcade,PS-341)是近年研究较多的一种蛋白酶体抑制剂。     

Skp2在恶性肿瘤中的作用机制和研究进展

 Skp2（S-phase kinase associated protein）是SCFSkp2（Cul1-Rbx1-Skp1-F boxSkp2）泛素连接酶E3复合体的底物识别亚单位。Skp2参与了多种细胞功能的调节，如细胞周期调控、细胞增生和分化、细胞凋亡等。目前许多研究表明Skp2与肿瘤的发生和预后密切相关。随着对Skp2在肿瘤中的深入研究，Skp2有望成为恶性肿瘤治疗的新靶点和预后评价指标     

Skp2和p27kip1与肿瘤关系的研究进展

肿瘤的重要特征之一是细胞周期调控机制紊乱,细胞分化受阻,细胞表现为无限制、自主的增殖和分裂。细胞周期主要有两个调定点：C1／S和G2／M期调定点。p27kip1是一种新发现的CDKI（周期蛋白依赖性激酶抑制因子）,属于G1／S期负调控因子,可抑制细胞进入S期,而Skp2（S期激酶相关蛋白2）可通过泛素蛋白酶体途径起到特异性识别底物的作用,降解磷酸化的p27kip1,从而促使细胞进入s期,导致肿瘤的发生。本文就Skp2、p27kip1在肿瘤方面的最新研究进展作一综述。     

N-端加flag标签增加P21Cip1/WAF1蛋白质稳定性

背景与目的： 已知细胞分裂周期抑制因子P21通过蛋白酶体通路降解,其氨基端的泛素化可能参与了这一过程。Flag为一蛋白标签,常用于标记重组蛋白质,以便对靶蛋白进行生物学功能分析。本文旨在研究N-端加flag对P21蛋白质稳定性的影响。 材料与方法： 建立稳定表达外源flag-p21蛋白质的NIH3T3细胞株,应用蛋白印迹法 (WB) 检测NIH3T3细胞表达的flag-p21,并比较其与内源P21蛋白质半衰期的差异;确定阻断蛋白酶体水解通路对其降解过程的影响。 结果： NIH3T3细胞表达的内源P21蛋白质半衰期约30 min,而同一细胞表达的flag-p21融合蛋白半衰期则明显延长;用抑制剂MG-132阻断蛋白酶体水解通路后,P21蛋白质的量明显增加,但同一细胞内表达的flag-p21量却无明显改变。 结论： N-端加flag标签可增加P21蛋白质的稳定性。在对P21蛋白质的生物学功能进行研究时,应考虑N-端加flag对P21泛素化-蛋白酶体依赖的降解过程的影响。     

去泛素化酶在肝癌发生发展中的研究进展

泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是细胞内蛋白降解的重要调节系统。近年来的研究发现,去泛素化酶在肝癌中发挥重要作用。去泛素化酶可以逆转蛋白质泛素化降解过程,进而影响肿瘤的发生发展过程,包括凋亡和自噬、肿瘤的信号通路、细胞周期的调节和DNA损伤等。小分子抑制剂可以通过抑制去泛素化酶的功能起到抗肿瘤作用。本文对去泛素化酶在肝癌发生发展中的作用及特异性去泛素化酶小分子抑制剂进行综述,为寻找肝癌新的药物治疗靶点提供理论依据。     

泛素特异性蛋白酶2与肿瘤

泛素特异性蛋白酶2(ubiquitin specifi c protease 2,USP2)基因位于人类染色体11q23.3,转录在5’端不同的切割产生不同的亚型,翻译后产生不同长度的蛋白如USP2a、USP2b和USP2c。USP2是一种重要的去泛素化酶,通过特异性识别靶蛋白,使靶蛋白去泛素化并阻碍其降解,与细胞周期调控、生物钟调节等关系密切。与肿瘤有关的研究中,USP2蛋白的高表达或抑制导致其底物蛋白的含量变化,影响细胞的增殖、成瘤和浸润。在一些培养的细胞系中USP2高表达呈现癌基因特性,可以促进肿瘤的形成,但是在肿瘤坏死因子诱导的促凋亡效应的环节中需要USP2蛋白的参与。出现这些不一致的结果可能与肿瘤中存在不同的同型USP分子和其底物偶联的不同泛素链有关,需要进一步研究。